1. Введение

1.1. Состав эндоканнабиноидной системы (ЭК-системы). Согласно данным литературы [1—12] компонентами ЭК-системы являются эндогенные каннабиноиды (ЭК), в том числе анандамид (N-арахидоноилэтаноламид, или AEA) и 2-арахидоноилглицерол (2-AG), которые образуются из арахидоновой кислоты (при этом уровень 2-AG во много раз больше, чем уровень AEA). Это представители соответственно N-ацилэтаноламинов (NAE) и моноацилглицеринов (MAG). Их физиологические эффекты возникают за счет активации двух каннабиноидных рецепторов (CB1- и CB2-), которые относятся к суперсемейству рецепторов, ассоциированных с G-белком. При этом в реализации эффектов CB1-рецептора важную роль играет белок CRIP1α (cannabinoid receptor interacting protein 1α), который способствует транспорту вновь синтезированного CB1-рецептора на поверхность клетки [11, 13]. Часть физиологических эффектов ЭК обусловлена активацией ваниллоидных рецепторов (TRPV1), а также рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARα, PPARγ), и ряда орфанных¹ рецепторов (рецепторов с неопределенным эндогенным лигандом α) из семейства рецепторов, ассоциированных с G-белком (GPR55, GPR110, GPR119). В синтезе ЭК участвуют фосфолипаза А2 (PLA), фосфолипаза С (PLC), диацилглицероллипаза-альфа и -бета (DAGL-α, DAGL-β), N-ацилтрансфераза (NAT), NAPE-специфическая фосфолипаза D (NAPE-PLD), а деградация ЭК происходит под влиянием моноацилглицероллипазы (MAGL), амидгидролазы жирных кислот (FAAH), циклооксигеназы (ЦОГ-1, ЦОГ-2, или COX-1, -2), липоксигеназы (LOX) и цитохрома P450. Транспорт ЭК осуществляется специфическими транспортерами. Все эти факторы входят в ЭК-систему. В нее также входят конгенеры, т.е. липиды, образующиеся одновременно с ЭК, среди которых пальмитоилэтаноламид (PEA), олеоилэтаноламид (OEA), стеароилэтаноламид (SEA) и др. ЭК-система функционирует и в ЦНС, и на периферии. Для ЭК-системы характерны синтез ЭК по «потребности», быстрый гидролиз ЭК и высокая скорость десенситизации CB1- и CB2-рецепторов.

1.2. Функции ЭК-системы. Эта система согласно данным литературы [1—12] участвует в реализации многих функций организма. Среди них: 1) ретроградная модуляция (подавление или усиление) выделения медиаторов (ГАМК, глицина, серотонина, адреналина, оксида азота и др.); 2) модуляция продукции гормонов и биологически активных веществ — БАВ (пролактина, гормона роста, окситоцина, вазопрессина, АКТГ, кортизола); 3) регуляция нейрогенеза и созревания нервной системы в анте- и постнатальном периодах; 4) нейро- и кардиопротекция; 5) модуляция процесса воспаления; 6) индукция апоптоза, в том числе раковых клеток; 7) модуляция производства свободных радикалов, т.е. проявление антиоксидантной или, наоборот, прооксидантной активности; 8) антистрессовое действие; 9) антиноцицептивное и противорвотное действие; 10) формирование положительных эмоций с участием системы вознаграждения мозга; 11) модуляция функционирования двигательных систем мозга, процессов терморегуляции, энергообразования, пищевого поведения, сна и бодрствования; 12) активация когнитивных процессов; 13) регуляция процессов репродукции и полового поведения; 14) причастность к формированию таких видов патологии, как анорексия, булимия, ожирение, нейродегенеративные заболевания, эпилепсия, депрессия, психоз, а также к формированию наркотической зависимости. Это означает, что ЭК-система играет важную роль в организме человека и животных.

