Сочетание сахарного диабета (СД) и беременности является актуальной междисциплинарной проблемой [1]. Это обусловлено тем, что СД приводит к осложнениям беременности и родов [2], а беременность нарушает компенсацию СД [3]. Рост заболеваемости СД, с одной стороны, и повышение качества оказания эндокринологической помощи, — с другой, ведут к увеличению числа беременных женщин, страдающих СД [4].

Всемирная организация здравоохранения выделяет следующие типы СД, которые встречаются у беременных: СД 1-го типа, выявленный до беременности; СД 2-го типа, выявленный до беременности; гестационный СД [5]. Частота СД среди беременных женщин составляет 3—3,5%. В 0,5—0,7% случаев имеется СД 1-го и 2-го типа, в 3% случаев — гестационный СД [5—7]. По данным И.И. Дедова, заболеваемость беременных СД на территории России варьирует от 1 до 20%, составляя в среднем около 7% [6].

Особенности течения сахарного диабета у беременных

Беременность рассматривают как сложное метаболическое состояние, сопровождающееся циклическими изменениями в секреции гормонов, обеспечивающими рост и развитие плода, а также подготовку организма матери к родоразрешению [2]. Изменения гормонального фона приводят к изменению чувствительности тканей организма женщины к инсулину и гликемического статуса. Основную роль в возникновении осложнений беременности, протекающей на фоне СД, по мнению исследователей, играют нарушения микроциркуляции с развитием хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) [8, 9].

Беременность, протекающая на фоне СД, характеризуется высокой частотой перинатальной патологии [10—12]. Риск формирования врожденных пороков развития плода увеличивается на 20—35%, внутриутробной гибели плода — в 4 раза, младенческой смертности — в 2 раза, частоты невынашивания беременности — на 13,4% [13, 14]. У беременных с СД повышен риск преждевременных родов, кесарева сечения, оперативных вагинальных родов [11, 15]. Преэклампсия развивается у 25—65% пациенток с СД, что в 2—4 раза превышает частоту этой патологии у беременных без СД [2, 6, 16, 17]. Однако поддержание целевых уровней гликемии в течение гестации значимо снижает риск перинатальной смертности и заболеваемости [15].

Беременность оказывает большое влияние на течение СД, что определяет важность постоянного контроля уровня гликемии и коррекции инсулинотерапии на протяжении гестации [18].

Для I триместра характерно снижение уровня гликемии на фоне повышения чувствительности тканей к действию инсулина из-за активности хорионического гонадотропина. Также часть глюкозы материнской крови утилизируется растущим плодом [5, 11, 12, 19, 20]. Однако этот период опасен возможностью возникновения эпизодов гипогликемии при отсутствии своевременного снижения доз инсулина. Помимо этого, при длительном течении СД у пациенток развивается снижение чувствительности к гипогликемии, обусловленное нарушением компенсаторного выброса адреналина. В результате субъективные реакции вегетативной нервной системы на гликемию в виде тахикардии, тремора и потоотделения отсутствуют и пациентки не могут распознать угрозу гипогликемии и нейрогликопении [8, 18, 21]. I.M. Evers и соавторы установили, что у женщин, страдающих СД, до беременности тяжелая гипогликемия встречалась с частотой 25%, а в I триместре беременности — с частотой 41% [22].

Во II триместре в организме женщины нарастает концентрация контринсулярных факторов, таких как плацентарный лактоген, пролактин, гормоны гипофиза и коры надпочечников, эстрогены, прогестерон, что приводит формированию относительной инсулиновой резистентности, возрастанию потребности в инсулине на 50—100% и склонности к гипергликемии и кетоацидозу [5].

В III триместре потребность в инсулине и склонность к кетоацидозу продолжают повышаться, однако могут наблюдаться гипогликемии из-за гиперинсулинизма плода. После 34—36-й недели беременности происходит снижение потребности в инсулине на 20—30%, часто связанное с прогрессированием диабетической нефропатии и уменьшением почечной деградации инсулина, а также с повышенным потреблением материнской глюкозы крови плодом [5, 19, 21].

Во время родов может развиваться как кетоацидоз, так и гипогликемия, поскольку происходит выброс контринсулярных гормонов стресса, но в то же время имеются интенсивная мышечная физическая нагрузка и отказ от пищи. Однако сразу после родов происходит значительное уменьшение уровня гликемии со снижением потребности в инсулине на протяжении 3—4 дней. После этого гликемический статус постепенно восстанавливается в течение 1—2 нед после родов [5, 10].

