При рассеянном склерозе (РС), как и при многих других аутоиммунных заболеваниях, отмечается гендерная зависимость: женщины болеют в 2—3 раза чаще мужчин. Заболевают люди с высоким детородным потенциалом (средний возраст дебюта приходится на фертильный период от 18 до 45 лет), поэтому вопросы, касающиеся планирования семьи и репродукции являются для большинства из них достаточно актуальными [1, 2]. Пациентам в превентивных целях назначаются препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), которые позволяют добиться стойкой ремиссии заболевания, отсутствия прогрессирования инвалидизации, улучшения качества жизни, благодаря чему пациенты с РС все чаще задумываются о планировании семьи. В большинстве случаев в дебюте отмечается ремитирующее течение заболевания, при котором наблюдаются редкие обострения с полным или частичным восстановлением. Согласно клиническим рекомендациям, для пациентов с умеренной активностью заболевания предпочтение отдается ПИТРС 1-й линии [3]. Большинство этих препаратов не рекомендуется применять во время беременности, и терапия отменяется при ее констатации. При умеренно агрессивном течении заболевания временная отмена патогенетической терапии, как правило, не приводит к восстановлению активности РС в период беременности. Во время беременности в организме женщины происходит физиологическая иммуносупрессия, направленая на то, чтобы плод, который является наполовину генетически чужеродным организмом по отношению к организму матери, до определенного срока не отторгался. Подобное иммуномодулирующее влияние беременности сходно с действием некоторых ПИТРС [4—9]. По данным ряда исследований, начиная с первого триместра беременности, частота рецидивов снижается от 5 до 25%, достигая минимальных значений к третьему триместру (до 70%), затем, в послеродовом периоде, активность заболевания возвращается, достигая и даже несколько превышая таковую до беременности [1, 10—12]. Поэтому при прекращении терапии у пациенток с умеренно активным течением РС обострения встречаются редко, как правило, удается сохранить контроль над активностью заболевания.

При агрессивном течении РС, к которому относятся высокоактивный РС (ВАРС), и быстропрогрессирующий РС (БПРС), рецидивы заболевания, почти всегда более частые и носят тяжелый, инвалидизирующий характер. При данном типе течения рекомендуется терапия высокоэффективными ПИТРС второй линии [3]. В РФ на сегодняшний день зарегистрированы следующие препараты данной категории: финголимод (ФГЛ), натализумаб (НЗ), окрелизумаб (ОЗ), алемтузумаб, кладрибин, офатумумаб, дивозилимаб. Все эти препараты, кроме кладрибина, согласно FDA, относятся к категории C [13]. Пациенткам, получающим такой вид терапии, рекомендуется применять эффективную контрацепцию. При планировании беременности эти препараты должны отменяться, некоторые из них предусматривают «отмывочный» период в течение нескольких месяцев до планирования зачатия [14] (табл. 1).

Таблица 1. Рекомендации по применению ПИТРС 2-ой линии во время беременности (адаптировано для зарегистрированных в РФ препаратов)

Как видно из табл. 1, практически все ПИТРС 2-й линии, кроме НЗ, требуют отмены при планировании беременности, так как в исследованиях было выявлено негативное влияние на развитие плода. Однако при агрессивном течении заболевания, иммунных и гормональных изменениях, происходящих в организме беременной женщины, часто бывает недостаточно для контроля активности РС в течение всего гравидарного периода, и отмена терапии может приводить не только к реактивации заболевания, но и к воспалительному синдрому восстановления иммунитета (ребаунд-феномен) [2, 15].

Цель исследования — оценить влияние отмены или пролонгирования терапии ПИТРС 2-й линии на активность заболевания во беременности и в послеродовом периоде у пациенток с агрессивным течением РС.

Материал и методы

Исследование носило проспективный открытый наблюдательный характер. Проведение исследования было одобрено независимым этическим комитетом при ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» (протокол №8 от 25.10.22).

В исследование было включено 25 пациенток с агрессивным течением РС, получающих ПИТРС 2-ой линии терапии к моменту наступления беременности, наблюдавшихся в Московской области за период с 2016 г. по февраль 2024 г. Оценивались сроки отмены препарата, частота обострений во время беременности и в послеродовом периоде, исходы беременности, состояние новорожденных (пол, вес, оценка по шкале Апгар, пороки развития), прогрессирование инвалидизации в послеродовом периоде на основании изменений показателей по шкале EDSS. Повторное исследование МРТ проводилось в течение 3 мес после родов. Учитывались сроки отмены или пролонгирования иммуномодулирующих препаратов, частота обострений во время беременности и в послеродовом периоде, исходы беременности, состояние новорожденных. Обобщенные демографические данные и исходные клинические характеристики заболевания представлены в сводной табл. 2. Средняя частота обострений (СЧО) за год до начала терапии высокоэффективными препаратами составляла 1,92 (от 1 до 4 обострений), на фоне ПИТРС 2-ой линии за год до беременности СЧО составляла 0,38 (от 0 до 2 рецидивов).

