Введение

«Цитокиновый шторм» — иммунопатологическая реакция организма человека, характеризующаяся гиперцитокинемией с развитием системного ответа на повреждающие воздействия. Цитокины являются низкомолекулярными пептидами, которые могут продуцироваться клетками множества типов, преимущественно макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, нейтрофилами и клетками ретикулоэндотелиальной системы. Эти клетки путем синтеза цитокинов осуществляют межклеточную и межсистемную регуляцию, воздействуют на функциональную активность других клеток, влияя на их дифференцировку и пролиферацию, и служат основой запуска программированной апоптотической гибели [1]. Функционирование данных пептидов достигается активацией специфических мембран связанных рецепторов с последующим запуском каскада реакций, приводящих к развитию системного ответа. Провоспалительные цитокины являются индуцибельными, т.е. появляются в кровотоке только при наличии воспалительного очага, в котором происходит их максимальная концентрация [2]. Способность этих белков активировать друг друга, и их большая концентрация при воспалительном процессе служат основой распространения ответных реакций с увеличением силы иммунного ответа всего организма. Если клетки, которые синтезируют указанные провоспалительные пептиды, будут подвержены воздействию повреждающего фактора, среди которых особую роль в настоящее время занимают вирусы SARS-CoV и MERS-CoV, то последовательность и специфика влияния цитокинов нарушится, что приведет к их гиперактивации с развитием патологического гуморального ответа [3]. Развитие такого ответа в организме беременной, подкрепленного физиологическими изменениями и возможным наличием дополнительной соматической патологии, может привести к неблагоприятным последствиям как для организма женщины, так и для эмбриона и плода. Цитокиновый профиль беременной подвержен значительным колебаниям под воздействием внешних факторов, поэтому большая часть заболеваний, характеризующихся системной продукцией цитокинов, протекает у них тяжелее, чем у небеременных женщин [4]. Исходя из этого изучение влияний данных пептидов на организм беременных с каждым годом только набирает актуальность в акушерской практике.

Материал и методы

Нами проведен систематический поиск и анализ научных работ в базах данных PubMed, MEDLINE, Embase, eLIBRARY, «КиберЛенинка» и GoogleScholar с использованием поисковых терминов: цитокиновый шторм, интерлейкины, COVID-19, коррекция цитокинового шторма.

Этиопатогенетические факторы развития «цитокинового шторма»

Активация «цитокинового шторма» возникает вследствие быстрой пролиферации и повышения активности Т-клеток, естественных киллеров и макрофагов, высвобождающих провоспалительные цитокины и хемокины, которые варьируются в зависимости от заболевания и его возбудителя [5]. Например, вирус SARS-CoV-2 стимулирует выработку ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-10, G-SCF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, α-ФНО, а вирус гриппа H1N1 приводит к высвобождению ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-17, ИЛ-15, ИЛ-12p70, α-ФНО [6]. Важную роль в патогенезе цитокинового шторма играет ИЛ-6, который по механизму положительной обратной связи активирует Th17-клетки, Tfh-клетки, T-лимфоциты, которые высвобождают дополнительное количество медиаторов. Важно, что ИЛ-6 является иммунорегуляторным фактором, который может быть не только провоспалительным, но и противовоспалительным [7]. Провоспалительная роль ИЛ-6 зависит от его взаимодействия с растворимым рецептором, что приводит к дифференцировке моноцитов в макрофаги, из-за чего в очаг воспаления привлекаются другие иммунные клетки, а активность регуляторных Т-клеток снижается. Вследствие этого в очаге воспаления разрушаются ткани, а воспалительный процесс распространяется на соседние ткани, приобретая системный характер [8]. Так, α-ФНО тоже является ключевым воспалительным фактором, запускающим каскады «цитокинового шторма». Этот пептид обладает способностью взаимодействовать с другими цитокинами и стимулировать их продукцию, выполняя как провоспалительную, так и противовоспалительную функцию. Участвует в патогенезе как острых, так и хронических воспалительных заболеваний. По описанию И.В. Терещенко и П.Е. Каюшева (2022) [9], при инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, α-ФНО вносит весомый вклад в острое повреждение легочной ткани, так как нарушает координацию Т-клеток, поэтому его нейтрализация или потеря рецептора α-ФНО обеспечивает более высокую защиту от летального исхода и от развития осложнений в виде поражения дыхательной системы [9].

