Введение

Плацента человека имеет гемохориальный тип плацентации, что подразумевает прямой контакт элементов плодного яйца с материнскими сосудами. Важным начальным этапом успешного оплодотворения является адекватная децидуализация эндометрия в лютеиновую фазу менструального цикла с изменением эндотелия эндометрия, стромальных клеток и его желез. Эндотелиальные клетки взаимодействуют с компонентами системы гемокоагуляции, которые циркулируют в сыворотке крови и участвуют в процессе плацентации. Эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, гемокоагуляции и развитии воспалительного процесса. Капиллярные эндотелиальные клетки служат основой для эмбрионального васкулогенеза [1]. Контакт бластоцисты с децидуально-измененным эндометрием происходит по типу взаимодействия эндотелиальной клетки с лейкоцитами.

Эндотелиальные клетки вырабатывают такие факторы гемокоагуляции, как тромбомодулин (CD-141), тканевой фактор (ТФ) свертывания крови — тромбопластин (CD-142), эндотелиальный рецептор белка C (CD-201), ADAMATS-13, фактор Виллебранда (фВ) [1]. Формирование плаценты человека связано с системой гемокоагуляции, в первую очередь с плацентарными белками (PP): PP4 — аннексином V, PP5 — ингибитором тканевого пути 2-го типа (tissue factor pathway inhibitor-2 — TFPI-2), PP10 — ингибитором активатора плазминогена 2-го типа — PAI-2 (plasminogen activator inhibitor-2) [2].

Показатели гемокоагуляции изменяются в зависимости от фазы менструального цикла. Менструация у женщин — феномен, свойственный почти исключительно человеку, — является следствием предымплантационной децидуализации стромальных клеток эндометрия, что позволяет оптимизировать адаптацию эндометрия к имплантации и редуцировать генетически неполноценную бластоцисту [3]. Нарушение менструального цикла — частый и основной клинический симптом многих врожденных коагулопатий. Менструация представляет собой элемент повторяющегося физиологического воспаления и отторжения функционального слоя эндометрия с последующей регенерацией слизистой оболочки полости матки с участием эндотелия, клеток крови и соединительной ткани. Как и в общей биологии, повреждение эндотелия эндометрия приводит к активации и агрегации тромбоцитов для образования сгустков через взаимодействие фВ, трофобластического гликопротеина бета-1 и тканевого фактора [3]. В отсутствие беременности при снижении содержания прогестерона наблюдается снижение экспрессии TF и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), а также увеличение содержания матриксных металлопротеиназ (MMPs) и активатора плазминогена (PA — plasminogen activator), что способствует развитию кровотечения и активации фибринолиза [4]. При отмене прогестерона происходит образование эндотелина-I, простагландина F₂α, что сопровождается интенсивной вазоконстрикцией, возникновением гипоксии и выработкой эндоперекисей [5]. Невозможно представить беременность без «надежной» системы гемокоагуляции, препятствующей кровотечению в процессе инвазии вневорсинчатого трофобласта в децидуализированный эндометрий, при трансформации спиральных артерий и их восстановлении после родоразрешения [4]. Система гемокоагуляции зависит от циркадных ритмов и изменений, происходящих в организме женщины в течение месяца. В первую очередь такие изменения касаются содержания фибриногена (FI), FVII и PAI-1. В лютеиновую фазу и фазу десквамации повышается содержание FI, FVII снижается во время десквамации, содержание PAI-1 максимально в раннюю фолликулярную фазу и минимально в фазу десквамации [6].

Во время менструации гемостаз в эндометрии достигается путем агрегации тромбоцитов, отложения фибрина и тромбообразования, что связано с местными эндокринными и иммунными факторами, которые вызывают прекращение менструального кровотечения [7]. F. Alzahrani и F. Hassan [7] исследовали изменения функции тромбоцитов во время менструального цикла и в лютеиновую фазу у женщин репродуктивного возраста с использованием анализатора PFA-100TM. Отмечена активация агрегации под влиянием коллагена и адреналина при одновременном снижении уровня 17-β-эстрадиола, что демонстрирует связь между продукцией гормонов и факторами гемокоагуляции. Авторы предполагают выделение специальной тромбоцитопосредованной регуляторной системы (PARS), которая влияет на функцию гипоталамо-гипофизарной системы, внутренние или внешние триггеры которой могут дополнять и связывать регуляторные пути тканей и/или клеток-мишеней [7]. Синтез фактора, активирующего тромбоциты (platelet-activating factor — PAF), опосредован через стероидные гормоны яичников после овуляции. Общеизвестно, что серотонин и гистамин оказывают стимулирующее влияние на синтез гормонов яичников, и предполагается, что эти нейротрансмиттеры попадают в яичник посредством тромбоцитов, что демонстрирует наличие паракринно-эндокринной регуляции.

