На сегодняшний день рак молочной железы (РМЖ) в мире является наиболее частым онкологическим заболеванием среди женщин [1]. По результатам международного исследования GLOBOCAN, анализирующего эпидемиологию разных видов рака в 185 странах, в 2018 г. выявлено 2,3 млн новых случаев РМЖ, при этом смертность составила 6,9% [2]. Таким образом, в мире ежегодно увеличивается число женщин после радикального лечения РМЖ, страдающих от различных осложнений противоопухолевой терапии. Совокупность неврологических, микроциркуляторных, патобиомеханических и психоэмоциональных нарушений, развивающихся после лечения РМЖ, объединены термином «постмастэктомический синдром» (ПМЭС) [3]. ПМЭС может включать в себя нейропатию плечевого сплетения, лимфедему верхней конечности, полинейропатию, тревожно-депрессивные расстройства, контрактуру плечевого сустава и постурально-мышечные нарушения. Грубые структурные и функциональные нарушения приводят к существенному снижению качества жизни пациенток, ранней инвалидизации и нарушениям социальной адаптации [4]. Таким образом, поиск стратегий превенции и реабилитации проявлений ПМЭС является актуальной задачей современного здравоохранения.

Лечебно-реабилитационные подходы при ПМЭС носят посиндромный характер. В частности, при развитии лимфедемы верхней конечности применяется комплексная физическая противоотечная терапия [5], при патологии опорно-двигательного аппарата — сочетание лечебной физкультуры и мануальных техник [6], при признаках повреждения периферической нервной системы — лекарственная терапия [7] и т.д. Однако большинство перечисленных осложнений с трудом поддаются лечению, имеют прогрессирующее течение и в результате приводят к ранней инвалидизации и экономическим потерям. С учетом этого основной тенденцией в современной медицине является поиск патогенетически обоснованных методов персонифицированной профилактики ПМЭС. Потенциальной мишенью для патогенетической терапии является эндотелий, дисфункция которого, по данным ряда авторов, играет ключевую роль в развитии комплекса осложнений противоопухолевого лечения [8, 9].

На протяжении последних лет ряд исследований посвящен лекарственной и немедикаментозной эндотелиопротекции во время лечения разных видов рака. В качестве потенциальных средств для уменьшения повреждения эндотелия были изучены пентоксифиллин, витамин E, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и гипербарическая оксигенация [10]. Однако большинство перечисленных методов не показало значимых результатов в экспериментальных моделях осложнений противоопухолевого лечения, что ограничивает возможность их внедрения в клиническую практику. Помимо этого, риски лекарственных взаимодействий и побочные действия перечисленных препаратов значительно уменьшают потенциальную пользу их применения. Таким образом, более перспективными в данном случае выглядят немедикаментозные стратегии профилактики и уменьшения выраженности повреждения эндотелия.

Одним из способов повлиять на функцию эндотелия является применение систематических физических нагрузок. В частности, метаанализ, проведенный S. Qiu и соавт. [11], показал, что аэробные и комбинированные нагрузки умеренной интенсивности на протяжении 8—12 нед улучшали функцию эндотелия у пациентов, имеющих сахарный диабет 2-го типа. Также многочисленные работы демонстрируют положительное влияние тренировок на сосудистую функцию у пациентов кардиологического профиля [12].

В то же время в некоторых исследованиях обнаружено, что систематические высокоинтенсивные аэробные тренировки и упражнения с отягощением не только не улучшают функцию сосудов, но и способствуют нарушению функции эндотелия за счет увеличения синтеза активных форм кислорода и ремоделирования сосудистой стенки [13]. Также Е.А. Демченко и соавт. [14] описали негативные «острые» эффекты субмаксимальных нагрузок на функцию эндотелия у пациентов со стенокардией напряжения — вазоспазм был выявлен у 67% пациентов. На сегодняшний день считается, что ключевым моментом в быстром и долгосрочном эффекте тренировок на сердечно-сосудистую систему является интенсивность нагрузок, длительность и тип упражнений [15].

На сегодняшний день изучению влияния кардиореспираторных тренировок на функцию эндотелия у пациентов онкологического профиля посвящено небольшое число исследований. В метаанализе R.I. Beaudry и соавт. [16] было обнаружено лишь 4 рандомизированных контролируемых исследования, суммарно включающих 163 пациента после рака предстательной железы и груди, посвященных данной тематике. При этом в части работ в качестве вмешательства были применены не только физические упражнения, но и диета, что могло повлиять на результат, группы пациентов отличались значительной неоднородностью и в большинстве случаев анализу подвергались показатели пациентов непосредственно во время лечения и в раннем периоде после его окончания.

