Введение

В настоящее время продолжается поиск эффективных методов профилактики преждевременных родов (ПР), частота которых на протяжении последних 5 лет остается относительно стабильной (7—12%) [1—4]. Среди причин спонтанного досрочного прерывания беременности все чаще обсуждается роль субклинической внутриматочной инфекции (ВМИ) [5—11]. Патогенетически оправданным в данной клинической ситуации является своевременное назначение беременным системной антибактериальной терапии (АБТ), отношение к которой остается неоднозначным [12—15]. Отсутствие четкой доказательной базы по влиянию АБТ на течение и исходы беременности при субклинической ВМИ у женщин с интактными плодными оболочками приводит к ограничениям по ее назначению в клинической практике. Определение показаний к системной АБТ и сроков ее проведения может стать значительным вкладом в профилактику перинатальной заболеваемости и смертности при спонтанных ПР, ассоциированных с интраамниальной инфекцией. Учитывая, что манифестация ВМИ чаще происходит во II триместре беременности, особую значимость ее диагностика и лечение приобретают для профилактики экстремально ранних ПР.

Положительные эффекты системной АБТ при угрожающих ПР, ассоциированных с интраамниальной инфекцией, проявляются в пролонгировании беременности, снижении риска развития инфекционных осложнений для матери и плода [15—17]. Своевременная эрадикация инфекционных агентов из амниотической полости является важным звеном профилактики «цитокинового каскада» — основы патогенеза досрочного прерывания беременности. Отмечено, что инфекционно-воспалительный процесс в маточно-плацентарном комплексе (МПК) целесообразно выявлять и лечить в ранние сроки беременности до того, как произойдут необратимые изменения шейки матки, миометрия, плаценты, плодных оболочек и плода, приводящие к ПР и развитию неонатальной инфекции [18].

В настоящее время накапливаются данные, подчеркивающие преимущества более раннего назначения АБТ при субклиническом хориоамнионите [13, 19, 20]. Фактор времени для медикаментозного воздействия связан с риском ранней манифестации ВМИ во время второй волны инвазии цитотрофобласта в начале II триместра. В данный период клетки цитотрофобласта наиболее уязвимы к инфекции, что на фоне низкорезистентного кровотока может привести к развитию более выраженных изменений в фетоплацентарном комплексе (ФПК) [19, 21].

Разработка новых подходов к ранней диагностике и лечению субклинической ВМИ у беременных является актуальной задачей, от решения которой во многом зависят перинатальные исходы.

Цель исследования — оценка эффективности системной АБТ в различные сроки беременности у пациенток с субклинической ВМИ для профилактики ПР.

Материал и методы

Проведено проспективное клиническое обследование 112 беременных с субклинической ВМИ. Работа выполнена в соответствии с этическими принципами медико-биологических исследований у человека.

Критерии включения в исследование: информированное согласие на проведение исследования, срок гестации 16—24 нед, наличие субклинической ВМИ.

Критерии исключения из исследования: наличие экстрагенитальных инфекционных и аутоиммунных заболеваний, соматические заболевания в стадии декомпенсации, клинически выраженный хориоамнионит, индуцированная беременность, многоплодная беременность.

Диагноз субклинической ВМИ устанавливали на основании пятибалльной шкалы риска ВМИ [22], в которую были включены следующие критерии: стойкая угроза прерывания беременности — 1 балл, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (хронический эндометрит, неразвивающаяся беременность, искусственные аборты, самопроизвольные аборты, ПР) — 1 балл, наличие цервицита — 1 балл, изменения в состоянии ФПК по данным ультразвукового исследования (структурные изменения в плаценте, многоводие, маловодие) — 1 балл, нарушение маточного и/или плодового кровотока — 1 балл [22]. При сумме от 3 до 5 баллов проводили дополнительное иммунологическое исследование с определением уровней матриксной металлопротеиназы-8 (MMP-8), негистонового белка — HMGB1 и макрофагального белка воспаления — MIP-1β в цервикальной слизи. Диагностически значимыми концентрациями считали для MMP-8 >17 нг/мл, для HMGB1 >6,25 нг/мл, для MIP-1β >8 нг/мл [23].

