Введение

В настоящее время одной из актуальных проблем современной медицины является синдром поликистозных яичников (СПЯ) [1]. Известно, что у 72% женщин с СПЯ имеется бесплодие вследствие ановуляции [2, 3]. Пациентки с СПЯ подвергаются более высокому риску неблагоприятных исходов и осложнений беременности, таких как гестационный сахарный диабет (ГСД), преждевременные роды и т.д. [4].

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) является важным методом лечения бесплодия у пациенток с СПЯ, позволяющим улучшить клинические исходы беременности. Однако женщины с СПЯ склонны к развитию синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). На основании большого количества исследований утверждается, что в случае переноса замороженных эмбрионов (Frozen Embryo Transfer — FET) снижается риск развития СГЯ и улучшается частота имплантации и рождаемости в сравнении с переносом эмбрионов в естественном цикле у пациенток с СПЯ [2].

Важно знать, какие пациентки с СПЯ, проходящие циклы FET, имеют более высокий риск неблагоприятных исходов беременности и нуждаются в дополнительном лечении. Ранее сообщалось о влиянии ожирения [2, 5], высокого уровня антимюллерова гормона [4, 5] на исходы беременности у пациенток с СПЯ, перенесших FET. Однако экзогенные факторы, влияющие на исход беременности в первом цикле FET у пациенток с СПЯ, все еще неясны, и необходимо их дальнейшее изучение.

В настоящее время установлены молекулярные механизмы патогенеза инсулинорезистентности, обусловленной избыточной экспрессией прогестерона во время беременности [6]. Однако исследований, посвященных влиянию разных классов гестагенов на углеводный обмен во время беременности в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), крайне мало. Оценка значимости применения различных гестагенов, наиболее часто используемых в акушерско-гинекологической практике (микронизированный прогестерон, дидрогестерон), является приоритетным направлением для улучшения перинатальных исходов.

Цель исследования — выявить особенности течения беременности и перинатальные исходы у пациенток с СПЯ после переноса размороженных эмбрионов в цикле заместительной гормональной терапии в зависимости от вида гестагена, применяемого для формирования секреторной трансформации и децидуализации эндометрия.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование в отделении ВРТ и КДО ФГБУ НИИ ОММ Минздрава России. В исследование включены 105 пациенток, родивших в сроке 37—42 нед беременности, с основным диагнозом «бесплодие», связанное с отсутствием овуляции (N97.0), СПЯ. С целью подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов пациенткам назначены гормональные препараты: для достижения пролиферативных изменений эндометрия — эстрогены (эстрадиола валерат в дозе 6 мг/сут со 2—4-го дня менструального цикла), а для формирования секреторной трансформации и децидуализации эндометрия — гестагены (при достижении М-Эхо эндометрия не менее 7 мм и до 12 нед беременности).

Все пациентки разделены на 2 группы случайным методом: в 1-ю группу вошли 53 пациентки, которым для поддержки лютеиновой фазы (ПЛФ) назначали микронизированный вагинальный прогестерон (МВП) (600 мг/сут), во 2-ю группу — 52 пациентки, которым назначен дидрогестерон (Дюфастон) (30 мг/сут внутрь). Основными показателями исхода беременности были наличие живорождения и акушерские осложнения (частота невынашивания беременности, преждевременных родов, ГСД, преэклампсии, задержка роста плода).

Обследование пациенток проводились в соответствии с нормативными документами: приказ Минздрава России №107н от 30 августа 2012 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению»; приказ Минздрава России №803н от 31 июля 2020 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению»; приказ Минздрава России №556н от 30 октября 2012 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий».

Статистическая обработка результатов исследований проведена с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel (2010), SPSS Statistics версия 22.0 («IBM Corporation», США). В случае подчинения распределения признака закону нормального распределения данные представляли в виде средней величины (M) и стандартной ошибки средней (SD). Проверка значимости проведена с использованием одностороннего t-критерия Стьюдента. При отклонении распределения признака от закона нормального распределения данные представляли в виде медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (25-го и 75-го процентилей, Q1; Q3). Статистический анализ выполнен с использованием критериев χ², Манна—Уитни. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Для выявления связи между исходом и влиянием факторов риска изучалось отношение шансов (ОШ; OR).

Критерии включения:

1) пациентки, у которых беременность наступила после переноса криоконсервированных эмбрионов в программах ВРТ;

2) пациентки с СПЯ, диагностированным в соответствии с Роттердамскими критериями;

3) женщины с бесплодием в возрасте от 20 до 45 лет;

4) пациентки, получающие заместительную гормональную терапию, микронизированный прогестерон или дидрогестерон для достижения секреторной трансформации и в качестве ПЛФ;

5) срочные роды в сроке 37—42 нед беременности.

