Введение

Овариальная стимуляция является важнейшим этапом ряда программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), поскольку позволяет получить большую когорту ооцитов в одном менструальном цикле, размер которой напрямую коррелирует с количеством полученных эмбрионов [1].

Одним из приоритетных направлений в репродуктивной медицине является дифференцированный подход к подбору наиболее подходящего протокола стимуляции яичников с учетом возраста пациентки, овариального резерва, наличия сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии, определяющих прогнозируемый ответ яичников на стимуляцию, с целью получения адекватного количества ооцитов и эмбрионов и снижения риска возможных осложнений. Несмотря на то, что долгие годы в качестве «золотого стандарта» лечения бесплодия выступал «длинный» протокол стимуляции с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), в последние годы в большинстве циклов используются протоколы с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ).

Природа, механизм действия и терапевтическая роль антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона

Механизм действия антГнРГ основан на их способности конкурентно взаимодействовать с рецепторами ГнРГ гипофиза и блокировать эффекты последнего за счет более высокого аффинитета, что позволяет эффективно использовать данные препараты в программах ВРТ для профилактики преждевременного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ). Высокий риск последнего обусловлен введением супрафизиологических доз гонадотропинов и вступлением в рост большого пула фолликулов при овариальной стимуляции. Так, преждевременная овуляция в отсутствие профилактических мероприятий наблюдается у каждой третьей пациентки [2, 3]. Предупреждение преждевременного пика ЛГ является центральным звеном программ ВРТ в стимулированном цикле, поскольку последний может приводить к преждевременной лютеинизации фолликулов, ингибированию созревания фолликулов и асинхронному развитию ооцитов, преждевременной овуляции [4]. Преждевременная лютеинизация обусловливает необходимость сегментации цикла с криоконсервацией полученных эмбрионов и их последующим переносом в криоцикле. Результаты комплексной оценки состояния эндометрия свидетельствуют о том, что снижение частоты имплантации при преждевременной лютеинизации обусловлено смещением «окна имплантации» [5].

Подавление оси гипоталамус-гипофиз-яичники, приводящее к ановуляции и снижению уровня сывороточного эстрадиола, обусловливает возможность применения антГнРГ при эстроген-зависимой гинекологической патологии, в первую очередь, при эндометриозе. Другими важными эффектами данной группы препаратов у пациенток с эндометриозом являются ингибирование роста и пролиферации клеток эндометрия путем модуляции ангиогенных и апоптотических механизмов за счет увеличения экспрессии генов, кодирующих белки с проапоптотической активностью, в первую очередь Bax и FasL, и снижения экспрессии генов белка Bcl-2 с антиапоптотической активностью [6].

Следует помнить, что дефицит эстрогенов ассоциирован со снижением минеральной плотности костной ткани и риском остеопороза, а также сопровождается нейровегетативными и психоэмоциональными симптомами, в связи с чем после длительного применения аналогов ГнРГ требуется назначение add-back-терапии (возвратной терапии или терапии прикрытия), которая минимизирует побочные эффекты, связанные с гипоэстрогенией. Не так давно появившиеся на фармацевтической арене пероральные препараты антГнРГ рассматриваются в качестве новой альтернативы другим вариантам медикаментозной терапии миомы матки, при этом некоторые из них применяются в комплексе с препаратами заместительной гормональной терапии для нивелирования побочных эффектов антГнРГ, обусловленных развивающейся гипоэстрогенией [7].

АнтГнРГ, используемые в программах ВРТ, сходны по структуре с естественным ГнРГ, продуцируемым нейронами гипоталамуса, в то время как пероральные препараты антГнРГ, используемые для лечения эстрогензависимых заболеваний, являются низкомолекулярными соединениями непептидной природы.

Как сказано ранее, антГнРГ конкурируют с молекулами естественного ГнРГ за связывание с рецепторами, значительно снижая или вовсе блокируя действие ГнРГ в организме. Предупреждение преждевременного пика ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в программах ВРТ на фоне применения антГнРГ происходит за счет немедленного подавления их синтеза гипофизом, в связи с этим данные препараты вводят кратковременно в фолликулярной фазе цикла. Краткосрочность достижения клинического эффекта служит их главным преимуществом по сравнению с аГнРГ, применяемыми в длинных протоколах стимуляции. Агонисты ГнРГ, назначаемые с середины лютеиновой фазы предшествующего менструального цикла, сначала вызывают временное увеличение секреции гонадотропинов («flare up» эффект или эффект «вспышки»), это так называемая фаза активации. В этой фазе секреция ФСГ и ЛГ увеличивается в 2 и 4 раза соответственно.

Нежелательными эффектами избыточной гипофизарной стимуляции могут служить образование фолликулярных кист в яичниках, значительное повышение уровня эстрадиола в крови. При дальнейшем воздействии препарата рецепторы аденогипофиза, связанные с аГнРГ, утрачивают способность отвечать на секреторные стимулы, происходит десенситизация аденогипофиза, проявляющаяся блокадой функциональной активности яичников и резким падением сывороточной концентрации эстрадиола. Для описания данного состояния в литературе используются термины «обратимая лекарственная гипофизэктомия», «парадоксальный ингибирующий эффект ГнРГ», «гипогонадотропный гипогонадизм», «псевдоменопауза» [8]. Скорость восстановления функциональной активности репродуктивной системы зависит от ее исходного состояния, количества рецепторов, индивидуальной чувствительности к применяемым препаратам, а также возраста пациентки. По сравнению с медленной обратимостью блокирующего действия аГнРГ после отмены антГнРГ функция гипофиза восстановляется относительно быстро — в течение нескольких дней (после введения ганиреликса — в течение 2 суток и ранее).