Связь процессов гемокоагуляции и плацентации

Процесс лютеинизации ооцита в яичнике может быть опосредован серотонином и гистамином, происходящими из тромбоцитов. Еще один компонент тромбоцитов — фактор роста, происходящий из тромбоцитов (platelet-derived growth factor — PDGF), задействован для усиления пролиферации, подвижности и сократимости стромальных клеток эндометрия; эстрогены увеличивают количество рецепторов PDGF, стимулируя его эффекты. Циркулирующие тромбоциты хранят и продуцируют в гранулах PDGF-B, фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor — bFGF), фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor — HGF), инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor — IGF), инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (insulin-like growth factor-1 — IGF-1), тромбоцитарный фактор-4 (platelet factor 4 — PF-4), тромбоспондин (thrombospondin 1 — TSP-1), трансформирующий ростовой фактор бета-1 (transforming growth factor beta-1 — TGFβ-1), фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) [8]. Многие из этих компонентов тромбоцитов защищают клетки трофобласта от апоптоза, вызванного экспериментальным путем при использовании TNF-α и интерферона-γ [9]. Хемокины — CCr1-лиганд (C-C chemokine receptor-1 — C-C—рецептор хемокина), секретируемые активированными тромбоцитами, участвуют в процессе ремоделирования спиральных артерий [8]. В межворсинчатом плацентарном пространстве формируется фибриноид в результате локального стаза, повреждения синцитиотрофобласта, приводя к активации материнских тромбоцитов. Этот фибриноид является важным регулятором межворсинчатой гемодинамики и влияет на развитие ворсинчатого дерева. Повышенная активация тромбоцитов в этой области может спровоцировать воспалительные процессы в трофобласте, приводя к образованию циркулирующих тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов, вызывая асептическое воспаление в плаценте и системный воспалительный ответ в материнском организме. Чрезмерная активация тромбоцитов у матери может вызывать или усиливать плацентарную патологию, как, например, при преэклампсии (ПЭ). Для нормального функционирования плаценты гемохориального типа необходимо адекватное функционирование системы гемокоагуляции. Тромбоциты человека наиболее приспособлены для гемохориального типа плацентации, являясь маленькими ануклеарными клеточными фрагментами, секретируемыми цитоплазмой мегакариоцитов костного мозга, их маленький размер способствует увеличению клеточной поверхности и быстрой секреции гранул по сравнению с аналогичными клетками других биологических видов в отличие от больших ядерных тромбоцитов рептилий и птиц и тромбоцитоподобных клеток — коагулоцитов насекомых [10]. J. Kisucka и соавт. [11] экспериментально доказано, что тромбоциты и содержимое их гранул играют важную роль в ангиогенезе. Проангиогенными факторами тромбоцитов являются следующие: фактор роста сосудистого эндотелия — VGEF, фактор роста тромбоцитов, основной — bFGF, эпидермальный фактор роста — EGF, трофобластический фактор роста — TGF, инсулиноподобные факторы роста, ангиопоэтин-1, сфингозин-1-фосфат и MMPs; ингибиторами ангиогена являются тромбоспондин-1, PF4, PAI-1, ангиостатин. Снижение количества тромбоцитов приводит к уменьшению количества образуемых сосудов и возможному кровотечению при ангиогенезе [11].