I триместр внутриутробного развития продолжается до 13-й недели. Он богат критическими периодами развития эмбриона и плода, на этом этапе происходят имплантация, плацентация, а также закладка всех внутренних органов и систем человека. На 3-й неделе начинает регистрироваться сердцебиение, после установления ритма сердца начинает формироваться нервная система. Закладка основных структур головного мозга происходит на 5-й неделе, а на 7—8-й неделе обнаруживаются мозговые импульсы. К 10-й неделе у плода появляется рефлекторная и спонтанная мышечная активность, последняя играет важную роль в развитии нервной системы и двигательного аппарата [10].

В период беременности организм женщины более восприимчив к внутриклеточным инфекциям, особенно к вирусам. При легком течении COVID-19 в I триместре беременности возможно пролонгирование беременности до доношенного срока, так как при легкой форме нет доказательств об отрицательном влиянии на плод. При среднетяжелом и тяжелом течении инфекции в период I триместра высок риск развития перинатальных осложнений, что связано с тератогенным воздействием вируса (гипертермия), а также эмбриотоксическим действием лекарственных препаратов [11, 12]. Подъем температуры тела до 38—40 °C в I триместре беременности опасен, так как возможно нарушение гематоплацентарного барьера, что повышает риск формирования пороков сердца и дефектов развития нервной трубки [13, 14]. «Цитокиновый шторм» утяжеляет течение инфекционного заболевания, вызывая острые респираторный дистресс-синдром, тромбоз и полиорганную недостаточность, однако опасность «цитокинового шторма» для организма беременной в I триместре заключается еще и в воздействии цитокинов на фетоплацентарный комплекс [15—17]. В плаценте имеется 2 потока крови: материнский, обусловленный системной гемодинамикой матери, и поток крови плода, который зависит от реакций его сердечно-сосудистой системы. У женщин, чья беременность не осложнена, отмечается отрицательная связь между концентрацией ИЛ-6 и массой плаценты. Это значит, что ИЛ-6 играет важную роль в формировании плаценты и ее кровеносного русла. Однако повышение концентрации провоспалительных цитокинов приводит к стимуляции выработки простагландинов, что усиливает сократительную деятельность матки и может привести к непроизвольному прерыванию беременности [18, 19]. A. Tanacan и соавт. (2021) [20] провели сравнение показателей цитокинов беременных с положительным результатом теста на вирус COVID-19 (обследуемая группа, n=90) и с отрицательным результатом теста на вирус COVID-19 (n=90), соответствующих по сроку беременности. В исследуемой группе содержание ИЛ-6 было выше, а осложнения беременности встречались чаще. Такие показатели, как скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, уровень ферритина, прокальцитонина, D-димера и лактатдегидрогеназы также были выше у женщин с подтвержденным COVID-19 [20]. Цитокиновый профиль материнской сыворотки можно использовать для получения более подробной информации о состоянии матери и плода, о возможном воспалительном процессе или признаках ранних иммунологических нарушений [21]. Поэтому иммунологическое профилирование путем одновременного измерения и анализа показателей нескольких цитокинов точнее отображает возможные процессы воспаления в организме, чем измерения отдельных цитокинов [22, 23].