История внедрения антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в клиническую практику

Впервые антГнРГ синтезированы еще в начале 70-х годов прошлого века. В 1971 г. в Сан-Франциско A. Schally и R. Guillemin расшифровали химическую структуру природного ГнРГ (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-NH2), за что в 1972 г. удостоены Нобелевской премии [9]. На основании природного ГнРГ создано два класса аналогов ГнРГ — агонисты и антагонисты, первые из которых довольно быстро вошли в клиническую практику, в то время как выход вторых на фармацевтический рынок был сопряжен со значительными трудностями.

Первые антГнРГ синтезированы на основе ГнРГ свиней путем модификации белковой молекулы за счет внедрения в 6-ю позицию D-аргинина для улучшения растворимости в воде и повышения антиовуляторной активности. Однако первые поколения препаратов не вызывали выраженный эффект, имели относительно короткий период полувыведения, были недостаточно гидрофильными, а их прием сопровождался развитием выраженных аллергических реакций вплоть до анафилактического шока ввиду стимуляции рецепторов тучных клеток и высвобождения главного медиатора аллергических реакций гистамина [10].

Лишь спустя 20 лет разработано третье поколение антГнРГ, лишенное указанных недостатков [11]. В настоящее время зарегистрирован ряд препаратов антГнРГ, представленных пептидными молекулами, такими как ганиреликс (2000), цетрореликс (2000), абареликс (2003), дегареликс (2008), и низкомолекулярными соединениями — элаголикс (2018), релуголикс (2019), при этом ганиреликс, цетрореликс и дегареликс вводят подкожно, абареликс — внутримышечно, элаголикс и релуголикс — перорально.

Пептиды абареликс и дегареликс используются при лечении рака простаты, релуголикс — миомы матки, элаголикс и линзаголикс — миомы матки и эндометриоза, ганиреликс и цетрореликс — женского бесплодия в программах ВРТ.

Помимо высокой липофильности и анафилогенности, широкому внедрению в клиническую практику антГнРГ препятствовало убеждение о более низкой клинической эффективности по сравнению с «классическим» длинным протоколом. Так, согласно данным статистического обзора и метаанализа (2007), включившего 27 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проведение длинного протокола с аГнРГ сопровождалось статистически значимым повышением частоты клинической и прогрессирующей беременностей по сравнению с протоколами с антГнРГ (p=0,02; отношение шансов (ОШ) 0,82, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,68—0,97 и p=0,009; ОШ 0,83; 95% ДИ 0,72—0,95 соответственно). Однако назначение последних сопровождалось меньшей продолжительностью стимуляции и суммарной дозой гонадотропинов, а также снижением частоты синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) тяжелой степени [12]. К настоящему моменту проведено много исследований, продемонстрировавших сопоставимую эффективность длинных протоколов с аГнРГ и протоколов с антГнРГ.

В ходе крупного метаанализа (2017), включившего 1050 пациенток, частота клинической беременности в группах антГнРГ и аГнРГ составила 34,1% (182/534) и 31,2% (161/516) соответственно (ОШ 1,14; 95% ДИ 0,88—1,48, p=0,32), среднее время до первого живорождения — 11,0 и 11,5 мес (p<0,01) [13]. Число живорождений во всех циклах криопереноса было выше в группе антГнРГ (64/330 (19,4%) и 43/355 (12,1%), ОШ 1,74; 95% ДИ 1,14—2,66, p=0,01).

Анализ прогностически благоприятных факторов показал, что повышение числа извлеченных при пункции ооцитов коррелировало с более высокой частотой родов живым плодом в обеих группах. Следует отметить, что частота живорождений значительно возрастала при использовании протокола с антГнРГ в когорте пациенток с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м²) (p=0,02). В группе антГнРГ отмечено более быстрое наступление клинической беременности, в связи с чем данный протокол может иметь преимущества и у пациенток старшего репродуктивного возраста, когда временные ресурсы в значительный степени ограничены быстрыми темпами снижения овариального резерва и повышенным риском получения эмбрионов с хромосомными аномалиями.

Согласно Дельфийскому консенсусу, принятому 27 экспертами из разных стран в том же 2017 г., использование протоколов с антГнРГ сокращает продолжительность лечения, снижает риск развития СГЯ и частоту отмены цикла [14]. Сетевой систематический обзор по профилактике СГЯ, опубликованный в 2023 г., подтвердил, что самым эффективным способом снижения риска СГЯ является использование протоколов с антГнРГ (36 РКИ, OP 0,61, 95% ДИ 0,51—0,72) и использование аГнРГ в качестве триггера финального созревания ооцитов (8 РКИ; OP 0,15; 95% ДИ 0,05—0,47) [15]. При этом отмена переноса в стимулированном цикле и криоконсервация всех полученных эмбрионов сопровождались более низким уровнем доказательности. Помимо меньшей дозы гонадотропинов и продолжительности стимуляции, а также снижения риска СГЯ, очевидными преимуществами протоколов с антГнРГ служат их экономическая эффективность и большая удовлетворенность пациенток (на фоне их приема отсутствуют симптомы медикаментозной псевдоменопаузы, общее количество инъекций меньше) [16].