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics, v.23.0. При анализе малых групп (ожидаемая частота менее 5) сравнение проводили с учетом точного критерия Фишера (pf), в случае анализа больших групп (ожидаемая частота более 5) — с использованием критерия хи-квадрат (χ²). Различия между группами считали статистически значимыми при p<0,05.

Были сформированы 3 группы: 1-я группа — 22 пациентки с субклинической ВМИ, которым системная АБТ была проведена до 20 нед беременности, 2-я группа — 30 пациенток с субклинической ВМИ, которым системная АБТ назначалась после 20 нед беременности. Начало проведения АБТ определялось сроком постановки диагноза. В 3-ю группу включили 60 пациенток с субклинической ВМИ, которым во время беременности системная АБТ не проводилась. Данная группа была сформирована в результате ретроспективного анализа и представляла собой группу «исторического контроля». В эту группу были отобраны пациентки, у которых по данным медицинской документации в результате комплексного обследования сумма по 5-балльной шкале составляла 4—5 баллов и имелась морфологическая верификация ВМИ при исследовании последов.

В качестве системной АБТ у женщин 1-й и 2-й групп применяли защищенные пенициллины (амоксициллин + клавулановая кислота) по 1000 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней в сочетании с пробиотиками. Выбор препарата был обусловлен безопасностью для плода (категория В по критериям FDA) и его широким спектром действия. При выявлении такого патогена, как Mycoplasma genitalium к терапии был добавлен второй антибиотик — джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней, в случае выявления Chlamydia trachomatis — джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Побочных явлений и аллергических реакций установлено не было, переносимость антибактериальной терапии была хорошей.

В сравниваемых группах были изучены клинико-анамнестические данные, особенности течения беременности, результаты инструментальных, микробиологических и морфологических методов исследования, а также исходы беременности.

Результаты

Средний возраст пациенток 1-й группы составил 29,8±0,75 года, 2-й группы — 30,7±0,75 года, группы «исторического» контроля — 30±0,68 года. Статистически значимых различий в социальном и соматическом статусе женщин сравниваемых групп не выявлено. В структуре соматических заболеваний у пациенток 1-й группы лидирующее место занимали заболевания эндокринной системы — у 7 (31,8%), органов кровообращения — у 6 (27,3%), органов зрения — у 6 (27,3%); во 2-й группе — заболевания мочевыделительной системы — у 10 (30%), эндокринной системы — у 6 (20%) и органов зрения — у 6 (20%); в 3-й группе — заболевания органов кровообращения — у 18 (30%), органов мочевыделительной системы — у 17 (28,3%), органов зрения — у 15 (25%).

При изучении репродуктивной функции было выявлено, что в 1-й группе статистически значимо чаще (p=0,013) наблюдались первородящие с отягощенным акушерским анамнезом — 10 (45,5%) по сравнению с таковыми во 2-й группе — 4 (13,3%) и в группе «исторического контроля» — 11 (18,9%; p=0,021).

В 1-й группе пациентки имели в анамнезе такие осложнения, как неразвивающаяся беременность — 7 (31,8%), повторные искусственные аборты — 6 (27,3%), самопроизвольные аборты — 6 (27,3%), ПР — 3 (13,6%). Во 2-й группе аналогичные осложнения соответственно наблюдались с частотой 8 (26,7%), 8 (26,7%), 8 (26,7%), 7 (13,3%). В 3-й группе перечисленные осложнения отмечены у 9 (15%), 19 (31,7%), 19 (31,7%), 7 (11,7%) женщин соответственно. Воспалительные заболевания верхнего отдела репродуктивного тракта встречались во всех группах практически у каждой второй пациентки.

Анализ особенностей течения беременности до назначения АБТ показал, что стойкая угроза прерывания беременности имелась в 1-й группе у 20 (90,9%), во 2-й группе — у 27 (90%), в 3-й группе — у 58 (96,7%) пациенток. Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) диагностировалась в 1-й группе в 3 (13,6%) наблюдениях, во 2-й группе — в 8 (26,7%), в группе «исторического контроля» — в 10 (16,7%). Коррекция ИЦН в 1-й и 2-й группах проводилась с использованием разгружающего акушерского пессария (РАП) — в 100% наблюдений; в 3-й группе — путем наложения цервикального серкляжа в 30% и использования РАП в 70% наблюдений.