«Цитокиновый шторм» — неблагоприятная реакция организма беременной

Выброс большого количества цитокинов при «цитокиновом шторме» приводит к нарушению гомеостаза всего организма и, в частности, воздействует на структуры формирующейся ЦНС плода. G. Khandaker и соавт. (2015) [24] многочисленными исследованиями доказали, что ЦНС взаимодействует с периферическими воспалительными цитокинами несколькими путями. При гуморальном пути цитокины попадают в структуры ЦНС через циркумвентрикулярные структуры, которые не имеют гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Вместе с тем по клеточному пути из-за возможности некоторых хемоаттрактантов, которыми являются медиаторы, изменять проницаемость ГЭБ ускоряется проникновение иммунных клеток в головной мозг [25]. По нейронному пути происходит обнаружение провоспалительных цитокинов на периферии блуждающим нервом, афферентная импульсация которого попадает в гипоталамус, где происходит нарушение регуляции нейромедиаторов [26]. Одним из наиболее современных путей попадания цитокинов в ЦНС является лимфатический, при котором облегчается трафик антигенов за счет стекания внеклеточной жидкости из паренхимы головного мозга на шейные лимфатические узлы. Среди всех механизмов у плода наибольшее значение отводится гуморальным путям, так как именно они являются наиболее развитыми в I триместре [26]. Все перечисленные механизмы служат посредниками взаимодействия иммунной системы с головным мозгом и способствуют развитию центрального воспаления, которое может послужить фактором для развития некоторых психических заболеваний у плода в будущем [27]. Например, увеличивается риск развития шизофрении, при которой в состоянии острого психоза определяются высокие титры ИЛ-6, а в стадии ремиссии обнаруживается повышение в крови уровни ИЛ-2 [28]. При аффективных расстройствах, в частности при обострении депрессивной симптоматики, отмечается повышение содержания цилиарного нейротрофического фактора (ЦНТФ), а также ИЛ-6 и ИЛ-2 в плазме крови [29]. При расстройствах, связанных с чрезмерной дневной сонливостью и при хронической бессоннице происходит повышение уровня ИЛ-6 и α-ФНО, а при аутопсии лиц, совершивших суицид, в орбитофронтальной коре головного мозга была обнаружена повышенная экспрессия цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13 [30]. Вместе с тем повышенный уровень цитокинов у беременной может стать причиной нарушений миграции, дифференцировки и миелинизации аксонов, что становится причиной образования ошибочных связей и также увеличивает шанс развития психических отклонений у плода [31]. Например, при повышении титров ИЛ-2 и ИЛ-6 увеличивается риск развития шизофрении, аффективных расстройств, в частности, с депрессивной симптоматикой, а также расстройств, связанных с чрезмерной дневной сонливостью [32].

Таким образом «цитокиновый шторм» является неблагоприятной реакцией организма беременной, особенно в таком критическом периоде, как I триместр беременности, ведь именно в этом периоде закладываются основные структуры плода. Цитокины могут воздействовать на плод как опосредованно через плаценту, так и напрямую, проникая в его кровоток и нарушая процессы дифференцировки и пролиферации клеток. Так, поражения плаценты могут сдужить причиной осложнений как для беременной, так и для плода. Среди них выделяют развитие дистресс-синдрома, подавление основных ростков кроветворения с дальнейшим развитием анемии и тромбоцитопении, а также высокий шанс рождения недоношенного или инфицированного плода [18, 33]. При воздействии цитокинов непосредственно на плод увеличивается шанс развития врожденных пороков сердца и закладываются предпосылки к развитию у такого плода психических нарушений в будущем [34]. При развитии «цитокинового шторма» в I триместре беременности в 1,2% наблюдается мертворождение, в 1,2% происходит неонатальная смерть, в 5,3% отмечается низкая масса тела при рождении [35].

Беременность сопровождается специфическим иммуноадаптивным процессом, который обеспечивает правильную имплантацию полуаллотрансплантата плода [36]. С одной стороны, увеличение содержания противовоспалительных цитокинов, например ИЛ-4 и ИЛ-10, создает иммунотолерантную среду для зачатия и дальнейшего развития, с другой стороны, продукция провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и α-ФНО, напрямую связана с увеличением риска развития возможных осложнений, например, самопроизвольного прерывания беременности [37, 38].