Наиболее клинически значимыми эффектами антГнРГ по сравнению с аГнРГ являются простота и высокая скорость подавления сывороточного уровня ЛГ без предварительной «фазы активации». Однако их применение требует соблюдения жестких временных рамок в отсутствие возможности выбора удобной даты начала стимуляции гонадотропинами и дня трансвагинальной пункции яичников при планировании переноса эмбрионов в стимулированном цикле, в то время как длинный протокол с аГнРГ отличается более широкими возможностями программирования индуцированного цикла. Все перечисленные преимущества протоколов с антГнРГ обусловливают активное расширение горизонтов их применения в рамках реализации концепции «пациентоориентированной программы ВРТ» (англ. «patient-friendly IVF»).

Схемы применения антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона

Традиционные схемы применения антГнРГ с целью профилактики преждевременного пика ЛГ в программах ВРТ классифицируются на основании количества инъекций препарата («однодозовая», подразумевающая однократное введение формы антГнРГ пролонгированного действия, и «многодозовая» — ежедневное введение дейли-формы до дня инъекции триггера) и сроков начала введения («фиксированная» с началом введения на определенный день стимуляции гонадотропинами в независимости от диаметра фолликулов в яичниках, и «гибкая», при которой определяющим фактором для назначения антГнРГ служит достижение фолликулами диаметра 14 мм по данным трансвагинального ультразвукового исследования — ТВ УЗИ).

Напомним, для преодоления бесплодия в программах ВРТ используются формы антГнРГ для подкожного введения: ганиреликс и цетрореликс. Эти препараты могут применяться по однодозовой (пролоногированной) и многодозовой схемам. При применении формы замедленного высвобождения антГнРГ отмечено, что однократной инъекции не всегда достаточно для предупреждения преждевременного пика эндогенного ЛГ на протяжении всего периода овариальной стимуляции, в связи с этимм примерно у 10% пациенток возникает необходимость дополнительного введения дейли-формы в течение нескольких дней, что нивелирует удобство однократного использования. Помимо этого, рядом специалистов отмечено чрезмерное подавление продукции ЛГ депо-формами, что может оказывать негативное влияние на качество получаемых при пункции ооцитов [17], однако статистически значимых различий между однодозовым и многодозовым схемами по частоте наступления беременности не обнаружено [18].

В ходе двух РКИ доказано, что однократное подкожное введение цетрореликса 3 мг не уступает по безопасности и эффективности многодозовой схеме применения [19, 20]. В крупном РКИ (2005), включившем 1085 пациенток, проходящих протокол овариальной стимуляции в рамках программы ВРТ, не выявлены статистически значимые различий по частоте наступления беременности, что свидетельствует о сопоставимой эффективности схем введения данных препаратов. Профили безопасности также статистически значимо не различались.

Пролонгированные формы для однодозового использования в Российской Федерации не зарегистрированы, а при многодозовой схеме цетрореликс и ганиреликс вводят каждые 24 ч по 0,25 мг 1 раз в сутки по фиксированному или гибкому протоколу.

Единое мнение по поводу сравнительной эффективности фиксированного и гибкого протоколов с антГнРГ на сегодняшний день отсутствует. В ходе метаанализа, включившего 11 РКИ, отмечена тенденция к повышению частоты наступления беременности в фиксированном протоколе, особенно при отложенном введении антГнРГ с 8-го дня гонадотропной стимуляции по сравнению с гибким протоколом (антГнРГ начинали вводить при достижении фолликулами диаметра 14—15 мм по данным ТВ УЗИ, ОШ 0,70; 95% ДИ 0,45—1,1) [21].

В то же время использование гибкого протокола ассоциировано со снижением дозы вводимого антГнРГ (ОШ (–)1,2; 95%; ДИ (–)1,26—(–)1,15) и гонадотропинов (рекомбинантный ФСГ (рФСГ), ОШ 95,5 МЕ; 95% ДИ 74,8— (–)116,1). Как правило, фолликулы достигают 14 мм уже на 5—6-й день стимуляции, однако у пациенток со сниженным овариальным резервом пик ЛГ может возникнуть и при диаметре фолликула 12 мм, поэтому при наличии преждевременной овуляции в анамнезе антГнРГ таким пациенткам назначают раньше. У пациенток с избыточным овариальным резервом наблюдается более медленный рост фолликулов, и лидирующий фолликул может достичь диаметра 14 мм гораздо позднее 6-го дня стимуляции. В клинической практике чаще используются «гибкие» протоколы применения антГнРГ.