Надежный местный гемостаз необходим при инвазии внесосочкового трофобласта (extravillous trophoblast — EVT) в децидуализированном эндометрии при изменении спиральных артерий и после родов. Он обеспечивается взаимодействием ТФ и PAI-1. ТФ из эндометриальных стромальных клеток превращается в тромбин, который посредством рецепторов, активированных протеазой PAR-рецепторов, стимулирует ангиогенез, пролиферацию клеток, их апоптоз, освобождение цитокинов и факторов воспаления. ТФ и PAI-1 при достаточном количестве прогестерона в организме уменьшают экспрессию металлопротеиназ и снижают выработку PA, что приводит к ингибированию фибринолиза, предотвращает кровотечение, в дальнейшем стабилизирует экстрацеллюлярный матрикс и стимулирует сосудообразование. При нарушении выработки указанных факторов гемокоагуляции возрастает риск развития кровотечения в I триместре беременности, преждевременных родов (ПР), высокого бокового разрыва плодных оболочек, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и тяжелой ПЭ. Морфологически эти осложнения коррелируют с поверхностной плацентацией, децидуальной васкулопатией и острым атерозом [4]. Предложен механизм формирования дефектной плацентации: повышенная экспрессия ТФ на мембране децидуальных клеток приводит к избыточной местной генерации тромбина, который через PAR-1- и PAR-3-рецепторы увеличивает экспресиию sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1 — растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1) децидуальными клетками, сосочковым и внесосочковым трофобластом, периферическими мононуклеарными клетками материнского организма; sFlt-1 тормозит инвазию плацентарного цитотрофобласта, связывает циркулирующий VEGF с его рецепторами на мембране эндотелия, повреждая процесс локального ангиогенеза. Взаимодействие тромбина с PAR-рецепторами активирует металлопротеиназы MMP-1 и MMP-3, а также MMP-9, что вызывает ослабление оболочек плодного яйца и приводит к их разрыву, преждевременному созреванию шейки матки и самопроизвольному выкидышу или ПР [4]. Одновременно тромбин активирует синтез простагландина E₂ в амниотической жидкости, усиливает действие транспортной РНК и повышает уровень белка первичного хемоаттрактанта нейтрофилов интерлейкина-8. Избыток тромбина действует по ауто- и паракринному механизму, тормозя действие прогестерона, снижая при этом экспрессию прогестероновых рецепторов A и B. Тромбин увеличивает секрецию цитокина MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) децидуальными клетками. Избыточное количество тромбина повышает количество воспалительных цитокинов, способствуя освобождению IL-8, IL-11, IL-6, CSF-2 (colony stimulating factor-2), с последующей повышенной инфильтрацией оболочек нейтрофилами и макрофагами, провоцируя асептическое воспаление [4].

Факторы гемокоагуляции участвуют в формировании патологической плацентации за счет значительного локального образования тромбина из ТФ децидуальных клеточных мембран. Тромбин через рецепторы PAR-1 и PAR-3 способствует экспрессии sFlt-1 клетками плаценты человека — ворсинчатым и вневорсинчатым трофобластом, мононуклеарами крови матери. Избыточное количество sFlt-1 непосредственно препятствует инвазии цитотрофобласта [4]. Среди белков, подвергающихся повышенной экспрессии в процессе децидуализации, выделяются ТФ и PAI-1, происходит снижение содержания MMPs, снижение PA. Указанные изменения способствуют правильному формированию сосудистой сети, предупреждая кровотечение во время имплантации бластоцисты и плацентации.

Адаптационными механизмами изменений системы гемокоагуляции во время беременности можно считать предупреждение кровотечения во время имплантации эмбриона и при родоразрешении, сохранение ламинарного характера кровотока в межворсинчатом пространстве, предотвращение подтекания околоплодных вод и снижение кровопотери в родах. Изменениями, происходящими при нормально протекающей беременности, являются: увеличение выработки тромбина в кровотоке матери; усиление способности агрегации тромбоцитов агонистами; двух-, трехкратное увеличение содержания F1, наряду с увеличением FVII, FVIII, FIX, FX и FXII; увеличиение концентрации фВ в 4 раза; однако количество протромбина и FV не меняется, а концентрация FXIII и FXI слегка снижается; увеличение концентрации фрагментов I и II протромбин-антитромбиновых комплексов и растворимых фибринмономеров, увеличение содержания фибринопептида A, снижение на ¹/₂ количества свободного протеина S из-за увеличения количества complement 4B-blinding protein; увеличение резистентности к активированному протеину C, трех-, четырехкратное увеличение PAI-1 и появление концентрации в циркуляции PAI-2 [12]. При нормальной беременности отмечается повышенная концентрация протеина Z, возможно, в противовес росту содержания FX. Ворсинчатый трофобласт вырабатывает гепаран сульфат, протеин C и протеин Z, обеспечивая антикоагуляцию и поддерживая ламинарный кровоток в межворсинчатом пространстве. В целом состояние беременности демонстрирует повышенный потенциал свертывания, снижение антикоагулянтной активности и фибринолиза и может быть классифицировано как протромботическое состояние [13].