При оценке результатов расширенной гемостазиограммы было выявлено, что гиперкоагуляционные сдвиги регистрировались у 12 (54,5%) пациенток 1-й группы, у 13 (43,3%) — 2-й группы, у 20 (33,3%) — 3-й группы. Низкомолекулярные гепарины были назначены в 6 (27,3%) наблюдениях беременным 1-й группы, в 7 (16,7%) — 2-й группы и в 17 (28,3%) — группы «исторического контроля».

Статистически значимой разницы в сравниваемых группах по формам цервико-вагинальной инфекции выявлено не было, при этом во всех группах самыми часто встречающимися формами были цервицит и цервиковагинит. В 1-й группе цервицит выявлялся в 10 (45,5%), цервиковагинит — в 12 (54,5%) наблюдениях, во 2-й группе цервицит выявлен у 17 (56,7%), а цервиковагинит у 11 (36,7%) пациенток. В 3-й группе эти формы генитальной инфекции наблюдались с частотой 33 (55%) и 26 (43,3%) соответственно. Была проведена оценка микробиоценоза нижнего отдела репродуктивного тракта. Во всех группах выявлялись полимикробные ассоциации условно-патогенных микроорганизмов, среди которых самыми часто встречающимися были Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Esherichia coli, Klebsiella pneumonia.

При анализе результатов ультразвукового исследования ФПК (УЗИ, допплерометрия) установлено, что маловодие регистрировалось у 6 (27,3%) пациенток в 1-й группе, у 7 (23,3%) — во 2-й группе и у 18 (30%) — в 3-й группе (p=0,800). Многоводие диагностировали у 2 (9,1%) беременных из 1-й группы, у 5 (16,7%) пациенток из 2-й группы и у 12 (5%) — из группы «исторического контроля» (p=0,187); структурные изменения плаценты в 1, 2 и 3-й группах обнаружены у 2 (9,1%), 2 (6,7%) и 12 (20%) пациенток соответственно. Нарушения маточного и/или плодового кровотока регистрировались статистически значимо чаще у пациенток из группы «исторического контроля» — 40 (66,7%; p=0,001) по сравнению с пациентками из 1-й группы — 6 (27,3%) и из 2-й группы — 10 (33,3%).

После применения курса АБТ был проведен анализ дальнейшего течения и исходов беременности у пациенток сравниваемых групп.

Угрожающие ПР регистрировались у 3 (13,6%) пациенток 1-й группы, у 8 (26,7%) — 2-й группы и практически у каждой третьей пациентки — 19 (31,7%) 3-й группы. Плацентарные нарушения статистически значимо чаще определялись у беременных 3-й группы — 49 (81,7%; p<0,0001) по сравнению с пациентками 1-й группы — 9 (40,9%) и 2-й группы — 14 (46,7%). В группе «исторического контроля» статистически значимо чаще выявлялась задержка роста плода (ЗРП) — 25 (41,7%; p<0,0001) по сравнению с таковой в 1-й и 2-й группах (4,5 и 10% соответственно).

Проведен анализ перинатальных исходов у обследованных пациенток. В 1-й и 2-й группах беременность статистически чаще закончилась своевременными родами по сравнению с таковыми в группе «исторического контроля». Своевременные роды в 1-й группе произошли у 18 (81,8%; p=0,0009) пациенток, во 2-й группе — у 20 (66,7%), в группе «исторического контроля» — у 23 (38,3%). ПР статистически значимо чаще встречались в 3-й группе — в 37 (61,7%; p=0,001) наблюдениях по сравнению с этим показателем в 1-й — 4 (18,2%) и 2-й — 10 (33,3%) группах. При этом в структуре ПР экстремально ранние ПР (22—27 нед 6 дней) статистически значимо чаще зарегистрированы в 3-й группе — 12 (32,4%; p=0,03). В 1-й группе таковых не было. Во 2-й группе, где системная АБТ проводилась после 20 нед, экстремально ранние ПР произошли лишь в одном (10%) наблюдении. Ранние ПР (28 нед — 30 нед 6 дней) в 1-й и 2-й группах не наблюдались, тогда как в 3-й группе произошли у 3 (8,1%) женщин. ПР в сроках 31 нед — 33 нед 6 дней беременность завершилась у пациенток 3-й группы в 45,9% (17) наблюдений (p=0,018). В 1-й группе в эти сроки родоразрешена 1 (25%) пациентка, во 2-й группе — 4 (40%). Поздние преждевременные роды (34—36 нед и 6 дней) произошли в 1-й группе у 3 (75%), во 2-й группе — у 5 (50%), в 3-й группе — у 5 (13,5%) пациенток.