Возможности коррекции «цитокинового шторма» у беременных

Специфической коррекции «цитокинового шторма» у беременных на конец 2023 г. не было обнаружено, однако есть ряд медикаментозных препаратов, способствующих снижению уровня цитокинов в крови и уменьшению риска развития осложнений как для будущей матери, так и для плода. I триместр является очень чувствительным периодом в течении беременности, поэтому использование глюкокортикостероидов невозможно вследствие наличия у препаратов этой группы большого количества побочных эффектов и риска остановки роста плода [39]. Непосредственные блокаторы и нейтрализаторы цитокинов в настоящее время являются важным объектом для исследований по использованию их в коррекции «цитокинового шторма» у беременных. Один из ключевых пептидов в развитии данного процесса — ИЛ-6, поэтому использование моноклональных антител к его рецептору может привести к подавлению развития «цитокинового шторма» и полиорганной недостаточности [40, 41]. I. Jimenez‐Lozano и соавт. (2021) [42] провели клиническое исследование по оценке эффективности применения тоцилизумаба для коррекции системного воспалительного ответа у беременных с тяжелой формой COVID-19. В исследовании группе из 12 пациенток было предложено вариативное лечение тоцилизумабом, по итогам которого была собрана статистика о влиянии препарата на организм беременной, течение родов и состояние плода. У одной пациентки была обнаружена вирусная реактивация гепатита B, что является известным побочным эффектом иммунодепрессантов. В двух наблюдениях произошли преждевременные роды. Остальные обследуемые родоразрешались естественным путем без осложнений как у матери, так и у новорожденного [42]. По сравнению с тоцилизумабом сарилумаб специфически связывается и с растворимым рецептором ИЛ-6, и с мембранным. Так, сарилумаб обладает более высоким сродством в отношении связывания рецептора ИЛ-6 и является полностью идентичным антителу человека. Однако польза от применения указанных препаратов всегда должна превышать риск развития возможных осложнений, а сами иммунодепрессанты должны использоваться только в клинически тяжелых случаях течения «цитокинового шторма» [43]. И.В. Василевский (2022) [44] указывает, что существует еще одна точка приложения коррекции чрезмерной выработки цитокинов, которая связана с блокадой внутриклеточной тирозинкиназы JAK, опосредующей сигналы гормонов, факторов роста и цитокинов. Однако вследствие наличия у таких препаратов данной группы, как руксолитиниб и барицитиниб, большого количества негативных эффектов, среди которых эмбриотоксичность и отрицательное влияние на формирование костей плода, их применение в акушерской практике невозможно.

Заключение

Анализ опубликованных работ показал, что «цитокиновый шторм» оказывает весомое влияние на организм беременной, состояние фетоплацентарного комплекса, а также закладку органов и их систем у эмбриона и плода в I триместре беременности. Работа женского организма, тем более во время беременности, очень индивидуальна, ее просчитать практически невозможно. Лабораторная диагностика подтверждает состояние иммунной системы человека. Параметры иммунной системы могут служить прогностическими биомаркерами в развитии «цитокинового шторма». Определение биомаркеров является важным дополнением при выборе тактики лечения, позволяет выявить пациенток с высоким риском прогрессирования процесса. Поэтому ранняя диагностика данной иммунопатологической реакции, изучение механизмов ее образования при различных заболеваниях и своевременная коррекция наиболее безопасными препаратами, у которых преобладает благоприятное воздействие над риском развития побочных эффектов, являются перспективными направлениями для дальнейших исследований как в акушерском, так и в других смежных направлениях медицины.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Э.Э. Арамян, М.С. Зинченко

Сбор и обработка материала — Э.Э. Арамян, М.С. Зинченко

Написание текста — Э.Э. Арамян, М.С. Зинченко

Редактирование — Э.Э. Арамян, М.С. Зинченко, Е.Н. Ляшенко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — E.E. Aramyan, M.S. Zinchenko

Data collection and processing — E.E. Aramyan, M.S. Zinchenko

Text writing — E.E. Aramyan, M.S. Zinchenko

Editing — E.E. Aramyan, M.S. Zinchenko, E.N. Lyashenko

Authors declare lack of the conflicts of interests.