Наиболее важным маркером гиперкоагуляции является ТФ, содержание которого значительно в децидуа и миометрии, что позволяет предотвратить отслойку плаценты. Генетический дефект тканевого фактора сопровождается невозможностью сохранения живого плодного яйца в полости матки и репродуктивной функции женщины.

Имеется взаимосвязь факторов гемокоагуляции и факторов роста. ТФ является единственным белком прокоагулянтной системы, у которого не описан генетический дефект. S. Schulman и соавт. [12] описали гетерозиготный вариант p.Ser117HifsTer10, связанный с преждевременным прерыванием беременности у женщины со следующими клиническими симптомами: меноррагия, носовые кровотечения и легкое образование синяков. Распространенность гетерозиготного дефицита ТФ составляет 1:25 000, и он не выявляется при стандартном лабораторном обследовании системы гемокоагуляции [12].

Во время беременности ТФ, выделяемый децидуальными клетками, предотвращает кровотечения [14]. Во время плацентации клетки трофобласта участвуют в ремоделировании концевых отделов спиральных артерий для улучшения кровоснабжения плодного яйца. Тромбин реализует несколько биологических эффектов через протеазные рецепторы, расположенные на поверхности клетки. В I триместре тромбин из децидуальных клеток увеличивает синтез sFlt-1, влияя на ремоделирование сосудов. Тромбин действует как ауто- и паракринный медиатор, который разрушает хориодецидуальный внеклеточный матрикс, повышая экспрессию децидуальными клетками MMP и IL-8.

В процессе плацентации тромбоциты служат источниками растворимых молекул факторов медиаторов, хемокинов, цитокинов и нейропередатчиков, имеют множественные адгезивные молекулы и рецепторы на поверхности, участвующие в этом процессе [8]. Важнейшая гемостатическая роль тромбоцитов заключается в прилипании к поврежденной поверхности сосуда для инициации процессов свертывания. Тромбоцитарная адгезия, активация и последующая агрегация — основные механизмы остановки кровотечения. Наличие антител к тромбоцитам плода может вызвать тромбоцитарную активацию в межворсинчатом пространстве, что приводит к формированию тромбов и самопроизвольному выкидышу. В состав тромбоцитов входят ингибиторы ангиогенеза, например эндостатин, ангиостатин, тромбоспондин-I, FIV и такие стимуляторы ангиогенеза, как фактор роста эндотелия сосудов, ангиопоэтин-I, фактор роста, происходящий из тромбоцитов, и инсулиноподобный фактор роста. Участие тромбоцитов в приобретенном иммунитете характеризуется экспрессией P-селектина на поверхности клетки, экспрессии CD-40L. Тромбоциты могут связываться с грамположительными бактериями и транспортируются ими к клеткам селезенки, также при плацентации тромбоциты участвуют в развитии лимфатических сосудов [15]. Тромбоциты не только участвуют в гемокоагуляции, но и влияют на воспаление и иммунный ответ, поскольку содержат много провоспалительных молекул и цитокинов (P-селиктин, CD-40L, интерлейкин-1B), которые через воздействие на лейкоциты, влияние на класс иммуноглобулинов имеют на своей поверхности TOLL-рецепторы (TLR-2, TLR-4, TLR-9), активация которых изменяет иммунитет и провоцирует тромбоз. Тромбоциты содержат также много противовоспалительных веществ и антивоспалительных цитокинов (трансформирующий фактор роста B и тромбоспондин-I). Изложенное позволяет считать тромбоциты важным компонентом иммунной системы при физиологических и патологических состояниях [16]. Гранулы тромбоцитов содержат проангиогенный VEGF, FGF (фактор роста, происходящий из фибробластов fibroblast growth factor — FGF), PDGf (platelet derived grothw factor) и антиангиогенные TSP-1, PF4, и эндостатины, участвующие в формировании плаценты человека [17].