Лабильное течение СД во время беременности обусловливает необходимость жесткого контроля уровня глюкозы крови [10, 20, 21]. Оптимальным является заблаговременный переход на интенсивную инсулинотерапию (ИИТ) при планировании беременности у женщин с СД 1-го и 2-го типов, но в ряде случаев он происходит уже во время гестации и приводит к резкому снижению уровня глюкозы крови. Помимо этого, введение строгого контроля гликемии у беременных ассоциировано с высоким риском гипогликемических состояний [2, 5]. Таким образом, сам подход в ведении беременных пациенток с СД предрасполагает к возникновению у них осложнений СД, в частности диабетическая ретинопатия (ДР) [23, 24]. Однако, по данным исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), риск прогрессирования ДР не является противопоказанием к достижению нормогликемии [24].

Диабетическая ретинопатия и беременность

Диабетическая ретинопатия — лидирующая причина слепоты у пациентов в возрасте 24—64 лет, в том числе у женщин фертильного возраста [25, 26]. Беременность — это состояние, при котором ухудшение течения ДР связано с необходимостью быстрого снижения уровня гликемии с целью сохранения жизни матери и развивающегося плода [27]. Однако существуют разные взгляды на влияние беременности на течение ДР.

Ряд авторов не выявили ухудшения течения ДР во время гестации у пациенток с хорошим метаболическим контролем [11, 19, 24, 28, 29].

Гораздо больше работ указывают на транзиторный характер ретинальных изменений, возникающих при беременности, и на их регресс в послеродовом периоде [2, 30]. Так, R. Kaaja и соавторы отмечают краткосрочное повышение риска прогрессирования ДР во время беременности и на протяжении года после родов [29]. В исследовании DCCT также было показано, что у женщин с СД 1 типа беременность лишь транзиторно повышает риск прогрессирования ДР, однако этот риск напрямую зависит от исходной компенсации СД [24].

В других исследованиях было показано, что регресс симптомов ДР после родов действительно происходит, однако это касается фоновой ДР, т.е. непролиферативной ДР (НПДР) с минимальными изменениями, а также диабетического макулярного отека [31—34]. В то же время пролиферативная ДР (ПДР) обычно не регрессирует [3, 35]. Также существует мнение, что беременность в большей степени влияет на ухудшение ДР, возникшей до гестации, чем провоцирует возникновение новых осложнений [30].

Однако большинство ретинологов указывают на значительное влияние беременности на манифестацию и прогрессирование ДР [3, 4, 11, 36—38]. В ряде работ было показано, что при СД 2-го типа риск развития ДР у беременных является достаточно низким [39]. В то же время F. Widyaputri и соавторы установили, что женщины с СД 1-го и 2-го типов имеют одинаковый риск прогрессирования ДР во время беременности [38].

По данным исследования DCCT, беременность увеличивает риск ухудшения состояния глазного дна в 1,63 раза по сравнению с состоянием до беременности и в 2,48 раз по сравнению с небеременными пациентками [24]. По данным P. Massin и соавторов, частота манифестации и прогрессирования ДР во время гестации составляет от 10 до 70% [40]. В работе J. Toda и соавторов прогрессирование ДР во время беременности составило 17%, с потерей зрения в 2% случаев [41], а в исследовании M. Vestgaard — 27%, с потерей зрения в 6% случаев [42]. K.L. Rasmussen и соавторы указывают на прогрессирование ДР у 14% беременных с СД 2-го типа [39]. A.M. Egan и соавторы выявили прогрессирование ДР у 25,9% беременных [43]. В других работах была отмечена более высокая частота ухудшения течения ДР во время беременности — до 30—33% [44, 45], до 50—70% [46] и от 16 до 85% [23, 27, 32, 33]. Частота развития диабетического макулярного отека при беременности при СД 1-го типа, по разным данным, составляет от 5 до 27%, при СД 2 типа — 4% [39, 47]. В ряде работ было показано, что во время беременности возможно стремительное прогрессирование ДР с развитием ПДР и угрозой потери зрительных функций [31, 36].