Оптимизации времени введения триггера посвящен ряд исследований и метаанализов. Критериями введения триггерного препарата в протоколе с антГнРГ у пациенток с нормальным ожидаемым овариальным ответом являются достижение тремя и более фолликулами диаметра ≥ 17 мм или двумя и более фолликулами диаметра 18 мм [22]. Однако в рутинной клинической практике существует тенденция к откладыванию на 1—2 дня введение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) для получения более зрелых ооцитов или ввиду удобства (перенос процедуры из-за выходного дня). Такой маневр может не только приводить к повышению числа получаемых при пункции зрелых ооцитов, но и сопровождаться дополнительными рисками ранней овуляции и преждевременного повышения сывороточного уровня прогестерона, достоверно ассоциированного со снижением частоты родов живым плодом в свежих циклах переноса эмбрионов ввиду нарушения рецептивности эндометрия [23]. Согласно данным метаанализа (2024), включившего 4 РКИ и 2 когортных исследования (данные о 1360 пациентках с нормальным ответом на стимуляцию), число получаемых при пункции ооцитов (Me 1,20; 95% ДИ 1,10; 1,30, p< 0,01), частота оплодотворения (Me 0,64; 95% ДИ 0,29, –0,99, p< 0,01) и количество дней стимуляции (Me 0,95; 95% ДИ 0,54, –1,37; p< 0,01) были статистически значимо выше в группе отложенного введения триггера, однако число полученных эмбрионов (Me 0,19; 95% ДИ (–)0,29, (–)0,67, p=0,44), частота клинической беременности (ОШ 1,12; 95% ДИ 0,72—1,75; p=0,062) и живорождений (ОШ 1,23; 95% ДИ 0,90—1,66; p=0,19) были сопоставимы [24]. Таким образом, отложенная инъекция триггера не оказывает статистически значимого влияния на клинические исходы ВРТ и может быть использована при необходимости.

Роль антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в снижении риска развития синдрома гиперстимуляции яичников

СГЯ, основными клиническими проявлениями которого служат увеличение объема яичников, повышение сосудистой проницаемости и гемоконцентрация, является потенциально летальным осложнением овариальной стимуляции [25]. Применение антГнРГ ассоциировано со снижением риска СГЯ в программах ВРТ на 60% [26]. Так, у пациенток с нормальным ответом яичников на овариальную стимуляцию его частота составляет 2—3% [27], при этом тяжелые формы диагностируются, по разным данным, у 0,6—1,9% из них [28].

Пусковым механизмом СГЯ служит введение овуляторной дозы ХГЧ [29], который за счет устойчивого лютеотропного эффекта потенцирует образование множества желтых тел и повышение концентраций прогестерона и эстрадиола в крови до супрафизиологических значений. Этот процесс сопровождается генерализованным повреждением эндотелия, увеличением сосудистой проницаемости и приводит к массивному выходу жидкости, обогащенной протеинами, в интерстиций с формированием гидроторакса, анасарки и асцита. Согласно данным систематического обзора и метаанализа (2014), включившего 23 РКИ, частота СГЯ у пациенток с предполагаемым нормальным ответом яичников на стимуляцию в протоколах с антГнРГ была ниже по сравнению с таковой в «длинных» протоколах с аГнРГ, в то время как частота прогрессирующей беременности и частота живорождений были сопоставимы [30].

Профилактирующий эффект применения протоколов с антГнРГ в отношении СГЯ объясняется блокадой последними быстро растущей концентрации эстрадиола в крови. R.L. Gustofson и соавт. в 2006 г. впервые продемонстрировали быстрое снижение сывороточного эстрадиола на фоне введения антГнРГ у пациенток с высоким риском СГЯ без влияния на репродуктивные исходы [31]. Введение антГнРГ (ганиреликса) у пациенток с предшествующим гиперэргическим ответом яичников в «длинных» протоколах стимуляции приводило к значительному снижению уровня эстрадиола сывороточного (на 41,0% в течение 24 ч), несмотря на продолжающееся лечение экзогенными гонадотропинами. После введения ХГЧ уровень эстрадиола был лишь на 25,6% выше уровня, который регистрировался на момент введения первой дозы ганиреликса. Симптомы СГЯ отмечены лишь у 3 из 47 пациенток группы высокого риска, частота имплантаций составила 39,0%, наступления беременности — 68,1%, продолжающейся беременности — 61,7%.

Протоколы стимуляции с антГнРГ являются приоритетными у пациенток с онкофертильностью ввиду необходимости быстрого снижения уровня стероидных гормонов перед началом основной противоопухолевой терапии и жестко ограниченными временными рамками, в которые пациентка может воспользоваться программами отложенного материнства.

Помимо использования протоколов, с антГнРГ снизить риск СГЯ можно путем замены триггера финального созревания ооцитов с ХГЧ на аГнРГ, поскольку волна повышения выброса гонадотропинов, индуцированная их введением, кратковременна (24—36 ч) и не способна поддерживать функционирование желтых тел, приводя к лютеолизу [32].

Впервые использовать аГнРГ в качестве триггера овуляции предложил J. Itskovitz еще в 1988 г. за 10 лет до начала эры антГнРГ [33]. Позднее в ходе 2 РКИ, проведенных в 2006 [34] и 2008 г. [35], при сравнении двух групп пациенток с высоким риском развития СГЯ показано, что частота последнего в группе с ХГЧ составила 30 и 31% соответственно, в то время как в группе с аГнРГ в качестве триггера — 0% в обоих исследованиях. Однако ряд авторов отметил более низкую частоту наступления беременности в подобном протоколе, что, вероятно, объясняется формированием после введения аГнРГ недостаточности лютеиновой фазы, поэтому в последние годы при использовании этого триггера проводят сегментирование цикла с криоконсервацией всех эмбрионов хорошего качества и отложенным криопереносом.