Однако, несмотря на то что о существовании ЭК-системы известно с 1992 г. благодаря работам Рафаэля Мехулама (Raphael Mechoulam) [14], до настоящего времени мало сведений об участии ЭК-системы в процессах регуляции сократительной деятельности матки (СДМ) и индукции родовой деятельности.

Цель обзора состоит в систематизации имеющихся данных о роли ЭК в этих процессах.

2. Роль ЭК-системы в формировании беременности

Полагают [1, 11—13, 15], что ЭК-система играет ключевую роль в репродукции человека. В частности, ферменты, участвующие в синтезе и деградации ЭК, нормализуют уровень анандамида для успешной имплантации. При этом прогестерон и эстрогены участвуют в поддержании низкого уровня ЭК за счет повышения экспрессии FAAH и снижения экспрессия NAPE-PLD [12]. Для успешной имплантации и поддержания беременности на ранних сроках необходим жесткий контроль ЭК-системы и цитокинов; эта гормонально-цитокиновая сеть является ключевым элементом на границе мать—плод, и любой дефект в такой сети, например, избыточный уровень ЭК, может привести к потере плода [1, 12, 13, 15]. Полагают, что с участием ЭК-системы происходит оценка эмбриона на его жизнеспособность, поэтому при низкой его жизнеспособности ЭК-система препятствует развитию эмбриона. Это происходит за счет того, что ЭК повышают продукцию оксида азота (NO), что усиливает его токсическое влияние на эмбрион. Поэтому ЭК способствуют прерыванию беременности на ранних ее сроках, особенно при присоединении урогенитальной инфекции, которая повышает риск развития септического аборта [12, 13, 15—18]. По мнению M. Cella и соавт. [15], анандамид во время беременности модулирует уровни NO двумя независимыми путями: либо уменьшая активность NO-синтазы (за счет активации CB-рецепторов), либо повышая ее (за счет активации TRPV1-рецепторов).

Сообщают [11—13], что ЭК контролируют транспортировку эмбриона и процесс имплантации. Так, известно, что у крыс ЭК, активируя СВ1-рецепторы, способствуют (совместно с адренергическими воздействиями) расслаблению гладких мышц яйцеводов и тем самым повышают вероятность перехода эмбриона в матку [13]. Полагают, что высокие концентрации ЭК могут быть одной из причин внематочной беременности у женщин [13].

Показано, что уже на ранних сроках формирования плаценты человека в ней присутствуют все компоненты ЭК-системы [12, 13], в том числе CB1-рецепторы [11—13, 19, 20], CB2-рецепторы [20], ваниллоидные рецепторы-1 (TRPV1) [20], ферменты синтеза ЭК — моноацилглицероллипаза (MAGL) и диацилглицероллипаза (DAGL) [20], а также амидгидролаза жирных кислот (FAAH), с участием которой происходит деградация ЭК [19]. ЭК-система контролирует формирование всех компонентов плаценты и их функционирование, в связи с чем дисфункция ЭК-системы может быть одной из причин развития преэклампсии [13, 21]. Однако сведения о динамике компонентов ЭК-системы в плаценте женщин при беременности и индукции родов малочисленны и неоднозначны [12, 19, 20].

Отметим, что в плаценте крысы также экспрессированы CB1- и CB2-рецепторы, ваниллоидные TRPV1-рецепторы и амидгидролаза жирных кислот (FAAH) [15], и это позволяет использовать плаценту крыс для исследования роли ЭК в созревании и функционировании плаценты.

3. Участие ЭК-системы в регуляции сократительной деятельности матки (СДМ)

3.1. Влияние половых гормонов на компоненты ЭК-системы. Предваряя рассмотрение данных литературы о влиянии ЭК-системы на СДМ и индукцию родов, кратко остановимся на данных о влиянии прогестерона и эстрогенов на компоненты ЭК-системы, так как известно, что эти гормоны обеспечивают физиологическую функцию миометрия человека и животных [22].