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования влияния кардиореспираторных тренировок на функцию эндотелия и качество жизни пациентов онкологического профиля, в том числе в отдаленном периоде после лечения, что и обуславливает актуальность данной работы.

Цель исследования — оценить влияние 12-недельной программы аэробных динамических тренировок средней интенсивности на качество жизни и уровень лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у пациенток с ПМЭС, которые прошли лечение РМЖ более года назад.

Материал и методы

Одноцентровое проспективное рандомизированное сравнительное исследование было проведено на базе отделения Восстановительного лечения и медицинской реабилитации №1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России (Санкт-Петербург).

В исследование были включены 40 женщин (в возрасте от 25 до 50 лет) с ПМЭС, которые прошли радикальное лечение РМЖ более года назад. Пациентки были случайным образом разделены на 2 равночисленные группы с использованием метода конвертов: основную группу и группу сравнения. Кроме того, в исследовании приняли участие 20 здоровых женщин-добровольцев аналогичного возраста.

Критерии включения пациентов в исследование: женщины в возрасте от 25 до 50 лет, перенесшие модифицированную одностороннюю мастэктомию по Маддену или секторальную мастэктомию и химиолучевую терапию, у которых после лечения развились симптомы, связанные с лечением РМЖ, но не с первичной опухолью; балл по шкале ECOG 0—1; отсутствие кардиальной, эндокринной, ревматологической патологии, нервно-мышечных или скелетно-мышечных заболеваний и других опухолей. В группу здоровых женщин-добровольцев вошли лица в возрасте от 25 до 50 лет, не имеющие в анамнезе тяжелой соматической патологии и злокачественных новообразований.

Критерии невключения пациентов в исследование: признаки прогрессирования РМЖ, наличие отдаленных метастазов, острых травм опорно-двигательного аппарата, наличие гемодинамически значимого стеноза артерий головы и шеи, острые инфекционные заболевания, другая декомпенсированная соматическая патология, беременность.

Все пациенты, включенные в исследование, подписали информированное добровольное согласие на предстоящее медицинское вмешательство. Исследование соответствовало требованиям Хельсинкской декларации 1975 г. в редакции 2008 г.

Объем выборки рассчитывали по методике К.А. Отдельновой (уровень точности — ориентировочное знакомство/пилотное исследование).

В 1-ю группу (основная) вошли 20 женщин с ПМЭС (средний возраст 46 [44; 48] лет в отдаленном периоде после лечения РМЖ (средний срок после лечения — 2,3 [1,3; 4,1] года), прошедшие курс индивидуально подобранных частично контролируемых кардиореспираторных тренировок длительностью 12 нед. Характеристика тренировок: частота — 4—5 дней в неделю, интенсивность — средняя (50—70% от максимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС) или 12—15 баллов по шкале Борга), длительность — 45 мин, тип упражнений — аэробные динамические (в зависимости от предпочтений пациенток — ходьба, скандинавская ходьба, танцы, велотренировки, занятия на эллиптическом тренажере). Пациенткам было проведено 3—4 обучающих занятия с врачом ЛФК в условиях отделения восстановительного лечения и медицинской реабилитации №1 для подбора интенсивности и стартовой длительности нагрузки, определения режима расширения объема (интенсивности, длительности, частоты) нагрузки, обучения навыкам самоконтроля уровня нагрузки. Стартовая продолжительность тренировки составляла 30 мин, интенсивность — 50% от максимальной ЧСС, рассчитанной по формуле Карвонена, частота тренировок — 3—4 раза в неделю. Метод контроля уровня нагрузки при самостоятельных тренировках — самооценка уровня нагрузки с помощью модифицированной шкалы Борга (12—15 баллов). При удовлетворительной переносимости пациенткам были даны рекомендации увеличивать длительность тренировки на 5 мин каждые 3 занятия до целевой длительности 45 мин, частоту занятий в течение 2 нед увеличить до 4—5 занятий в неделю, интенсивность — до 15 баллов по модифицированной шкале Борга. Каждые 14 дней проводилось занятие под контролем врача ЛФК в условиях отделения восстановительного лечения и медицинской реабилитации №1. Также пациенткам основной группы были даны рекомендации по самостоятельному выполнению специальных упражнений при ПМЭС в соответствии с существующими рекомендациями по диагностике и лечению ПМЭС [17].

Во 2-ю группу (группа сравнения) вошли 20 женщин с ПМЭС (средний возраст 45 [43; 49] лет в отдаленном периоде после лечения РМЖ (средний срок после лечения — 3,1 [1,7; 4,3] года), которые были обучены врачом ЛФК комплексу специальных упражнений при ПМЭС в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ПМЭС.