Подобный подход позволяет избежать недостаточности лютеиновой фазы и раннего закрытия окна имплантации, при этом частота наступления беременности при подобной сегментации цикла достигает 33—36,8% [36, 37], не уступая переносу в свежем цикле. Так, по данным Кокрейновского систематического обзора от 2011 г., не выявлены статистически значимые различия по частоте наступления беременности при замене триггера овуляции и сегментации цикла (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,42—1,31; p=0,31), при этом не зарегистрирован ни один случай СГЯ [38].

В более крупном Кокрейновском систематическом обзоре того же года, включившем 11 РКИ (n=1055), при использовании в качестве триггера ХГЧ были выше как частота развития СГЯ, так и частота наступления беременности (ОШ 0,10; 95% ДИ 0,01—0,82;ОШ 0,45; 95% ДИ 0,31—0,65), составив 3 и 0—2,6%; 30 и 12—20% соответственно, в связи с этим авторы рекомендуют вводить замену триггера овуляции лишь при высоком риске развития СГЯ [39].

Таким образом, протоколы с антГнРГ и заменой триггера на аГнРГ служат эффективной мерой профилактики СГЯ у пациенток высокого риска развития данного осложнения, например, при синдроме поликистозных яичников. По данным новейших метаанализов (2023), включивших 2695 и 9950 пациенток соответственно, частота родов живым плодом, служащая главной целью программ ВРТ, в группах стимуляции аГнРГ и антГнРГ сопоставима, при этом у пациенток с синдромом поликистозных яичников протокол с антГнРГ и аГнРГ в качестве триггера овуляции вместо ХГЧ рекомендован как терапия первой линии [40, 41] ввиду наименьшего развития риска СГЯ [42].

С целью повышения эффективности и безопасности программ ВРТ следует определить факторы, которые позволяют отнести пациентку к высокому риску СГЯ.

Согласно результатам ряда исследований, уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови более 3,36 нг/мл предопределяет развитие СГЯ с чувствительностью 90,5% и специфичностью 80% [43], а число антральных фолликулов более 14 — с чувствительностью 82% и со специфичностью 89% [44]. Уровень эстрадиола в день введения триггера овуляции более 4000 пг/мл или 14 684 пмоль/л [45] и определение ≥18 фолликулов диаметром ≥11 мм в день введения триггера овуляции предопределяют риск развития тяжелого СГЯ с чувствительностью и специфичностью 83 и 84% соответственно [46].

Другими факторами риска СГЯ служат возраст <35 лет, наличие СГЯ в предыдущих циклах овариальной стимуляции, ИМТ <18 кг/м² [47].

Указания по назначению протоколов с антГнРГ и аГнРГ в качестве триггера финального созревания ооцитов официально включены в отечественные рекомендации по СГЯ.

Роль антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в синхронизации роста фолликулов у пациенток с бедным ответом

Важным недостатком протокола стимуляции с антГнРГ является асинхронность роста фолликулов, а также невозможность программирования дня начала овариальной стимуляции. С целью программирования авторы исследований применяли комбинированные оральные контрацептивы в предшествующем цикле, что, по данным последнего кокрановского систематического обзора, приводило к повышению длительности стимуляции, увеличению суммарной дозы гонадотропинов, а также снижению частоты прогрессирующих беременностей [48].

В чем же возможная причина асинхронного роста фолликулов? В первые дни менструального цикла, в начале фолликулярной фазы уровень чувствительности антральных фолликулов к влияниям ФСГ непостоянен, а диаметр их варьирует от 2 до 8 мм. Совокупность этих условий определяет предпосылки созревания доминантного фолликула. Вероятно, в основе регуляции восприимчивости к ФСГ лежат сложные внутрифолликулярные механизмы, однако отмечено, что чувствительность к его стимулам прямо пропорциональна диаметру фолликула. Ближе к концу менструального цикла на фоне регресса желтого тела сывороточный уровень ФСГ начинает постепенно нарастать, предотвращая атрезию антральных фолликулов и обеспечивая их последующий рост.

Учитывая отсутствие единого порогового уровня чувствительности, более восприимчивые к ФСГ фолликулы могут начинать расти уже в поздней лютеиновой фазе цикла, что в значительной степени усиливает разницу в диаметрах фолликулов, определяемых в первые дни стимулированного менструального цикла. Следовательно, с целью координации роста антральных фолликулов необходимо подавить постепенное повышение уровня ФСГ в сыворотке крови в лютеиновой фазе цикла. С этой целью с 2004 г. внедрен модифицированный протокол стимуляции с антГнРГ, важнейшим элементом которого служит дополнительное введение антГнРГ перед началом овариальной стимуляции гонадотропинами.

Так, в ходе проспективного продольного исследования показано, что однократная инъекция цетрореликса в дозе 3 мг на 25-й день менструального цикла, предшествующего стимулированному, способствовала уменьшению различий в размерах антральных фолликулов и их среднего диаметра, что потенциально предрасполагает к улучшению исходов ВРТ [49]. Затем предложено вводить антГнРГ перед началом стимуляции со 2-го дня менструального цикла в течение 3 дней пациенткам с повышенным базальным уровнем прогестерона (протокол с отложенным стартом) [50]. В более поздней работе этот протокол продемонстрировал свою эффективность в когорте с бедным овариальным ответом [51], так как сопровождался статистически значимым увеличением пула растущих фолликулов и зрелых ооцитов на фоне неизменной суммарной и ежедневной доз гонадотропинов [52]. Сегодня данная стратегия успешно применяется у пациенток не только с бедным, но и с нормальным ответом яичников на стимуляцию, а также у доноров ооцитов, в том числе с целью синхронизации цикла с реципиентом.