Критерии исключения:

1) пациентки с синдромом Кушинга, врожденной гиперплазией надпочечников, андроген-секретирующими опухолями, гиперпролактинемией и другими состояниями, вызывающими гиперандрогению и овуляторную дисфункцию;

2) пациентки с врожденными или приобретенными аномалиями матки;

3) хромосомные аномалии в супружеской паре;

4) пациентки с СД 1 и 2 типов;

5) стимулированный цикл ЭКО;

6) морбидное ожирение;

7) многоплодная беременность.

Результаты

В группах наблюдения женщины были сопоставимы по индексу массы тела (ИМТ) и возрасту. Средний возраст пациенток группы МВП составил 33,3±5,0 года, пациенток группы дидрогестерона — 32,2±5,5 года. Межгрупповых различий по возрасту не было (p=0,142). Среднее значение ИМТ у пациенток группы МВП составило 24,42±4,8 кг/м², у пациенток группы дидрогестерона — 25,2±4,78 кг/м². Статистически значимых различий по ИМТ у пациенток обеих групп не было (p=0,207).

Избыточную массу тела и ожирение (ИМТ≥25 кг/м²) имели 35,8% пациенток 1-й группы и 44,2% — 2-й группы (p=0,381).

Проведена оценка акушерско-гинекологического анамнеза пациенток обеих групп. Частота родов в анамнезе у пациенток 1-й группы составила 30,2%, 2-й группы — 28,8%. Своевременные роды в анамнезе были у 16/53 (30,2%) пациенток 1-й группы и 13/52 (25,0%) — 2-й группы (p=0,553), преждевременные роды — у 2/52 (3,8%) пациенток 2-й группы (p=0,15).

Медицинский аборт в анамнезе был в 24,5% случаев у пациенток 1-й группы и в 31,0% — 2-й группы (p=0,475).

Самопроизвольный аборт в анамнезе отмечен в 17,0% случаев у пациенток 1-й группы и в 21,1% — 2-й группы (p=0,275). Внематочная беременность в анамнезе была у пациенток обеих групп — по 16 случаев (30,2 и 31,0% соответственно, p=0,949).

Попытки переноса эмбриона в стимулированном цикле ЭКО отмечены в анамнезе у 27/53 (51,0%) пациенток группы МВП и 28/52 (53,8%) — группы дидрогестерона (p=0,766). Показатель количества переносов размороженных эмбрионов (криоцикл) в анамнезе был близок к статистической значимости: так, неудачные попытки были у 23/52 (44,0%) пациенток группы дидрогестерона и 14/53 (26,4%) — группы МВП, p=0,057 (табл. 1).

Таблица 1. Особенности акушерско-гинекологического анамнеза у обследованных пациенток

Примечание. Здесь и в табл. 2—10: 1-я группа — пациентки, принимавшие микронизированный вагинальный прогестерон; 2-я группа — пациентки, принимавшие дидрогестерон. ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение.

В ходе работы проанализирована структура бесплодия в каждой группе. Основными показаниями к проведению ВРТ у пациенток обеих групп было бесплодие, связанное с отсутствием овуляции (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика бесплодия у женщин в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Примечание. ОО — отсутствие овуляции.

Комбинация двух факторов бесплодия: трубного и отсутствие овуляции было у 16/53 (30,2%) пациенток группы МВП и 15/52 (28,9%) — группы дидрогестерона (p=0,881). Сочетание женского бесплодия, связанного с отсутствием овуляции и мужским фактором, было у 7/53 (13,2%) пациенток группы МВП и 6/52 (11,5%) — группы дидрогестерона (p=0,796). Таким образом, причины бесплодия были идентичными у пациенток обеих групп, статистически значимые различия не выявлены.

В результате анализа течения беременности у пациенток с СПЯ после переноса размороженного эмбриона выявлено, что частота формирования ГСД была статистически значимо выше, если в качестве препарата для посттрансферной поддержки был МВП по сравнению с дидрогестероном: 98,1% (52/53) пациенток 1-й группы и 88,4% (46/52) — 2-й группы (p=0,048) (табл. 3).

Таблица 3. Формирование гестационного сахарного диабета по триместрам

Примечание. * — различия статистически значимы.

По времени выявления ГСД у пациенток обеих групп различий не было (p>0,05). В I триместре в 18,9% случаев отмечена манифестация ГСД у пациенток, принимавших МВП, и в 17,3% — у пациенток, принимавших дидрогестерон. Во II триместре ГСД выявлен у 39,6% пациенток, принимавших МВП, и у 32,7% — принимавших дидрогестерон. Наибольшая частота развития ГСД зарегистрирована в обеих группах во второй половине беременности.

Лечение ГСД представлено в табл. 4. В группе МВП только диетотерапию получали 45/52 (86,5%) пациенток, инсулинотерапию — 7/52 (13,5%). В группе дидрогестерона инсулинотерапию получали 1/46 (2,2%) пациенток, диетотерапию — 97,8%. При анализе полученных данных выявлено, что у пациенток, принимавших МВП, по сравнению с пациентками, принимавшими дидрогестерон, был выше риск развития ГСД с показаниями к инсулинотерапии, ОШ=0,143 (95% ДИ 0,017—1,209), p=0,042.