Показано, что половые гормоны влияют на экспрессию компонентов ЭК-системы в различных тканях [23—25]. Так, установлено [23], что содержание ЭК, в том числе анандамида, в передней доле гипофиза и в гипоталамусе у самок крыс на протяжении всех фаз эстрального цикла выше, чем у самцов; при этом у самок максимальное содержание анандамида в гипофизе наблюдалось при доминировании эстрогенов, т.е. в фазе эструса. Показано [24], что у мышей снижение экспрессии и активности амидгидролазы жирных кислот в маточном эпителии при беременности происходит под влиянием прогестерона и эстрогенов. Установлено [25], что физиологические концентрации прогестерона повышают активность FAAH в лимфоцитах беременных женщин, а недостаточная стимуляция этой активности повышает риск спонтанного аборта.

В свою очередь ЭК могут влиять на продукцию половых гормонов. Так, отмечено [18], что анандамид, активируя CB1-рецепторы, ингибирует активность ароматазы стромальных клеток эндометрия и тем самым снижает продукцию эстрадиола этими клетками, уменьшает эффективность активации рецепторов эстрадиола и по этой причине ухудшает децидуализацию.

3.2. Исторический аспект разработки вопроса о роли ЭК-системы в регуляции СДМ. Первый обзор по этому вопросу опубликован M. Kozakiewicz и соавт. в 2021 г. [11]. В нем утверждается, что ЭК-система, вероятнее всего, имеет отношение к регуляции СДМ и индукции родов, а также приводятся единичные сведения о релаксирующем влиянии ЭК на сокращения изолированного миометрия беременных. Детально в обзоре рассматривается роль ЭК как предшественников простагландинов и простамидов, необходимых для индукции родовой деятельности. При этом авторы не касаются других компонентов системы регуляции СДМ, в том числе роли β₂-адренорецепторы (АР) в торможении СДМ во время беременности и при родовой деятельности. Поэтому ниже (разделы 4 и 5) мы выдвигаем ряд предположений относительно роли ЭК-системы в процессах регуляции СДМ и индукции родов, базируясь на представлении о ключевой роли так называемого β-адренорецепторного миометрийингибирующего механизма (β-АРИМ), с участием которого формируется оптимальная для вынашивания плода СДМ [22, 26]. В обзорной работе A. Pařízek и соавт. [12] также сообщается о способности анандамида подавлять вызванные окситоцином сокращения миометрия женщин и в целом ингибировать СДМ, и тем самым способствовать вынашиванию плода. Однако связь ЭК и β-АРИМ в этой работе также не обсуждается [12], одновременно авторы отмечают, что вопрос о роли ЭК в индукции родов остается открытым.

3.3. Краткая характеристика механизмов регуляции СДМ женщин. Согласно нашим данным [22, 27] изолированный миометрий небеременных женщин обладает спонтанной сократительной активностью (ССА). В нем экспрессированы α-АР, активация которых повышает ССА, а в условиях in vivo повышает СДМ. Экспрессия β₂-АР, активация которых снижает ССА миоцитов матки, в этот период низкая. Миометрий небеременных женщин также содержит окситоциновые рецепторы (ОР) и М-холинорецепторы (М-ХР), с участием которых окситоцин и ацетилхолин соответственно повышают ССА. При беременности в миометрии снижается экспрессия α-АР, ОР и М-ХР, но существенно повышается экспрессия β₂-АР, при активации которых (под влиянием норадреналина адренергических терминалей или норадреналина и адреналина надпочечников) происходит торможение спонтанной или вызванной СА миометрия, а в условиях in vivo происходит торможение СДМ. Наряду с оксидом азота (NO) активация β₂-АР позволяет во время беременности частично ингибировать ССА миоцитов, формируя тем самым оптимальную для вынашивания плода СДМ. Этот важный компонент механизма, ингибирующего СДМ, мы еще в 1987 г. предложили называть «β-адренорецепторный миометрийингибирующий механизм» (β-АРИМ), полагая, что его наличие является важным фактором вынашивания беременности, а снижение его влияния на миометрий служит причиной преждевременных или срочных родов [22, 27].