Ухудшение течения ДР у женщин с СД может отмечаться и в послеродовом периоде. Исследование DCCT указывает на повышение риска прогрессирования ДР в течение 1 года после родов, в том числе с необходимостью проведения лазерной коагуляции сетчатки [24]. По мнению F. Lauszus и соавторы, ДР чаще прогрессирует в течение 4 мес после родов в связи с утратой гликемического контроля, достигнутого во время гестации [48]. W. Chan и соавторы в группе пациенток с прогрессированием ДР во время гестации выявили прогрессирование ПДР и в послеродовом периоде, потребовавшее проведения панретинальной лазеркоагуляции сетчатки и хирургических вмешательств у 81% женщин [35]. Однако большинство авторов указывают на отсутствие долгосрочных эффектов беременности на течение ДР. Ухудшение течения ДР обычно начинается со II триместра и сохраняется в течение 12 мес после родов [1, 24, 46].

Патогенез прогрессирования диабетической ретинопатии во время беременности

Прогрессирование ДР на протяжении гестации связано с действием целого ряда факторов, которые, с одной стороны, обусловлены влиянием самой беременности, а с другой — проистекают из нарушения компенсации течения СД. В целом выделяют три типа патогенетических факторов: гормональный, метаболический и гемодинамический.

Гормональный фактор определяется тем, что во время беременности в организме женщины увеличивается концентрация целого ряда ростовых факторов, обладающих митогенной и ангиогенной активностью. К ним относятся пролактин, прогестерон, эстроген, плацентарный гормон роста, гипофизарный гормон роста [46, 49]. Значительное увеличение продукции материнского ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) также может стать причиной развития ретинальной неоваскуляризации [8, 50].

Гемодинамический фактор обусловлен тем, что во время гестации происходит целый ряд изменений сосудистой системы: увеличение общего объема крови, повышение частоты сердечных сокращений, снижение резистентности периферических сосудов, увеличение сердечного выброса на 40% и скорости клубочковой фильтрации на 40—60% [8, 51, 52]. При нормальном течении беременности, а также при наличии СД без ДР, по данным H.C. Chen и соавторов, изменения ретинального кровотока отсутствуют за счет работы механизмов ауторегуляции [51]. При наличии СД и ДР увеличивается ретинальный кровоток, развивается гиперциркуляторное состояние, может происходить повреждение эндотелия с увеличением сосудистой проницаемости [33, 46, 49, 52].

Метаболический фактор заключается в том, что интенсивное снижение уровня гликемии приводит к замедлению ретинального кровотока и развитию ишемии сетчатки. Она повышает проницаемость стенок сосудов для белков плазмы, и на глазном дне появляется большое количество «ватообразных» очагов [45].

Одним из факторов прогрессирования ДР ряд авторов называют активацию гестационного иммунитета. S. Kaštelan и соавторы отмечают, что во время гестации включаются иммунные механизмы, направленные на предотвращение отторжения плода. Активированные лейкоциты с адгезированными на них регуляторными факторами повышают риск повреждения эндотелиальных клеток, способствуя развитию лейкоцитарного капиллярного стаза, капиллярной окклюзии, ишемии и ликеджа из поврежденных сосудов, что приводит к прогрессированию ДР [53].

Факторы риска манифестации и прогрессирования диабетической ретинопатии во время беременности

Основными факторами прогрессирования ДР во время беременности являются сама беременность, тяжесть исходной ДР, длительность СД, недостаточный гликемический контроль до беременности и во время гестации, резкое снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), частота гипогликемических состояний, артериальная гипертензия (АГ) [1, 11, 18, 19, 24, 26, 31, 45].

Важнейшим фактором риска манифестации и прогрессирования ДР является высокий уровень гликемии в прегестационном периоде и во время беременности [19, 24, 27, 39, 43, 54]. H. Hopp и соавторы установили корреляцию между прогрессированием ДР во время беременности и гипергликемией в I триместре [55]. По данным Н.В. Боровик и соавторов, уровень HbA1c до беременности и в I и II триместрах был выше в группе больных с ухудшением ДР [11]. В исследовании DIEP (The Diabetes in Early Pregnancy) было показано, что у 10,3% женщин с СД 1 типа без ДР в прегестационном периоде и с прогрессированием ДР во время гестации исходный уровень HbA1c был на 4 стандартных отклонения выше нормы [18, 46]. По результатам исследования R.L. Phelps и соавторов было установлено, что исходный плохой гликемический контроль с последующей активной его нормализацией в течение первых 6—14 нед беременности приводит к прогрессированию ДР [18, 23]. По данным Миленькой Т.М. и соавторов, у 98% женщин при хорошем контроле гликемии на стадии планирования и во время беременности ДР не прогрессирует. В то же время при исходном уровне HbA1c выше 8,0% у 89% беременных отмечается прогрессирование ДР в III триместре [28]. M. Vestgaard и соавторы показали, что при снижении HbA1c на 3,1% и более в 82% случаев происходило прогрессирование ДР, а снижение показателя на 0,9% не повышало риск прогрессирования заболевания [42].