У всех пациенток и здоровых добровольцев в соответствии с целью исследования исходно и после завершения программы физической реабилитации проводили оценку физического и психологического компонентов здоровья по опроснику SF-36; анализ лабораторных маркеров функции эндотелия, для чего у всех исследуемых было взято по 7 мл венозной крови натощак, которую после центрифугирования хранили при температуре ‒80 °C, а затем с помощью твердофазного иммуноферментного анализа определяли уровни ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии 1-го типа), PECAM-1 (молекула адгезии эндотелия и тромбоцитов 1-го типа) с использованием набора Elisa-Kit (Cisbio, Франция). У здоровых женщин-добровольцев также однократно определяли уровень ICAM-1, PECAM-1 аналогичным методом.

Приверженность пациенток к занятиям выявляли путем опроса. Оценивали в процентном соотношении число тренировок, соответствующее целевой длительности и частоте в неделю. При приверженности менее 50% пациенток основной группы исключали из исследования для корректности полученных результатов.

В качестве первичной конечной точки была оценена динамика уровня лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции: ICAM-1 и PECAM-1. Динамика психического и физического компонентов здоровья по опроснику SF-36 были выбраны вторичными конечными точками.

Для статистической обработки данных была применена программа IBM SPSS Statistics 29.0.1.0 (IBM, США). Для оценки качественных переменных были использованы абсолютные и относительные показатели (доля от общего числа наблюдений), а количественные переменные были охарактеризованы медианами и диапазонами значений (Me [25-й процентиль; 75-й процентиль]). Сравнение изменений количественных переменных проводили с помощью непараметрических критериев. Статистическую значимость количественных переменных в двух группах проверяли с помощью U-критерия Манна—Уитни (для независимых выборок), W-критерия Вилкоксона (для зависимых выборок). Значения p<0,05 считали статистически значимыми.

Результаты

Основная и контрольная группа были сопоставимы по возрасту и сроку после лечения.

Результаты исходной оценки уровня лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у пациенток с ПМЭС и здоровых женщин представлены в табл. 1.

Таблица 1. Уровень ICAM-1 и PECAM-1 у пациенток с ПМЭС и здоровых женщин-добровольцев

Оценку значимости различий проводили с использованием U-критерия Манна—Уитни.

Как показали результаты опроса, у 3 (15%) пациенток основной группы приверженность была менее 50%, в связи с чем они были исключены из исследования, и их результаты после окончания исследования не подвергались статистическому анализу. В основной группе средняя приверженность среди пациенток, оставшихся в исследовании, составляла 69%.

В группе сравнения 1 (5%) пациентка выбыла из исследования в связи с переездом.

Основные исходы исследования

В табл. 2 приведены данные об оценке уровня лабораторных маркеров до и после программы кардиореспираторных тренировок у основной группы пациенток и группы сравнения.

Таблица 2. Уровень ICAM-1 и PECAM-1 у пациенток с ПМЭС до и после программы кардиореспираторных тренировок

Была проведена оценка значимости различий внутри подгруппы с применением W-критерия Вилкоксона.

Оценку значимости различий динамики изменений проводили с помощью U-критерия Манна—Уитни.

Средняя разница в уровне ICAM-1 до и после программы физической реабилитации составляла в основной группе 163 [73,6; 219,5] нг/мл, в группе сравнения — −44 [−81; 48] нг/мл. При сравнении динамики изменений обнаружено, что в основной группе уменьшение уровня ICAM-1 было более выраженное (U=27, p=0,023). Средняя разница в уровне PECAM-1 до и после программы физической реабилитации составляла в основной группе 61,5 [47,4; 103,2] нг/мл, в группе сравнения — 43,7 [40,3; 78,4] нг/мл. При сравнении динамики изменений статистически значимых отличий в основной группе пациенток и группе сравнения не обнаружено (U=37, p=0,082).

Дополнительные исходы исследования

Была проведена оценка физического и психологического компонента здоровья по опроснику SF-36. Оценку значимости различий внутри подгруппы проводили с использованием W-критерия Вилкоксона.

Оценку значимости различий динамики изменений проводили с помощью U-критерия Манна—Уитни.

Средняя разница физического компонента здоровья до и после программы физической реабилитации составляла в основной группе 10,5 [6,8; 13,9], в группе сравнения — 1,52 [0,89; 2,4]. При сравнении динамики изменений обнаружено, что в основной группе улучшение физического компонента здоровья по опроснику SF-36 было более выражено (U=31, p=0,042).