Пути повышения эффективности протоколов с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона

Некоторые исследователи отметили, что гормональные колебания, отмечаемые при традиционном протоколе с антГнРГ, могут оказывать неблагоприятное влияния на исходы ВРТ, в то время как снижение высокого сывороточного уровня ЛГ в фолликулярной фазе способно улучшить рецептивность эндометрия и повысить частоту наступления беременности [53]. С этой целью разработан так называемый сэндвич-протокол, согласно которому антГнРГ в дозе 0,25 мг/сут вводят сначала в 1-й, 2-й и 3-й дни менструального цикла, а затем с момента достижения доминантным фолликулом диаметра 13—14 мм и до дня введения триггера, а с 3-го дня стимуляции вводят гонадотропины. За счет снижения уровней ЛГ и ФСГ подобная схема введения аналогов ГнРГ позволила увеличить количество и качество зрелых ооцитов, ускорить их созревание и оплодотворение [54]. Двухэтапное введение антГнРГ в ходе проспективного исследования не привело к улучшению репродуктивных исходов, однако сопровождалось статистически значимым уменьшением продолжительности стимуляции и дозы гонадотропинов [55], в связи с этим оно может служить отличной альтернативой стандартным протоколам.

Эффективность подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов с применением антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона

Несмотря на то, что значимые различия в протоколах подготовки к криопереносу до сих пор не получены, ряд проведенных исследований показал определенные преимущества схем криопереноса в условиях применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) с десенситизацией гипофиза, особенно при многократных неудачах имплантации в анамнезе [56]. Традиционно для этих целей используются аГнРГ, однако недавно предложено использование антГнРГ. Назначение этих препаратов в начале менструального цикла в цикле криопереноса также позволяет снизить уровень прогестерона при наличии кист желтых тел с предыдущего цикла. Схема подготовки эндометрия с использованием ЗГТ на фоне антГнРГ изучена недавно отечественными авторами [57]. Проведен ретроспективный анализ эффективности подготовки эндометрия в циклах переноса размороженных эмбрионов с применением ЗГТ и ЗГТ на фоне антГнРГ. В исследование включено 230 пациенток в возрасте от 22 до 39 лет с бесплодием. Переносы размороженных эмбрионов проведены 150 женщинам с применением ЗГТ, 80 — с применением ЗГТ на фоне антГнРГ. Схема применения ЗГТ была одинаковой у всех исследуемых: эстрогены в лекарственных формах для приема внутрь и для трансдермального применения назначали со 2—3-го дня цикла, препараты прогестерона — за 6 дней до переноса бластоцисты. Пациенткам, у которых ЗГТ проводили на фоне антГнРГ, дополнительно назначали ганиреликс в дозе 250 мкг/сут подкожно ежедневно в течение 7 дней.

В качестве первичного исхода оценивали частоту наступления клинической беременности (по наличию плодного яйца по данным УЗИ через 21 день после переноса эмбрионов). Частота наступления беременности у женщин до 35 лет была выше при применении ЗГТ на фоне антГнРГ по сравнению с этим показателем при использовании только ЗГТ (65,1 и 55,7% соответственно), однако различия не были статистически значимыми. Толщина эндометрия была одинаковой у всех исследуемых. Сделан вывод о необходимости дальнейших исследований с более длительным периодом наблюдения в отношении эффективности, безопасности, переносимости, а также экономической целесообразности такого способа подготовки эндометрия.

Сравнительная эффективность ганиреликса и цетрореликса в программах вспомогательных репродуктивных технологий

В Российской Федерации зарегистрированы следующие препараты антГнРГ: «Цетротид» (цетрореликс, производитель компания «Мерк»), «Оргалутран» (ганиреликс, производитель компания «Органон») и «Ганиреликс-Рихтер» (ганиреликс, производитель компания «Гедеон Рихтер»).

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, опубликованных в 2023 г., не продемонстрированы статистически значимые различия по частоте живорождения и прогрессирующей беременности между ганиреликсом и цетрореликсом [58]. Только в одном исследовании сообщалось о частоте живорождений и различии между препаратами, а данных о частоте прогрессирующей беременности не было. Отсутствуют также данные о вторичных конечных точках. Теоретически, различные фармакокинетические профили двух антГнРГ могут приводить к клинически значимым различиям, но до получения результатов РКИ с хорошим дизайном конкретные выводы сделать невозможно.

Особенности ганиреликса и нового препарата «Ганиреликс Рихтер»

Накоплен более чем 20-летний опыт применения ганиреликса в мире. Эффективность и безопасность ганиреликса оценены в трех РКИ: европейском (701 пациентка) [59], североамериканском (297 пациенток) [60], европейско-среднеазиатском (337 пациенток) [61], участницы которых разделены на 2 группы и получали либо ганиреликс с 6-го дня стимуляции фолликулогенеза рекомбинантный ФСГ до дня введения ХГЧ включительно, либо аГнРГ ежедневно с 21—24-го дня менструального цикла в рамках «длинного» протокола. Критерием назначения овуляторной дозы ХГЧ (10 000 МЕ) служило достижение тремя фолликулами диаметра более 17 мм по данным УЗИ.