Таблица 2. Общая характеристика пациенток

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы Statistica 6.0 с применением параметрических и непараметрических методов.

Результаты

Под наблюдением находилось 17 беременных женщин с ВАРС, получавших терапию НЗ (табл. 3).

Таблица 3. Беременность на фоне терапии НЗ

Анализ течения беременностей и послеродового периода на фоне терапии НЗ показал, что отмена терапии в первом триместре беременности в 50% случаев приводила к рецидивам заболевания и необходимости пульс-терапии ГКС. Пролонгирование введения препарата до 30—34 нед беременности способствовало стабилизации состояния в перинатальном периоде, не нанося существенного вреда здоровью новорожденных. Обострения РС в послеродовом периоде были связаны либо с прекращением введения НЗ на ранних сроках беременности, либо с поздним рестартом терапии (более 1 мес) после родов, и обусловлены восстановлением активности заболевания при отсутствии терапии. Случаев преждевременных родов не зарегистрировано. Состояние новорожденных: масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар — удовлетворительное, пороков развития нет. У одной пациентки, получавшей НЗ до 34 нед беременности, на 39 нед родился мальчик весом 3860 г с тромбоцитопенией. Количество тромбоцитов — 100·10⁹, на коже ребенка отмечались многочисленные петехии. Новорожденному проведена однократная трансфузия тромбоцитарным концентратом, что привело к нормализации показателей крови к 10 дню. Три пациентки, получающие НЗ, беременны в настоящее время, обострений заболевания и признаков патологии плода не наблюдается.

Беременность на фоне терапии ФГЛ наблюдалась у 5 пациенток с агрессивным РС (ВАРС — 4, БПРС — 1). У всех пациенток терапия прекращена по факту обращения при наступлении беременности (табл. 4).

Таблица 4. Беременность на фоне лечения ФГЛ

Согласно полученным данным, прекращение терапии ФГЛ в трех случаях из четырех привело к повторным рецидивам заболевания во время беременности и нарастанию инвалидизации. У одной пациентки отмечено 4 обострения во время беременности и через 3 нед после родов, что привело к увеличению инвалидизации по шкале EDSS на 1,0 балл. В двух случаях отмечалось развитие ребаунд-феномена. У одной пациентки через 12 нед после отмены терапии зарегистрировано тяжелое обострение, EDSS увеличился с 2,0 до 6,5 баллов, после пульс-терапии ГКС — 4,0 балла. Через 7 недель было зафиксировано повторное обострение, EDSS увеличился с 4,0 до 6,0 баллов, к моменту родов уровень инвалидизации составил 5,0 баллов. У второй пациентки ребаунд-феномен развился через 10 нед после приема последней таблетки ФГЛ, значения по шкале EDSS увеличились с 2,5 до 6,5 баллов. Проведена терапия метилпреднизолоном в суммарной дозе 7000 мг, значения по шкале EDSS снизились до 6,0 баллов. Через 8 нед — повторное обострение с увеличением инвалидизации до 7,0 баллов. Получила повторный курс ГКС с неполным клиническим эффектом. На сроке 26 нед зарегистрирована внутриутробная гибель плода, проведена родоразрешающая операция. Пороков развития у плода не выявлено, смерть наступила от асфиксии, вызванной двойным обвитием пуповины. У всех 4-х пациенток обострения отмечались и в раннем послеродовом периоде (от 2 до 4 нед после родов).

В одном случае ФГЛ был отменен на 3–4 нед беременности. В связи с риском возобновления активности заболевания осуществлен перевод на терапию НЗ на сроке 16 нед, после нормализации уровня лимфоцитов. Беременность и ранний послеродовый период — без обострений. Состояние новорожденного удовлетворительное.

На фоне анти-B-клеточной терапии наблюдалось 3 случая беременности. Две пациентки получали инфузии ОЗ, одна — ритуксимаб (табл. 5).

Таблица 5. Беременность на фоне анти-B-клеточной терапии

Как видно из таблицы, ни в одном случае не был соблюден необходимый «отмывочный» период, составляющий, согласно инструкции, 12 мес. Обострений в течение всего перинатального периода и нарастания инвалидизации не наблюдалось. Имеющиеся немногочисленные данные не позволяют оценить риски, связанные с терапией окрелизумабом для матери и плода. В одном случае плановая вакцинация ребенку была отложена до выяснения иммунного статуса. В возрасте 24 дня ребенку проведено фенотипирование лимфоцитов, отклонений от референсных значений не получено. Наблюдение за здоровьем детей продолжается.