Фактор, активирующий тромбоциты (PAF), связан с процессами овуляции, имплантации, родоразрешения и регулируется половыми стероидными гормонами. Фактор роста, происходящий из тромбоцитов (platelet-derived growth factor, PDGHF-BB) вместе с эпидермальным фактором роста (EGF), принимает участие в процессе имплантации, начиная с первых дней оплодотворения, вызывая миграцию децидуализированных эндометриальных стромальных клеток. Тромбоцитарный фактор роста AA (platelet-derived growth factor-AA — PDGHF-AA) участвует в миграции децидуализированных стромальных клеток в местной имплантации. Эпидермальный фактор роста, связывающий гепарин (HB-EGF), участвует в имплантации, децидуализации и развитии плаценты, ускоряет превращение клеток трофобласта в инвазивные клетки, стимулирует миграцию децидуализированных эндометриальных клеток стромы. Сниженный уровень этого фактора связан с осложнениями беременности. Микропузырьки из тромбоцитов вместе с микропузырьками из клеток плацентарного трофобласта участвуют в модулировании иммунотолерантности организма матери. Под действием простациклина тромбоциты снижают образование NET (нейтрофильных внутриклеточных ловушек) для защиты эмбриона в связи с тем, что освобождение NET может приводить к повреждению трофобласта [18]. Клетки трофобласта могут регулировать состояние гемокоагуляции через экспрессию активированных белковых рецепторов, которые реагируют на активированные факторы коагуляции. Представленная информация об активации коагуляции в маточно-плацентарном пространстве может объяснить физиологию трофобласта, изменяющего функцию плаценты в отсутствие явных тромботических поражений [19].

Гепаран-сульфаты (ГС), обязательные компоненты сосудистой стенки, участвуют в процессах имплантации и плацентации [13]. Фермент гепариназа участвует в расщеплении ГС, этот же фермент очень важен для процесса ангиогенеза, весьма существенного во время плацентации, играет большую роль в следующем: 1) освобождении ГС в комплексе с факторами ангиогенного роста, что позволяет обеспечить оптимальное связывание ГС с факторами роста и рецепторами; 2) увеличении миграции эндотелиальных клеток; 3) деградации субэндотелиальной мембраны [20].

Однако децидуальное кровотечение — отслойка — может происходить во время беременности за счет недостаточной трансформации спиральных артерий. В клинической практике патология плацентации проявляется синдромом задержки роста плода (СЗРП), ПЭ и может сочетаться с такими неблагоприятными исходами, как антенатальная гибель плода и ПР. Перечисленные ситуации служат ведущими причинами перинатальной и материнской заболеваемости [4].

В процессе децидуализации участвует более 147 известных генов, которые подготавливают клетки эндометрия к имплантации плодного яйца [21]. Следует отметить важную роль клеток эндометрия в прогнозировании исхода предстоящей беременности. Так, по данным H. El-Azzamy и соавт. [22], еще до инвазии трофобласта повышенное количество маточных естественных клеток-киллеров (uNK cells — uterine natural killer cells) в середине секреторной фазы коррелирует с повышенной васкуляризацией и аномальной сосудистой трансформацией спиральный артерий у пациенток, склонных к привычному невынашиванию.

Децидуализация стромальных клеток эндометрия, обусловленная действием прогестерона, сопровождается выбросом PAI-1, снижением содержания PA, MMPs и вазоконстриктора эндотелин-I (ET-I) [4]. Маточное кровотечение способствует неблагоприятным клиническим исходам по мере прогрессирования беременности: самопроизвольному выкидышу, развитию ПЭ, ПОНРП, СЗРП, ПР, преждевременному излитию околоплодных вод [4].