По нашему мнению, индукция родов представляет собой комплекс изменений в организме матери, при котором снижается экспрессия бета₂-АР в миометрии, т.е. снижается эффективность β-АРИМ, но одновременно повышается экспрессия α-АР, ОР, а также рецепторов простагландинов, гистамина, серотонина и других утеростимуляторов [22, 27].

3.4. Классические представления о механизмах индукции родов. Как известно, в основе индукции родовой деятельности, согласно современным и общепринятым представлениям, которые отражены в ряде обзорных работ [11, 26, 28, 29], находятся такие процессы, как:

— активация «асептического» воспаления миометрия и плодных оболочек, которое индуцируется простагландинами ПГЕ₂ и ПГФ_2α, что привлекает в миометрий нейтрофилы и другие виды лейкоцитов;

— повышение в миометрии содержания провоспалительных цитокинов;

— блокада экспрессии ядерных прогестероновых рецепторов типа B (nPR-B) и повышение экспрессии ядерных прогестероновых рецепторов типа A (nPR-A).

Именно взаимодействие прогестерона с рецепторами типа B (nPR-B) повышает и поддерживает на протяжении всей беременности женщин экспрессию β₂-АР в миометрии и ингибирование экспрессии ОР, М-ХР и других рецепторов, активируемых утеростимуляторами. В процессе индукции срочных или преждевременных родов у женщин, несмотря на сохранение высокого уровня продукции плацентой прогестерона, этот гормон утрачивает свою способность повышать экспрессию β₂-АР и ингибировать экспрессию ОР и рецепторов других утеростимуляторов, так как экспрессия прогестероновых рецепторов типа nPR-B прекращается и заменяется экспрессией ядерных рецепторов nPR-A, при активации которых прогестерон сохраняет свою способность репарировать миометрий, если он повреждается во время родов.

Ключевой вопрос, касающийся индукции родов у женщин, состоит в выявлении факторов, запускающих снижение экспрессии рецепторов типа PR-B. В одной из гипотез содержится предположение, что такими факторами являются провоспалительные стимулы, из которых ведущими служат простагландины ПГЕ₂ и ПГФ_2α, индуцирующие «асептическое» воспаление миометрия [26]. Однако в последнее время, в том числе в связи с разработкой концепции о физиологической роли ЭК-системы, предложена гипотеза о ведущей роли в этом процессе ЭК [11]. В частности, постулируется, что накануне срочных родов существенно повышается продукция анандамида и увеличивается его концентрация в крови. Под влиянием фермента ЦОГ-2 анандамид превращается в простамид E₂, т.е. этаноламид простагландина E₂, который вызывает апоптоз децидуальных клеток матки; это запускает весь остальной каскад индукции родов [11]. Рассмотрим более детально роль и вклад отдельных компонентов ЭК-системы в регуляцию СДМ женщин и индукцию родов, что, по существу, и составляет цель нашего обзора.