Обсуждение

На сегодняшний день единственным препаратом терапии 2-ой линии, не требующим «отмывочного» периода и не противопоказанным к применению во время беременности при необходимости является НЗ. До 2020 г. НЗ был запрещен к использованию во время беременности, однако результаты проведенного во Франции национального ретроспективного исследования BABYZUMAB, в которое было включено 117 пациенток, забеременевших на фоне терапии НЗ, позволили внести соответствующие изменения в инструкции к препарату. Предпосылками к исследованию послужили данные о том, что прекращение приема НЗ часто приводит к реактивации РС как во время беременности, так и в послеродовом периоде. Анализ данных показал, что отмена препарата до наступления беременности связана с двухкратным риском возобновления активности заболевания, в том числе в виде воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Пролонгирование терапии НЗ во время беременности продемонстрировало снижение частоты рецидивов и положительную динамику, по данным МРТ. В 2020 г. в инструкцию к препарату внесены изменения о том, что его использование во время беременности возможно после оценки врачом соотношения пользы и риска [16, 17].

Полученные нами результаты согласуются с литературными данными. Отмена терапии на ранних сроках беременности в половине случаев привела к восстановлению активности заболевания во время беременности. Воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ребаунд-феномена) при отмене НЗ не наблюдалось. Обострения в послеродовом периоде также сопровождались ранним прекращением терапии и длительным периодом до повторного начала инфузий после родов. Пролонгирование терапии до 30—34 нед беременности способствовало стабилизации состояния в течение всего перинатального периода.

У одной пациентки, получавшей НЗ, на сроке 3—4 нед зарегистрирована замершая беременность, обусловленная вирусной инфекцией. У всех пациенток беременности были доношенными, дети родились в срок с массой тела от 2800 до 3900 г, с хорошими показателями по шкале Апгар (8—9 баллов), без врожденных пороков развития. Проспективный анализ применения НЗ при беременности, содержащий информацию о 355 случаях беременностей с доступной информацией об исходах, продемонстрировал, что частота самопроизвольных абортов составляла 9% и не превышала частоту в общей популяции (13—16%). Триста шестнадцать младенцев были рождены живыми, из них 29 имели врожденные аномалии развития. Частота серьезных врожденных пороков развития составляет 5,05% и сопоставима с 2,67% (частота в общей популяции). Частота аномалий соответствовала показателям, о которых сообщалось в других регистрах беременности у пациенток с РС. Нет никаких свидетельств специфических особенностей врожденных аномалий развития, связанных с НЗ [13, 16]. Лишь в одном случае была зарегистрирована тромбоцитопения новорожденного, которая была купирована однократной трансфузией тромбоцитарного концентрата. Анализ исходов 13 беременностей у женщин, получавших НЗ во время 3-го триместра беременности, показал, что что НЗ проникает через плацентарный барьер на сроке более 28 нед и может влиять на гемопоэз плода [15]. Гематологические нарушения имелись у 10 из 13 новорожденных (тромбоцитопения, анемия и лейкоцитоз) и в большинстве случаев проходили самостоятельно в течение 4 мес после родов. Поэтому было рекомендовано наблюдение этой категории новорожденных на предмет потенциальных гематологических нарушений.

Согласно инструкции по применению препарата ФГЛ, перед началом терапии следует получить отрицательный результат теста на беременность и использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего срока терапии и около двух месяцев после отмены препарата [18]. ФГЛ имеет низкую молекулярную массу в 307 Да, благодаря чему свободно проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных ФГЛ показал репродуктивную токсичность, включая гибель плода и пороки развития органов (незаращение артериального протока, дефекты межжелудочковой перегородки и др.). Более того, рецепторы S1P, которые являются основной точкой приложения препарата, участвуют в формировании сосудов в период эмбриогенеза. При наступлении незапланированной беременности терапию следует немедленно прекратить. Однако в 2019 г. было официально зарегистрировано наличие синдрома отмены на фоне прекращения курса ФГЛ. В систематизированном обзоре выявлено 20 публикаций о 52 пациентах с тяжелым синдромом отмены в виде рецидивов заболевания вплоть до развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета [14]. По данным центра РС Московской области, частота обострений при внезапном прекращении терапии ФГЛ составила 40%, ребаунд-феномен развился у 3,3% пациенток [1]. Пациенткам, получающим терапию ФГЛ, сообщается о необходимости соблюдения эффективных мер контрацепции во время терапии, однако во всех 5 наших наблюдениях беременность была незапланированной, при этом женщины настаивали на ее пролонгировании. Прием препарата у них был незамедлительно прекращен, что в большинстве случаев привело не только к восстановлению активности заболевания во время беременности и в послеродовом периоде, но и к воспалительному синдрому восстановления иммунитета (у 2 из 5) и, как результат, к нарастанию инвалидизации.