Морфологический признак — множественное отложение фибрина в плацентарном ложе (massive perivillous fibrin deposition — MPFD) — сочетался с такими осложнениями беременности, как самопроизвольный выкидыш, СЗРП, нарушения скорости кровотока в пупочной артерии, антенатальная гибель плода во II и III триместрах беременности. Это может быть объяснено дисбалансом ангиогенных и антиангиогенных факторов в процессе развития плаценты у этих пациенток. Дисбаланс сосудистых факторов приводит к таким изменениям кровотока в периваскулярном пространстве, что происходит избыточное отложение фибрина. Антифосфолипидный синдром, повышение содержания альфа-фетопротеина, наличие повышенной APC-резистентности и дефицита дегидрогеназы длинной цепи 3-гидроксиацилкоэнзима A могут предшествовать формированию синдрома MPFD. Помимо фибрина, синдром MPFD включает фибронектин, ламинин, коллаген, белки-прокоагулянты. Обнаружение MPFD часто встречается в плаценте при внутриутробной гибели плода [10, 22]. Ультразвуковое исследование сосудов плаценты помогает обнаружить MPFD до реализации неблагоприятного клинического исхода [23].

Интересную проблему затрагивают R. Sood и соавт. [24], полагая, что протромботические мутации у плода могут вызвать локальную активацию материнских тромбоцитов в межворсинчатом пространстве у пациенток с неизмененной гемокоагуляцией и приводить к осложнению беременности.

Актуальной является оценка таких отдельных факторов гемокоагуляции, как маркеры акушерских осложнений; например содержание PAI-1 как индикатора недостаточности плаценты при СЗРП. Развивающаяся гипоксия приводит к изменению сосудистой регуляции и реализуется через фактор, индуцированный гипоксией (hypoxia-inducible factor 1 — HIF-1), ингибируя его. Уровень PAI-1 при нормальной беременности обычно составляет <10 нг/мл. При плацентарной недостаточности и гипоксии его уровень достигает приблизительно 50 нг/мл, что в 3 раза выше [25]. Повышенные уровни PAI-1 при хронической плацентарной недостаточности по аналогии с раком молочной железы приводят к сосудистой дисрегуляции, воспалению, гипоксии, измененной регуляции VEGF и других генов через HIF-1 [26].

Выявлена связь нарушений факторов гемокоагуляции и развития осложнений гестации. Избыточная активация тромбоцитов внеклеточными пузырьками ведет к воспалительной реакции трофобласта через увеличение содержания IL-1-бета и в дальнейшем связана с развитием ПЭ и внутриутробной гибелью плода. Дефицит тромбомодулина в клетках эмбриона связан с избыточной активацией материнских тромбоцитов, что приводит к воспалительной реакции в плаценте, снижению экспрессии тромбомодулина на клетках трофобласта. Применение в эксперименте растворимого тромбомодулина приводило к ликвидации гипертензии, протеинурии у беременных мышей, снижению смертности эмбрионов [27]. Нормальной имплантации бластоцисты препятствует недостаточное количество таких факторов гемокоагуляции, как FI и FXIII. Успешная беременность возможна при восполнении недостающих факторов гемокоагуляции [28].

На тесную связь факторов гемокоагуляции с развитием плаценты указывает и то, что при осложнениях беременности наступают изменения в системе гемокоагуляции: в частности гипофибриногенемия и дефицит FXII и развитие антител отмечаются у пациенток с привычным невынашиванием; FXII выступает не только как белок коагуляции, но и как важный элемент роста, который способствует пролиферации клеток и стимулирует ангиогенез. Антитела к FXII распознают также эпидермальный фактор роста 2-го типа (EGF-2) [29, 30]. По данным авторов, мутантный аллель 4G в гене PAI-1 положительно коррелирует с вероятностью развития привычного невынашивания, самопроизвольного выкидыша или неудачной имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и приводит к повышению содержания PAI-1 и гипофибринолизу [31]. Нормальная функция FXIII предупреждает развитие выкидышей, помимо его участия в свертывании крови, заживлении ран, улучшении метаболизма костной ткани, благодаря трансглютаминазной активности белка. Действуя как трансглютаминаза, FXIII катализирует поперечное связывание фибрина и стабилизирует фибриновый сгусток с возможностью воздействия в том числе на фибронектин и витронектин, альфа-2-антиплазмин, плазминоген, PAI-2, активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor — TAFI), факторы комплемента C3, C4b, C5a, оказывая провоспалительное действие. FXIII вместе с тромбоглобулином участвует в процессе взаимодействия эмбриона с децидуальной тканью. Пациентки с врожденным дефицитом FXIII склонны к привычному невынашиванию беременности, причем восстановление уровня FXIII приводит к успешному результату [32]. Дефицит протеина S в организме матери часто сопровождается осложненным течением беременности. Протеин S накапливается около поврежденных трофобластических клеток в процессе всей беременности, создавая возможность защищать или восстанавливать поврежденные ворсины [33]. Экспериментальная работа демонстрирует, что недостаток протеина S у мышей вызывает сосудистый дисгенез и эмбриональную летальную коауглопатию. T. Burstyn-Cohen и соавт. [33] сообщают о прямой антикоагулянтной активности протеина S (без использования пути aPC-резистентности активированного протеина C). Антитела к протеину S, связываясь с активными участками эпидермального фактора роста (EPF), приводят к неблагоприятным исходам беременности, включая привычное невынашивание. Таким образом, неблагоприятный исход беременности обусловлен связыванием одного из важнейших факторов, участвующих в плацентации у человека, помимо формирования тромбофилического состояния [34].