3.5. Уровень анандамида у беременных. Показано [30], что в I триместре нормально протекающей беременности уровень анандамида низкий (0,89 нМ), а во II и III триместрах он еще ниже (0,44 и 0,42 нМ соответственно), но накануне родов возрастает в 3,7 раза, т.е. до 2,5 нМ. Это объясняется повышением синтеза анандамида и его высвобождением из эндотелиоцитов под влиянием эстрадиола, который повышает активность фосфолипазы D, участвующей в синтезе анандамида, усиливает активность транспортера анандамида, но ингибирует FAAH [11, 31]. Полагают, что для успешной имплантации и прогрессирования беременности требуется низкий уровень анандамида, а значительное предродовое повышение его уровня указывает на то, что он играет важную роль в индукции срочных родов [30]. Показано [32], что при индукции родов в конце доношенной беременности уровень анандамида возрастает в 1,5 раза (с 1,20 до 1,82 нМ); при этом выявлено, что индуцированные роды протекают тем быстрее, чем выше рост уровня анандамида. Эти данные также свидетельствуют об участии анандамида в индукции спонтанных родов [32]. При преждевременных родах в сроке 24—34 нед, как показано в исследовании 217 беременных [33], уровень анандамида возрастает, как и уровень конгенеров — олеоилэтаноламида (OEA) и пальмитоилэтаноламида (PEA). По мнению авторов [33], концентрация анандамида, превышающая 1,095 нМ, прогнозирует завершение беременности преждевременными родами и срок, в котором они произойдут, а концентрация PEA, превышающая 17,50 нМ, прогнозирует только преждевременные роды. Оба эти маркера по своей надежности и точности превышают такие известные маркеры преждевременных родов, как длина шейки матки, определяемая при измерении в ходе УЗИ, и уровень цервиковагинального фибронектина [33].

3.6. Эффекты предродового повышения уровня анандамида. Полагают, что предродовое повышение уровня анандамида вызывает ряд важных эффектов, в том числе:

— повышение экспрессии окситоциновых рецепторов в плаценте [11, 34] и, возможно, в миометрии [11, 34—36];

— апоптоз децидуальных клеток (за счет активации CB1-рецепторов и киназы ERK), что повышает выработку простагландина ПГЕ₂ и простамида ПГЕ₂ плодными оболочками (вследствие повышения экспрессии ЦОГ-2 в амнионе и хорионе); это является ключевым моментом в индукции асептического воспаления миометрия и плодных оболочек и в индукции родовой деятельности [11, 35];

— модуляцию экспрессии ваниллоидного рецептора 1-го типа (TRPV1) и рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARα и PPARγ), хотя физиологическая роль этой модуляции остается неясной [11].

3.7. Классические представления о роли простагландинов в индукции родов и новые представления о роли анандамида в этом процессе. M. Kozakiewicz и соавт. [11] разделяют представление о том, что индукция родового процесса осуществляется за счет повышения уровня эстрогенов и повышения растяжения матки под влиянием растущего плода, а также за счет асептического воспаления миометрия, плаценты и плодных оболочек (под влиянием провоспалительных цитокинов, благодаря чему повышается экспрессия ЦОГ-2, которая и обеспечивает синтез PGF_2α и PGE₂ из арахидоновой кислоты в амнионе и хорионе), что способствует «созреванию» шейки матки, изменению структуры плодных оболочек и их разрыву, сокращению миометрия, отделению плаценты и инволюции матки. Эта точка зрения отражена в более ранних [18, 26] и более поздних [28, 29] работах. Кроме того, M. Kozakiewicz и соавт. [11] предложили новый вариант концепции индукции родов. Согласно этому варианту «виновником» индукции срочных и преждевременных родов являются предродовое повышение продукции анандамида и его превращение в простамид Е₂, который служит мощным индуктором апоптоза децидуальной оболочки. Как известно, именно апоптоз децидуальных клеток, которые образуются при беременности из фибробластоподобных стромальных децидуальных клеток, индуцирует повышение синтеза простагландинов PGF_2α и PGE₂ в амнионе и хорионе [11, 18]. По мнению M. Kozakiewicz и соавт. [11], анандамид, стимулируя фосфорилирование митогенактивируемой протеинкиназы P38, активирует транскрипционный фактор NF-κB. Этот фактор повышает экспрессию ЦОГ-2, благодаря которому из анандамида образуется простамид E₂, т.е. этаноламид простагландина E₂. Он и вызывает апоптоз этих клеток, что расценивается как ключевой момент индукции родов [11, 18]. Напомним, что анандамид под влиянием FAAH, которая экспрессируется в плаценте человека и в децидуальных клетках [37], подвергается гидролизу с образованием арахидоновой кислоты, являющейся субстратом для ЦОГ-2 [11]. При окислении анандамида под влиянием ЦОГ-2 образуется простагландин H₂-этаноламид (PGH₂-EA). Из него образуются простагландинэтаноламиды. Они получили название «простамиды» и близки по функции к простагландинам [38]. Помимо индукции апоптоза децидуальных клеток за счет простамида E₂ анандамид, активируя CB1-рецепторы, повышает экспрессию ЦОГ-2 в амнионе и хорионе, тем самым повышает продукцию PGE₂ и PGF_2α в этих структурах [18].