Согласно данным итальянского регистра, включающим 27 беременных женщин, обострения при прекращении терапии ФГЛ зарегистрированы у 22% пациенток во время беременности и у 44% — в послеродовом периоде. МРТ-активность: новые очаги в Т2-ВИ обнаружены в 66%, Gd- позитивные очаги — в 44% случаев [16, 19]. На 28 февраля 2019 г. в базе данных по безопасности терапии препаратом Гилениа (Новартис, NSDB) имелись сведения о 678 живорожденных младенцах. Специфических пороков развития не наблюдалось. Распространенность основных врожденных пороков у живорожденных: от 2,4 до 5,4% (по данным различных регистров), в общей популяции от 2 до 4,1%. Наиболее часто встречались дефекты атрио-вентрикулярной перегородки и тетрада Фалло, пороки развития почек и мышечно-скелетные аномалии [12]. В нашем наблюдении у 3 пациенток беременности были доношенными, дети родились в срок с массой тела от 2900 до 3550 г, с показателями по шкале Апгар 7—8, 8—9 баллов, без врожденных пороков развития. У пациентки с ребаунд-феноменом, развившимся после прекращения терапии, зарегистрирована внутриутробная гибель плода на сроке 26 нед. Достоверной связи с используемым препаратом не установлено, пороков развития у плода не выявлено, смерть наступила от асфиксии, обусловленной двойным обвитием пуповины. В одном случае ФГЛ был отменен на 3—4 нед беременности и через 12 нед после нормализации уровня лимфоцитов пациентка была переведена на терапию НЗ. Такая тактика позволила предотвратить возобновление активности РС и прогрессирование заболевания. Обострений во время беременности и в раннем послеродовом периоде не наблюдалось. Состояние новорожденного удовлетворительное.

Согласно обновленной в 2023 г. инструкции по применению ОЗ, при его назначении рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 мес после последней инфузии [20]. По данным клинических исследований (КИ) и регистров беременности на фоне терапии ОЗ общее число зарегистрированных беременностей на 31 марта 2019 г. составило 267 (КИ — 78; постмаркетинговые наблюдения — 189). Известно, что из 62 живорожденных 57 (92%) были абсолютно здоровы. Преждевременные роды зарегистрированы в 2% случаев, преждевременное прерывание беременности — в 9% случаях, спонтанные аборты — в 4%, мертворождение — менее 1%, исход остальных беременностей неизвестен [12, 19]. Уровень B-клеток у новорожденных, чьи матери получали ОЗ, в КИ не изучался. Длительность потенциального истощения пула B-клеток у новорожденных и детей неизвестна. У некоторых новорожденных, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности, наблюдались временное истощение пула периферических B-клеток и лимфоцитопения [21]. В нашем наблюдении «отмывочный» период не был соблюден ни в одном случае. Активности и прогрессирования РС не зарегистрировано в течение всего перинатального периода. Состояние новорожденных было удовлетворительным. Фенотипирование лимфоцитов, проведенное одному новорожденному, отклонений от референсных значений не выявило. Имеющиеся немногочисленные данные не позволяют оценить риски, связанные с терапией окрелизумабом для матери и плода.

Заключение

Единственным на сегодняшний день препаратом ПИТРС 2-ой линии, не требующим «отмывочного» периода и при необходимости не противопоказанным к применению во время беременности является НЗ. Пролонгирование терапии НЗ до 34 нед беременности у пациенток с высокоактивным рассеянным склерозом способствует стабилизации состояния в перинатальном периоде, не нанося при этом существенного вреда здоровью новорожденных. При приеме других высокоэффективных ПИТРС женщина должна использовать эффективные методы контрацепции в период всей терапии и соблюдать необходимые «отмывочные» периоды. Отмена ФГЛ при наступлении незапланированной беременности увеличивает риск повторных обострений заболевания вплоть до развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета во время беременности и способствует нарастанию инвалидизации в послеродовом периоде. Дальнейшее исследование проблемы, накопление новых данных позволит в будущем менять подходы к планированию семьи у пациенток с РС и будет способствовать повышению качества жизни пациентов с РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.