При анализе структуры осложнений раннего неонатального периода было установлено, что новорожденные в группе «исторического контроля» имели признаки внутриутробной инфекции (ВУИ) в 34 (56,7%) наблюдениях (p=0,006), тогда как у новорожденных, родившихся у матерей 1-й группы, признаков ВУИ не было, а во 2-й группе они выявлялись в каждом пятом (20%) наблюдении. Респираторный дистресс-синдром новорожденных статистически значимо чаще наблюдался среди детей матерей 3-й группы — в 34 (56,7%) наблюдениях, что статистически значимо больше (p<0,0001) по сравнению с этим показателем в 1-й и 2-й группах: 1 (4,5%) и 7 (23,3%) соответственно. Кроме того, в группе «исторического контроля», в которой женщины с субклинической ВМИ не получали системную АБТ, было зарегистрировано 6 случаев ранней неонатальной смерти (10%), тогда как в двух других группах все дети были живы.

Проведен анализ заключений морфологического исследования последов. Воспалительные изменения в последах статистически значимо чаще наблюдались в 3-й группе (100%; p=0,003), по сравнению с таковыми в 1-й (81,8%) и 2-й (83,3%) группах. Во всех группах превалирующими гистологическими формами воспалительного процесса были париетальный децидуит/хориодецидуит, при этом статистически значимо чаще в группе «исторического контроля» выявлялся мембранит (30%; p=0,024) по сравнению с таковым в 1-й (9%) и 2-й (6,7%) группах.

Был проведен расчет снижения относительного риска ПР у пациенток с субклинической ВМИ, получивших системную АБТ (см. таблицу).

Эффективность системной антибактериальной терапии во время беременности у пациенток с субклинической внутриматочной инфекцией

Примечание. RRR — relative risk reduction — относительное снижение риска; NNT — number needed to treat — число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить один случай заболевания.

Таким образом, проведение системной АБТ во время беременности у пациенток с субклинической ВМИ снижает риск развития ПР в 2 раза (RRR=2,29, NNT=2,9; p<0,0001) по сравнению с нелеченными пациентками. При этом назначение терапии до 20 нед беременности позволяет снизить риск ПР в 8 раз (RRR=8, NNT=1,9; p<0,0001). При позднем проведении системной АБТ отмечено снижение риска развития ПР в 3 раза (RRR=3,2, NNT=2,4; p<0,0001).

Заключение

Своевременное выявление признаков субклинической ВМИ у беременных с последующим назначением обоснованной системной АБТ является эффективным способом профилактики спонтанных ПР и способствует улучшению перинатальных исходов. Проведение патогенетически оправданной АБТ у пациенток с субклинической ВМИ до 20 нед беременности оказывает более значительное влияние на снижение риска спонтанных ПР.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.В. Курносенко, М.В. Асташкина

Сбор и обработка материала — М.В. Асташкина

Статистическая обработка — М.В. Асташкина

Написание текста — М.В. Асташкина

Редактирование — В.Ф. Долгушина, И.В. Курносенко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — I.V. Kurnosenko, M.V. Astashkina

Data collection and processing — M.V. Astashkina

Statistical processing of the data — M.V. Astashkina

Text writing — M.V. Astashkina

Editing — V.F. Dolgushina, I.V. Kurnosenko

Authors declare lack of the conflicts of interests.