В патогенезе таких многих акушерских осложнений беременности, как ПЭ, СЗРП, ПР, преждевременное излитие околоплодных вод, антенатальная гибель плода, основными механизмами являются инфекция, воспаление, тромбоз, эндокринные, иммунологические и генетические нарушения, которые приводят к сосудистой патологии плаценты и повышенному внутрисосудистому образованию тромбина. Установлено, что при осложнениях беременности повышается уровень ТФ в плазме, амниотической жидкости и плаценте [35]. Происходит образование повышенного количества тромбин-антитромбиновых комплексов и изменения гемокоагуляции у матери, обнаружение которых возможно до развития клинической симптоматики вышеуказанных осложнений. Многие осложнения беременности связаны с уменьшением выработки ингибитора пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor — TFPI) плаценты [36].

Избыточная активация тромбина, которую можно определить по повышению тромбин-антитромбиновых комплексов, во II триместре положительно коррелирует с ПР и преждевременным разрывом оболочек околоплодного пузыря [37].

При наличии тромбофилии отмечается гиперкоагуляция, реализующаяся через различные механизмы. Беременность у пациенток с тромбофилией относится к группе высокого риска, поскольку связана с частыми акушерскими осложнениями: привычным невынашиванием, ПОНРП, внутриутробной гибелью плода, СЗРП и развитием тяжелой ПЭ.

В настоящее время беременность, наступившая в программах ВРТ, занимает почти 20% от всех беременностей. Установлено, что при применении ВРТ наблюдается избыточная активация системы гемокоагуляции в процессе имплантации бластоцисты, ее изменения могут объяснять неудачи этой методики [38]. Применяемые методы исследования — тест генерации тромбина, ротационная тромбоэластометрия, прокоагулянтное фосфолипидное время свертывания, определение тромбомодулина, активности ТФ, содержания FVIII, фВ, D-димера и F1 — выявили, что в случае неудачи переноса эмбриона отмечалось достоверное повышение показателей теста генерации тромбина, активности ТФ и тромбомодулина и достоверное укорочение прокоагулянтного фосфолипидного времени свертывания, а также увеличение концентрации D-димера. Эти данные позволили выделить тесты генерации тромбина и прокоагулянтного фосфолипидного времени свертывания в качестве предикторов успеха программ ВРТ. При экстракорпоральном оплодотворении уровни ТФ и тромбомодулина повышены как во время гормональной подготовки, так и в случае прогрессирования беременности по сравнению с таковыми у пациенток с самопроизвольно наступившей беременностью [39]. ТФ и тромбомодулин являются биомаркерами активности эндотелиальных клеток, тромбоцитов и моноцитов. Такие показатели гемокоагуляции, как увеличение содержания PAI-1, TAFI, которые синтезируются и секретируются эндотелиальными клетками, коррелируют с феноменом бесплодия и неудачами программ ВРТ [40]. Повышение содержания D-димера коррелирует с вероятностью неудачи в программах ВРТ, начиная с этапа гормональной стимуляции [41]. При исследовании системы комплемента и показателей гемокоагуляции выявлена значительная стимуляция вышеуказанных систем в программах ВРТ, приводящая к ухудшению инвазии трофобласта и тканевого ремоделирования, что может служить маркером неблагоприятных исходов в программах ВРТ. Чрезмерная активация провоспалительных элементов системы приводит к нарушению материнской иммунной толерантности, необходимой для нормальной имплантации; таким образом, компоненты гемокоагуляции и системы комплемента задействованы в реализации антителобусловленного иммунитета. По данным L. Zhao и соавт. [42], снижение экспрессии рецептора урокиназы (uPA) вызывает нарушенную инвазию трофобласта и может влиять на тканевое ремоделирование в эндометрии в процессе маточного ангиогенеза и замещения эндотелия сенситиотрофобластом в программах ВРТ. Изложенное делает правомочным включение антикоагулянтной терапии при ВРТ как методики, повышающей успех исхода программ ВРТ.