Центральным в дискуссии об анандамиде как ключевом индукторе родов является вопрос: образуется ли в децидуальных клетках простамид E₂ из анандамида? Сложность решения этого вопроса объясняется тем, что различить простагландины и простамиды, используя, биохимические методы, основанные на использовании антител, невозможно, но это удается сделать, если использовать методы жидкостной хроматографии — масс-спектрометрии, которые стали применяться для этих целей сравнительно недавно [11, 39]. Поэтому предлагается пересмотреть результаты исследований, которые связывают индукцию родов с простагландинами, так как согласно концепции M. Kozakiewicz и соавт. [11] ключевую роль в индукции спонтанных (срочных) родов у человека играют не простагландины, а простамиды, образующиеся из анандамида. Отметим, что вариант концепции M. Kozakiewicz и соавт. [11] разделяют не все авторы [12, 13].

3.8. CB1- и CB2-рецепторы в миометрии женщин и влияние ЭК на СДМ. Возвращаясь вновь к вопросу о влиянии ЭК на ССА миометрия, отметим, что миометрий небеременных женщин содержит CB1- и CB2-рецепторы [40]. Миометрий беременных также экспрессирует CB1- и CB2-рецепторы [11, 18, 35, 41], благодаря которым ЭК снижается ССА миометрия и, вероятно, СДМ. Но в родах уровень экспрессии рецепторов CB1- и CB2-снижается [11, 42], что косвенно свидетельствует о снижении ингибирующего влияния ЭК на ССА и СДМ. Так, в опытах с изолированным миометрием беременных, полученным при плановом кесаревом сечении, показано [41], что анандамид и дельта-9-тетрагидроканнабинол (Δ9 ТГК) в концентрациях от 1 до 100 мкМ, активируя CB1-рецепторы, дозозависимо ингибируют ССА миометрия. Сведения о влиянии ЭК на СА миометрия рожениц и родильниц в литературе отсутствуют.

4. Предположения о возможных эффектах ЭК-системы при беременности

Представленные данные литературы в силу их малочисленности не позволяют дать окончательный ответ на вопрос об участии ЭК-системы в регуляции СДМ и индукции родовой деятельности. Вместе с тем в литературе имеются важные сведения, которые позволяют сделать ряд предположений о роли ЭК-системы в формировании СДМ, оптимальной для вынашивания плода. Приводим обсуждение 6 таких предположений.

4.1. ЭК-система повышает эффективность функционирования β-АРИМ. Как отмечалось ранее, норадреналин (НА) как медиатор терминалей симпатических нервов матки, а также адреналин и НА как гормоны надпочечников ингибируют ССА миоцитов матки беременных женщин и тем самым ингибируют СДМ [22, 27]. Мы предполагаем, что, ЭК повышают эффективность функционирования β-АРИМ, так как анандамид, во-первых, сам способен подавлять ССА миометрия беременных [41], а, во-вторых, ЭК при беременности могут повышать выделение НА из адренергических терминалей матки и тем самым повышать эффективность активации β₂-АР. На это указывают данные о способности ЭК, в том числе анандамида, повышать выделение НА из адренергических терминалей в ЦНС [43] или из симпатических окончаний висцеральных органов [44]. Кроме того, известно, что ЭК повышают эффективность агонистов β₂-АР [43, 45], в том числе в связи с их способностью оказывать антиоксидантный эффект на нейроны мозга [46]. Согласно нашим данным [47], аскорбиновая кислота, триптофан, гистидин, тирозин и другие антиоксиданты восстанавливают эффективность активации бета₂-АР эритроцитов.