Частота используемых методов оплодотворения в обеих группах была сопоставима, а общая частота оплодотворения составила 62,1%. Кроме того, у пациенток групп ганиреликса и аГнРГ получено одинаковое количество эмбрионов хорошего качества, и осуществлен перенос в среднем 2,2 эмбрионов: из них 2,0 хорошего качества у пациенток группы ганиреликса и 1,9 — группы аГнРГ. В ходе всех трех исследований получены доказательства сопоставимой эффективности «длинного» протокола с аГнРГ и протокола с антГнРГ, при этом последний обладал рядом видимых преимуществ: меньшей продолжительностью применения аналога ГнРГ (4—5 дней по сравнению с 22—26 днями) и стимуляции овуляции (на 1—2 дня), более низкой дозой гонадотропинов на цикл стимуляции (в среднем на 300 МЕ), более быстрыми темпами роста фолликулов в первые дни стимуляции рекомбинантным ФСГ.

Несмотря на то, что при применении ганиреликса получали меньшую финальную когорту фолликулов и ооцитов при пункции (на 1—2 ооцита), частота оплодотворения, число полученных in vitro эмбрионов хорошего качества, частота имплантаций, клинической и прогрессирующей беременностей были аналогичными. Это свидетельствует о схожем профиле эффективности исследуемых аналогов ГнРГ, а меньшее число необходимых инъекций и уменьшение длительности стимуляции в протоколах с антГнРГ ассоциированы с большим удобством как для пациенток, так и для врачей.

В дополнение к описанным положительным эффектам антГнРГ их применение в данных исследованиях ассоциировано со значительным снижением частоты развития нежелательных лекарственных реакций и осложнений, частота СГЯ в европейском исследовании на фоне приема ганиреликса была в 2 раза меньше, чем в длинном протоколе (2,4 и 5,9% соответственно). Частота местных аллергических реакций в группе ганиреликса также была низкой. Самыми частыми реакциями в месте инъекции через 1 час после введения препарата были покраснение (9,5%) и припухлость (9,5%), но уже через 4 ч эти жалобы исчезали.

Ганиреликс имеет короткий период полувыведения (13 ч) и быструю обратимость эффекта, в связи с этим важно соблюдать ежедневный режим введения последнего с 24-часовыми интервалами. Оптимальная для предупреждения преждевременного пика ЛГ доза ганиреликса определялась в ходе ряда многоцентровых двойных слепых РКИ, проводимых в 13 центрах ВРТ с участием 333 пациенток, которым назначались дозы от 0,0625 мг до 2 мг [62—64]. Наиболее высокая частота имплантации эмбрионов (21%), клинической беременности (34% на попытку и 27% на перенос) и минимальная частота преждевременного пика ЛГ (менее 1%) отмечены при использовании ганиреликса в дозе 0,25 мг, в то время как применение больших доз приводило к снижению частоты имплантаций, меньших — значительному повышению риска преждевременной лютеинизации. Целесообразность назначения более высоких доз ганиреликса пациенткам с индексом массы тела более 35 кг/м² на настоящий момент изучается на этапе клинических исследований.

Препарат «Ганиреликс-Рихтер» (ганиреликс, производитель компания «Гедеон Рихтер») — идентичный по составу молекулярной формулы, строению, физическим и химическим свойствам оригинальному ганиреликсу ацетату, признанному антагонисту ГнРГ с доказанным профилем безопасности [65]. Существенное сходство препарата «Ганиреликс-Рихтер» с эталонным продуктом «Оргалутраном» (ганиреликс, производитель компания «Органон») подтверждено путем выполнения сопоставлений следующих параметров: это состав, физическая характеристика (внешний вид, прозрачность жидкости, цвет жидкости, pH, осмолярность, наличие примесей), идентификация активного вещества и химическое сравнение продуктов (активное вещество, родственные вещества).

Все предоставленные данные о субстанции для регистрации в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) приведены в соответствии с руководством Международного совета по техническим требованиям к фармацевтическим препаратам для медицинского применения. Характеристика активной субстанции и примесей соответствует Европейскому руководству по химии новых активных веществ. Производство, характеристика и технологический процесс проверены EMA в процессе регистрации [65]. Дженерик, разработанный химическим заводом Гедеон Рихтер, имеет тот же качественный и количественный состав, что и европейский эталонный продукт (с точки зрения как действующего вещества, так и вспомогательных веществ).

Основываясь на предоставленных данных, «Ганиреликс-Рихтер» (ганиреликс, производитель компания «Гедеон Рихтер») считается биоэквивалентным препарату «Оргалутран» (ганиреликс, производитель компания «Органон»). Согласно приложению II «Руководящих принципов исследования биоэквивалентности» (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1), нет необходимости в исследовании биоэквивалентности растворов для подкожного введения в случае, если общий состав содержит то же самое активное вещество в той же концентрации, что и эталонный продукт, и те же вспомогательные вещества в той же концентрации, что и эталонный продукт. Отсутствие исследования биоэквивалентности in vivo считается приемлемым. Препарат «Ганреликс-Рихтер» (ганиреликс, производитель компания «Гедеон Рихтер») одобрен EMA в 2022 г., а в России зарегистрирован в июне 2023 г.