Средняя разница психологического компонента здоровья до и после программы физической реабилитации составляла в основной группе 7,2 [5,4; 9,6], в группе сравнения — 1,3 [0,8; 1,6]. При сравнении динамики изменений обнаружено, что в основной группе улучшение психологического компонента здоровья по опроснику SF-36 было более выражено (U=29, p=0,038).

Ограничения исследования. Одноцентровой дизайн, небольшой размер выборки пациентов и различия в составе изучаемых групп являются ограничениями настоящего исследования. Для подтверждения результатов с учетом обозначенных ограничений необходимо провести многоцентровое исследование с более крупной выборкой, чтобы минимизировать возможные ошибки, связанные с воздействием разных факторов на результаты.

Обсуждение

Как показали результаты настоящего исследования, пациентки с ПМЭС в отдаленном периоде после лечения РМЖ имели статистически значимо более высокий уровень молекул межклеточной адгезии, чем здоровые женщины-добровольцы. Этот результат может указывать на наличие дисфункции эндотелия в данной клинической группе, что подтверждается работами зарубежных авторов [18, 19]. Отличием настоящей работы является отдаленный период исследования после проведенного лечения РМЖ — более 1 года. Таким образом, можно предположить, что влияние на эндотелий комплексной противоопухолевой терапии не ограничивается «острыми» эффектами и поддерживается на протяжении многих лет. Механизмы, участвующие в повреждении эндотелия, требуют дальнейшего изучения.

В качестве основного вмешательства с целью коррекции функции эндотелия пациенткам была предложена программа кардиореспираторных тренировок средней интенсивности длительностью 12 нед. В основной группе приверженность к занятиям составляла 85%, что примерно соответствует результатам аналогичных исследований с участием онкологических пациентов [20].

При сравнении динамики уровня ICAM-1 до и после вмешательства было обнаружено, что уменьшение уровня ICAM-1 в основной группе достигло статистической значимости в отличие от группы сравнения. При сравнении динамики изменений также выявлено, что разница уровня ICAM-1 до и после программы тренировок выше в основной группе. В ряде исследований ICAM-1 использовали как один из лабораторных маркеров функции эндотелия, учитывая его ключевую роль в процессах регулирования проницаемости сосудистой стенки для иммунных клеток [21]. Таким образом, полученный результат может указывать на положительное влияние частично контролируемых аэробных тренировок средней интенсивности на дисфункцию эндотелия. Авторами рассмотрен ряд механизмов, участвующих в полученном эффекте для разных клинических групп, ведущим из которых на сегодняшний день считается активирующее влияние на систему обезвреживания окислительного повреждения клеток [22].

В то же время в настоящем исследовании показано, что уровень PECAM-1 статистически значимо уменьшился через 12 нед как в основной группе, так и в группе сравнения, а разница изменений не достигала уровня статистической значимости. Авторы предполагают, что уменьшение уровня PECAM-1 может быть связано с местными эффектами упражнений для плечевого сустава, которым были обучены пациентки обеих групп. В ряде исследований доказана взаимосвязь уровня PECAM-1 и хронического болевого синдрома. Возможно, в данном случае не было проанализировано уменьшение выраженности болевого синдрома и, следовательно, уменьшение экспрессии PECAM-1, что могло стать дополнительным исходом исследования. Безусловно, данное предположение требует дополнительного изучения.

Положительное влияние упражнений на качество жизни у пациентов онкологического профиля было изучено в ряде исследований, однако большинство из них были ориентированы на пациенток в раннем периоде после лечения [23]. При этом результаты настоящей работы подтверждаются схожими выводами исследования N. Kulkarni и соавт. [23] — сочетание аэробных тренировок и специальных упражнений после мастэктомии более эффективно влияет на качество жизни, чем использование только программы упражнений.

Заключение

Программа кардиореспираторных тренировок средней интенсивности у пациенток, перенесших лечение РМЖ, снижает уровень молекул межклеточной адгезии и приводит к улучшению качества жизни. Таким образом, перспективным направлением является дальнейшее изучение превентивного и терапевтического действия разных методов физической реабилитации на функцию эндотелия у пациентов онкологического профиля.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022).

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — В.В. Красникова, О.В. Фионик, М.Л. Поспелова, Е.А. Демченко, А.О. Конради; сбор материала — В.В. Красникова, Т.А. Жорова, С.Н. Тонян, А.М. Маханова, А.Э. Николаева; статистическая обработка — В.В. Красникова, Н.С. Трофимов, М.С. Войнов; анализ полученных данных — Е.А. Демченко, М.В. Вагайцева, В.В. Красникова, К.А. Самочерных; написание текста — В.В. Красникова, О.В. Фионик; редактирование — Е.А. Демченко, О.В. Фионик.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.