4.2. ЭК при беременности повышают продукцию оксида азота (NO), что способствует торможению СДМ. Как известно [22, 48], NO ингибирует СДМ беременных и улучшает маточный кровоток. Данные литературы косвенно свидетельствуют, что ЭК могут повышать интенсивность продукции NO в миометрии и в эндотелиоцитах маточных сосудов, что, в частности, установлено в отношении артериол матки беременных [49] и децидуальных клеток [17, 18].

4.3. ЭК при беременности повышают иммунологическую толерантность матери к плоду, что способствует вынашиванию беременности. Действительно, в литературе отмечено, что ЭК снижают активность иммунокомпетентных клеток, в том числе нейтрофилов [50] и T-клеток [50], что обусловлено ингибированием в этих клетках продукции NO [51].

4.4. ЭК при беременности могут блокировать процесс воспаления и тем самым препятствовать индукции преждевременных родов. Так, известно, что ЭК, активируя CB1- и CB2-рецепторы, а также GPR18-/GPR55-рецепторы, снижают продукцию провоспалительных цитокинов, т.е. проявляют противовоспалительное действие, что, в частности, показано в отношении микроглии [51, 52].

4.5. ЭК при беременности могут снижать активность тромбоцитов. Тем самым ЭК могут уменьшать риск агрегации тромбоцитов и образования тромбов, так как согласно данным литературы [53] анандамид способен снижать активность тромбоцитов.

4.6. ЭК при беременности препятствуют продукции окситоцина гипоталамусом и тем самым препятствуют преждевременным родам. Об этом свидетельствуют данные V. Luce и соавт. [54], согласно которым ЭК, активируя CB2-рецепторы и ваниллоидные TRPV1-рецепторы, повышают синтез NO в гипоталамусе и тем самым ингибируют продукцию окситоцина.

5. Предположения о роли ЭК-системы в индукции родов и в регуляции родовой деятельности

Итак, было отмечено, что накануне спонтанных родов в 3,7 раза повышается уровень анандамида в крови, что обусловлено повышением его продукции в эндотелиоцитах под влиянием эстрадиола и растущего плода [11, 30—33]. Это повышение благодаря образованию простамида PGE₂ вызывает апоптоз децидаульной оболочки [11, 35], что индицирует воспалительный процесс в миометрии, хорионе и амнионе благодаря повышению продукции простагландинов PGF_2α и PGE₂; в результате повышается СДМ и расширяется шейка матки, т.е. создаются условия для рождения плода и плаценты [11, 18, 39]. Одновременно анандамид повышает экспрессию окситоциновых рецепторов (ОР) в миометрии [11, 34, 36]. Отметим, что способность анандамида вызывать апоптоз децидуальных клеток подтверждена многими авторами. При этом показано, что апоптоз происходит за счет процессов:

— повышения продукции NO [14, 15, 55];

— повышения продукции активных форм кислорода [18];

— образования церамида и его токсичных метаболитов [16];

— остановки клеточного цикла, снижение мембранного потенциала митохондрий, активация каспаз (-9, -3, -7) и индукция стресса эндоплазматического ретикулюма [18];

— образования из анандамида простамида E₂, сильнейшего апоптического фактора [11, 18].

Мы можем дополнить представление о роли эндоканнабиноидов в индукции родов и в регуляции родовой деятельности, выдвинув следующие 8 предположений, которые основаны на данных литературы о физиологических эффектах ЭК. При этом наши предположения исходят из представлений о том, что накануне родов и во время родовой деятельности эффективность функционирования β-АРИМ снижается, а для этого помимо предродового уменьшения экспрессии β₂-АР и повышения экспрессии α-АР должны происходить другие события, в которых ключевую роль могут играть ЭК. Эти возможные события представлены далее в виде 8 предположений.