Препарат «Ганиреликс-Рихтер» 0,25 мг/0,5 мл представляет собой раствор для подкожного введения в предварительно заполненном шприце с фиксированной иглой (G29) из нержавеющей стали, защищенной эластомерным защитным колпачком для иглы, а также жестким колпачком из полипропилена. У препарата «Оргалутран» (ганиреликс, производитель компания «Органон») материал игольного чехла в своем составе содержит натуральный каучуковый латекс, который контактирует с препаратом и может вызвать аллергические реакции. В отличие от препарата «Оргалутран» препарат «Ганиреликс-Рихтер» не содержит латекса, что снижает риск возникновения аллергических реакций. Аллергия на натуральный каучуковый латекс остается глобальной проблемой здравоохранения с частотой распространения в общей популяции до 7,6% [15]. В инструкции по применению к препарату «Оргалутран» в качестве одного из противопоказаний указана гиперчувствительность к натуральному каучуковому латексу, у препарата «Ганиреликс-Рихтер» данного противопоказания нет.

Диаметр иглы для введения препарата «Ганиреликс Рихтер» — G29, тоньше, чем для введения препарата «Оргалутран» (ганиреликс, производитель компания «НВ Органон») — G27. Диаметр иглы может влиять на частоту болевых ощущений пациенток, которая снижается с уменьшением диаметра иглы, как и вероятность кровотечений. Использование иглы минимального диаметра повышает качество жизни при проведении программы ВРТ, облегчает самостоятельное введение препарата пациенткой, снижает уровень болевых ощущений и вероятность возникновения кровотечений.

Все этапы производства препарата «Ганиреликс-Рихтер» (ганиреликс, производитель компания «Гедеон Рихтер») проходят на заводе компании в Венгрии, который имеет более 120 лет накопленного опыта высококачественного производства лекарственных средств.

Согласно инструкции по применению, «Ганиреликс-Рихтер» в дозе 0,25 мг вводится подкожно 1 раз в сутки, начиная с 5-го или 6-го дня применения гонадотропинов. Начало терапии препаратом «Ганиреликс-Рихтер» зависит от ответа яичников, то есть числа и размеров растущих фолликулов и/или количества циркулирующего эстрадиола (гормональный мониторинг не является обязательным).

Начало терапии препаратом «Ганиреликс-Рихтер» может быть отложено при медленном росте фолликулов (гибкий протокол).

«Ганиреликс-Рихтер» и гонадотропины следует вводить приблизительно в одно и то же время.

Однако препараты не должны смешиваться, и для их введения следует использовать разные участки тела. Коррекцию дозы гонадотропинов необходимо проводить на основании числа и размеров растущих фолликулов, а не количества циркулирующего эстрадиола. Ежедневное применение препарата «Ганиреликс-Рихтер» должно продолжаться до момента образования достаточного количества фолликулов соответствующего размера. Окончательное созревание фолликулов может быть инициировано путем введения триггера финального созревания ооцитов.

Учитывая период полувыведения, интервал между инъекциями препарата «Ганиреликс-Рихтер» не должен превышать 30 ч, иначе возможен преждевременный пик ЛГ. Время между последней инъекцией препарата «Ганиреликс-Рихтер» и инъекцией триггера финального созревания ооцитов также не должно превышать 30 ч.

Следовательно, при введении препарата «Ганиреликс-Рихтер» утром его применение должно быть продолжено в течение всего периода лечения гонадотропинами, включая и утро дня введения триггера. При введении препарата «Ганиреликс-Рихтер» во второй половине дня последняя инъекция может быть сделана во второй половине дня, предшествующего дню введения триггера, если интервал до введения триггера не превышает 30 ч (то есть в день введения триггера антГнРГ можно не вводить).

Выводы

Персонифицированный подход к выбору протокола овариальной стимуляции лежит в основе пациентоориентированной концепции лечения бесплодия. Долгие годы в качестве терапии первой линии применяли длинные протоколы с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, а предпочтение антагонистам гонадотропин-рилизинг-гормона отдавали лишь при неудачных попытках в анамнезе. Однако в последние годы получены убедительные данные о меньшем риске развития синдрома гиперстимуляции яичников, потенциально летального осложнения программ вспомогательных репродуктивных технологий в протоколах с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, при сопоставимой сравнительной эффективности оцениваемой по частоте наступления клинической беременности и родов живым плодом. Важными преимуществами протоколов с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона служат меньшая продолжительность стимуляции и более низкая доза гонадотропинов, обусловливающие их экономическую эффективность и высокий профиль безопасности.

Разработаны методики, повышающие клиническую эффективность и безопасность протоколов с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, в том числе замена триггера овуляции, сегментация цикла, двухэтапное применение антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Протоколы с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона можно использовать не только у женщин с избыточным овариальным резервом и высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников, но и у пациенток с нормальным и бедным ответом (с предварительной синхронизацией когорты фолликулов при необходимости). Низкий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников при замене триггера и быстрый лютеолиз после пункции фолликулов позволяют использовать этот протокол у доноров ооцитов и у пациенток с онкофертильностью.

Появление на российском рынке новых препаратов антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона позволяет сделать программы вспомогательных репродуктивных технологий более доступными для пациентов в плане стоимости лечения и более комфортными за счет менее болезненного способа введения при сохранении высокой эффективности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.