Одним из триггерных факторов, приводящих прогрессированию ДР во время гестации, является увеличение частоты гипогликемических состояний [4, 18, 33]. В то же время одной из причин развития эпизодов гипогликемии может стать перевод беременных на интенсифицированную инсулинотерапию (ИИТ). Исследование DCCT установило, что у 53% беременных, переведенных с традиционной терапии на ИИТ, происходило ухудшение течения ДР, в сравнении с 40% пациенток, исходно находящимися на ИИТ [24, 42]. Однако, по данным этого же исследования, несмотря на то что в группе ИИТ риск ухудшения ДР возрастал в 1,63 раза в сравнении с уровнем до беременности, в группе традиционной терапии риск увеличивался в 2,48 раза [24]. Поэтому во время гестации важнейшим фактором является постепенность достижения нормогликемии [18]. Оптимальным темпом снижения уровня сахара крови является уменьшение HbA1c на 0,5% в месяц [6, 7, 24].

В целом ряде исследований было показано, что АГ является фактором риска манифестации и прогрессирования ДР во время беременности. У 50—60% женщин с исходной АГ или с гипертензией, возникшей во время беременности, в процессе гестации происходит прогрессирование ДР [2, 9, 24, 37, 39, 55]. По данным Н.В. Боровик и соавторов, систолическое и диастолическое артериальное давление в III триместре было выше в группе пациенток с ухудшением ДР [11]. B. Rosenn и соавторы выявили, что у 55% беременных с АГ отмечалось прогрессирование ДР, в отличие от 25% пациенток, у которых ее не было [56].

Преэклампсия (ПЭ) является частым осложнением беременности, протекающей на фоне СД [2, 6, 16, 17]. М. Lövestam-Adrian и соавторы зафиксировали прогрессирование ДР у 50% беременных с ПЭ в сравнении с 8% без ПЭ [57]. Помимо этого, D. Gordin и соавторы, а также R.C. Kaaja показали, что женщины, перенесшие ПЭ или индуцированную гестацией АГ, имели повышенный риск развития тяжелой ДР на протяжении последующей жизни [9, 17].

Большое значение в повышении риска прогрессирования ДР на протяжении гестации имеет длительность течения СД [11, 14, 27, 32, 39, 44]. C.M. Dibble и соавторы обнаружили положительную корреляцию продолжительности СД и прогрессирования ДР во время беременности. В то же время исследование DIEP не выявило статистически значимых различий в прогрессировании ДР у пациентов с длительностью СД менее и дольше 15 лет. Однако было установлено, что ДР прогрессировала до ПДР в 18% случаев при длительности течения СД до 15 лет и в 39% случаев при его длительности свыше 15 лет [18, 58]. По данным Миленькой Т.М. и соавторов, у беременных с длительностью СД до 5 лет прогрессирования ДР на протяжении гестации не наблюдается. При длительности СД 6—10 лет прогрессирование ДР выявляется в 12,5% случаев, 11—15 лет — в 17,6% случаев, более 15 лет — у 30,7% беременных [28]. В исследовании Н.В. Боровик и соавторов у 86,7% беременных с продолжительностью СД до 5 лет ДР отсутствовала и у 13,3% больных имелась НПДР. У беременных с длительностью СД дольше 20 лет ДР присутствовала в 100% случаев: у 46,7% пациенток — НПДР, у 6,6% — препролиферативная ДР и у 46,7% — ПДР [11].

Исходная тяжесть ДР выступает важнейшим предиктором, с одной стороны, неблагоприятного исхода беременности, а с другой — вероятности прогрессирования самой ДР на протяжении гестации [41]. По данным R.M. Best и соавторов, беременность имела неблагоприятный исход у 43% женщин с ПДР по сравнению с 13% женщин с НПДР или без ДР. Формированием пороков развития или гибелью плода закончились 20% беременностей. У 70% женщин с НПДР в начале беременности развились акушерские осложнения, в сравнении с 30% женщин без ДР [33].