5.1. ЭК прекращают усиливать выделение норадреналина из нервных окончаний. Тем самым ЭК снижают эффективность активации β₂-АР.

5.2. ЭК прекращают влияние повышение продукции NO, как это было при беременности. Тем самым ЭК снижают важный компонент системы ингибирования СДМ беременных женщин.

5.3. Накануне срочных родов и во время родовой деятельности активация адренорецепторов (вероятно, α-АР) повышает синтез ЭК и экспрессию CB1- и CB2-рецепторов. Это предположение основано на данных о том, что активация АР повышает синтез ЭК [56] и синтез CB1- и CB2-рецепторов [57].

5.4. ЭК накануне срочных родов и во время родовой деятельности повышают выделение окситоцина из нейрогипофиза. Действительно, в литературе сообщается, что ЭК, активируя CB1-рецепторы, могут способствовать повышению продукции окситоцина гипоталамусом за счет повышения синтеза NO эндотелием портальных сосудов [58].

5.5. ЭК накануне срочных родов способствуют переходу циркулирующих в крови нейтрофилов в миометрий и плодные оболочки, и тем самым способствуют формированию асептического воспаления этих структур. Действительно, согласно данным N. Balenga и соавт. [59] нейтрофилы как участники индукции родов у женщин, привлекаются в очаг асептического воспаления, т.е. в миометрий и плодные оболочки за счет наличия в этих очагах хемокинов и ЭК. Активируя орфанные рецепторы GPR55 нейтрофилов, ЭК привлекают нейтрофилы в очаг воспаления, а активируя CB2-рецепторы нейтрофилов, ЭК повышают интенсивность их дегрануляции. Все это усиливает способность нейтрофилов индуцировать родовую деятельность, так как они способствуют асептическому воспалению миометрия и плодных оболочек.

5.6. ЭК во время родовой деятельности повышают активность тромбоцитов, что снижает вероятность кровопотери в этот период. Действительно, в литературе отмечено, что анандамид и 2-арахидоноилглицерол, активируя СИ1-рецепторы, повышают активность тромбоцитов за счет увеличения в них продукции NO [60].

5.7. ЭК во время родовой деятельности могут проявлять антиноцицептивное действие. Это предположение основано на данных о том, что анандамид, модулируя синтез NO при активации СИ1-рецепторов, вызывает аналгезию [61].

5.8. ЭК во время родовой деятельности препятствуют повреждению мозга плода. Действительно, в литературе сообщается, что ЭК, снижая производство активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов в мозге, уменьшают степень перинатального повреждения мозга, в том числе возникающего во время родового процесса [62].

Заключение

Все изложенные нами предположения, конечно, требуют строгих доказательств и уточнения вида рецепторов, за счет которых ЭК реализуют указанные эффекты. Но в целом данные литературы свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения роли ЭК в регуляции СДМ при беременности и в родах и участии ЭК в индукции родов, а также на причастность ЭК-системы к формированию ряда акушерских осложнений, среди которых преэклампсия [13, 21], невынашивание беременности [21] и внематочная беременность [13, 21].

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.И. Циркин, С.И. Трухина

Сбор и обработка материала — В.И. Циркин, С.И. Трухина, А.Н. Трухин, С.В. Хлыбова

Написание текста — В.И. Циркин

Редактирование — С.И. Трухина, А.Н. Трухин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — V.I. Tsirkin, S.I. Trukhina

Data collection and processing — V.I. Tsirkin, S.I. Trukhina, A.N. Trukhin, S.V. Khlybova

Text writing — V.I. Tsirkin

Editing — S.I. Trukhina, A.N. Trukhin

Authors declare lack of the conflicts of interests.

¹От англ. orphan — сиротский.