Понимание взаимовлияния компонентов гемокоагуляции и белков, участвующих в плацентации, как при нормально протекающей беременности, так и в случае ее осложнений позволяет оценить целесообразность использования лекарственных препаратов для улучшения исходов беременности.

При использовании гепарина уровень sFlt-1 увеличивается, так же как и уровень PlGF. Белок sFlt-1 связывается с гепарином, увеличивая соотношение VEGF и sFlt-1, снижая неблагоприятные эффекты sFlt-1. Следует учитывать, что использование гепарина приводит к возрастанию содержания sFlt-1 в кровотоке, но при этом также увеличивается содержание PlGF [43]. K. Hamdi и соавт. [44] сообщают о благоприятном эффекте применения гепарина у пациенток с неудачами при ВРТ в анамнезе. Для успешного искусственного оплодотворения и лечения осложнений беременности (преэклампсии) все большее значение приобретают препараты, влияющие на гемокоагуляцию, например ацетилсалициловая кислота и низкомолекулярные гепарины, поскольку тромбоз сосудов плаценты является патогенетическим звеном этих осложнений беременности [45]. Рекомендовано использование низких доз аспирина для предупреждения развития синдрома гиперстимуляции яичников либо для лечения пациенток при высоком риске его развития при индукции овуляции [8].

Заключение

Знание врачами и научными работниками нормального процесса плацентации у человека и участие факторов гемокоагуляции в этом процессе позволит выделить патофизиологические звенья осложнений нормально протекающей беременности, определить маркеры из группы факторов гемокоагуляции для прогнозирования осложнений беременности и предложить рациональные методы лечения при этих нарушениях.

Следует иметь в виду, что применение ВРТ связано с большей активацией факторов гемокоагуляции, а это приводит к более вероятному развитию осложнений гестационного процесса и создает рациональную базу (делает более обоснованным) для применения антикоагулянтов. Однако предстоит долгая оптимизация лечения, связанная с определением препаратов и их дозировок, времени его начала и продолжительности.

В настоящее время не подлежит сомнению, что факторы гемокоагуляции тесно связаны с факторами, участвующими в развитии плацентарных сосудов и формирующими нормальную гемодинамику маточно-плацентарного кровообращения.

Для улучшения исходов беременности и родов у пациенток с сосудистыми осложнениями целесообразно выделение групп риска с последующим прицельным лабораторным их обследованием и возможным лечением. При обследовании важную диагностическую роль могут иметь такие факторы гемокоагуляции, как количество тромбоцитов, определение их функциональных свойств, исследование особенностей формирования сгустка крови и фибринолитической активности при использовании современных аппаратных приборов: тромбоэластографии, ротационной тромбоэластометрии, теста генерации тромбина, соноклода и др.

Целесообразна стратификация пациенток по группам риска развития акушерских осложнений, таких как ПЭ, СЗРП, ПОНРП, ПР и преждевременное излитие околоплодных вод, на основании обследования и анализа данных по факторам гемокоагуляции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.П. Мельников

Сбор и обработка материала — А.П. Мельников, С.Я. Острина

Написание текста — А.П. Мельников, С.Я. Острина

Редактирование — А.П. Мельников, С.Я. Острина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — A.P. Mel’nikov

Data collection and processing — A.P. Mel’nikov, S.Ya. Ostrina

Text writing — A.P. Mel’nikov, S.Ya. Ostrina

Editing — A.P. Mel’nikov, S.Ya. Ostrina

Authors declare lack of the conflicts of interests.