В исследовании DIEP было установлено, что при отсутствии ДР до беременности риск развития НПДР составлял 10%, при наличии начальной НПДР риск прогрессирования ДР составил 21% с вероятностью развития ПДР 6%, при умеренной НПДР — 55% с вероятностью развития ПДР 29% [18]. По данным R. Axer-Siegel и соавторов, у пациенток с исходной ДР она прогрессировала в 77,5% случаев, причем ПДР выявлялась в 22,5% случаев. При отсутствии исходной ДР ее развитие отмечалось у 26% беременных, в основном в виде умеренной НПДР. У пациенток с отсутствием ДР исходно и с развитием умеренной ДР после родов в 50% случаев отмечался полный регресс ДР и в 30% случаев — частичный. При прогрессировании НПДР до тяжелой НПДР во время беременности полный регресс после родов отмечался только в 17% случаев, а частичный — в 58% случаев [32]. H. Rodman и соавторы выявили прогрессирование ДР у 8% беременных с отсутствием исходной ДР, при наличии последней прогрессирование отмечалось в 25% случаев [59].

Одним из факторов риска прогрессирования ДР во время беременности является наличие у женщины других осложнений СД, в частности диабетической нефропатии. Н.В. Боровик и соавторы выявили связь между ухудшением ДР во время беременности и количественными характеристиками функционального состояния почек до наступления и во время беременности [11].

Профилактика прогрессирования диабетической ретинопатии во время беременности

Выявление факторов риска манифестации и прогрессирования ДР во время гестации является основой формирования системы профилактических мероприятий. По мнению большинства авторов, важнейшее значение имеет преконцептуальная подготовка женщины, страдающей СД [11, 36].

Планирование беременности является основным мероприятием по профилактике осложнений СД. Необходимо достижение компенсации течения СД за 4—6 мес до зачатия. Уровень глюкозы плазмы натощак, по мнению эндокринологов, не должен превышать 6,1 ммоль/л, через 2 ч после еды — 7,8 ммоль/л. Уровень HbA1c должен быть менее 6,1% [6, 7, 11, 36]. Помимо этого важен мониторинг артериального давления, которое не должно превышать 130/80 мм рт. ст. При наличии АГ необходимо проведение адекватной антигипертензивной терапии. Актуально совместное ведение беременной, страдающей СД, эндокринологом, акушером-гинекологом, офтальмологом, перинатологом и нефрологом [4, 6, 7].

Беременная с СД должна быть осмотрена офтальмологом при планировании беременности, в каждом триместре гестации, а также в течение 3 мес после родов. При выявлении ДР и наличии показаний пациентке должна быть проведена лазеркоагуляция сетчатки [5, 6, 7, 10, 11, 25]. По рекомендациям R.M. Best и соавторов, при выявлении у беременной минимальной ДР офтальмологический осмотр должен проводиться 1 раз в триместр, при умеренной фоновой ДР — каждые 4—6 нед, при прогрессировании ДР — каждые 2 нед [33]. По данным Миленькой Т.М. и соавторов, беременные с СД должны быть осмотрены офтальмологом однократно между 20-й и 30-й неделями беременности при отсутствии ДР, 1 раз в триместр при наличии НПДР и 1 раз в месяц при наличии препролиферативной ДР и ПДР, через 1—2 мес после родов и далее — 1 раз в 4—6 мес [28].

Ряд исследователей указывают на важность стандартизации и объективизации подходов в обследовании беременных пациенток, страдающих СД. В целом ряде стран в офтальмологических клиниках создана система скрининга беременных с СД, включающая мидриатическое и немидриатическое фотографирование глазного дна на фундус-камере в прегестационном периоде и на протяжении гестации [47, 60].

Таким образом, данные, представленные в обзоре, указывают на то, что беременность, развивающаяся на фоне СД, является актуальной и мультидисциплинарной проблемой. Беременность представляет собой фактор риска манифестации и прогрессирования ДР у женщин, страдающих СД, что обусловлено действием гормональных, гемодинамических и метаболических факторов. Выявление факторов риска манифестации и прогрессирования ДР на протяжении беременности имеет важнейшее значение, поскольку обеспечивает прогнозирование течения заболевания и разработку профилактических и лечебных мероприятий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.