Таблица 4. Способ лечения гестационного сахарного диабета у пациенток с синдромом поликистозных яичников

Примечание. * — различия статистически значимы.

Проанализировано влияние посттрансферной поддержки при переносе размороженного эмбриона пациенткам с СПЯ на формирование клинической картины плацентарной недостаточности во время беременности (табл. 5).

Таблица 5. Структура плацентарной недостаточности у пациенток с синдромом поликистозных яичников

Примечание. ЗРП — задержка развития плода; НМПК — нарушение маточно-плацентарного кровотока.

У пациенток обеих групп более чем в 20% случаев формировалась плацентарная недостаточность с исходом в задержку развития плода (ЗРП): у 3,8% — 1-й группы и 11,5% — 2-й группы (p=0,134), нарушение маточно-плацентарного кровотока (НМПК) I А/Б отмечено у 17,0% и 9,6% пациенток соответственно (p=0,267) и НМПК II — у 3,8% и 1,9% (p=0,57).

При анализе течения беременности у пациенток с СПЯ выявлены гипертензивные расстройства (табл. 6).

Таблица 6. Структура гипертензивных расстройств у пациенток с синдромом поликистозных яичников

В группе МВП частота формирования гестационной артериальной гипертензии составила 3,8% (у 2/53 пациенток), с исходом в преэклампсию — 0%, в группе дидрогестерона — 7,7% (у 4/52), с исходом в умеренную преэклампсию — 1,9% (у 1/52). Статистически значимых различий не было (p>0,05).

Проведен расчет прибавки веса в течение беременности, наступившей в результате переноса размороженного эмбриона, по неделям у пациенток с СПЯ (табл. 7). Обращает на себя внимание тот факт, что данные показатели были ниже среднестатистической прибавки веса.

Таблица 7. Прибавка веса у женщин с синдромом поликистозных яичников в течение беременности

Средняя прибавка веса в период беременности у пациенток группы МВП составила 11(±3,8) кг, у пациенток группы дидрогестерона — 11(±4,5) кг (p=0,987). Прибавка веса по неделям и в течение всего срока гестации была сопоставима у пациенток обеих групп.

Проведен анализ прибавки массы плода в течение беременности (табл. 8).

Таблица 8. Масса плодов в течение беременности в граммах

Средняя масса плода в сроке гестации 26—30 нед у пациенток 1-й группы составила 1080,1±410,2 г, 2-й группы — 1097,88±178,1 г (p=0,675). В срок 30—34 нед средняя масса плода у пациенток 1-й группы была 1750,4±359,8 г, 2-й группы — 1999,08±302,55 г (p=0,084). У женщин группы дидрогестерона имела место тенденция к более высокой массе плода к 30—34 нед. Однако к сроку 37 нед беременности средние значения массы плода у пациенток 1-й группы были выше и составляли 3005,47±498,9 г, чем у пациенток 2-й группы — 2838,1±467,0 г (p=0,883).

Все пациентки исследуемых групп были родоразрешены в доношенном сроке. Срок родоразрешения пациенток 1-й группы составил 38,83±1,4 нед, 2-й группы — 38,59±2,09 нед. Статистически значимых различий по сроку родоразрешения не было (p=0,871). При анализе способа родоразрешения также не было статистически значимых различий. Родоразрешение путем операции кесарево сечение проведено у 23/53 (43,4%) пациенток 1-й группы и 25/52 (48,1%) — 2-й группы (p=0,631). Через естественные родовые пути родоразрешены 30/53 (56,6%) пациенток группы МВП и 27/52 (51,9%) — группы дидрогестерона.

Проанализированы показатели перинатальных исходов (табл. 9). Средний вес новорожденных группы МВП составил 3333,11±471,04 г, группы дидрогестерона — 3369,23±627,9 г. Различий по весу новорожденных между группами не было (p=0,281).

Таблица 9. Показатели новорожденных

Средний рост новорожденных группы МВП составил 51,16±2,55 см, группы дидрогестерона — 50,84±3,44 см, по группам статистически значимых различий не было (p=0,636).

Средние значения оценки по шкале Апгар на 1-й минуте у новорожденных 1-й группы составили 7,06±0,68 балла, 2-й группы — 6,93±1,23 балла (p=0,253). На 5-й минуте по шкале Апгар новорожденные пациенток 1-й группы получили оценку 8,08±0,55 балла, 2-й группы — 7,91±1,37 балла (p=0,239). Статистически значимых различий по перинатальным исходам у пациенток исследуемых групп не было (табл. 10).

Таблица 10. Оценка новорожденных по шкале Апгар

Обсуждение

Следует отметить, что СПЯ относится к актуальным проблемам современной медицины [1]. Ановуляция при СПЯ является одной из самых распространенных причин возникновения эндокринного бесплодия у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с СПЯ, которые переносят процедуру ЭКО, как известно, подвергаются повышенному риску развития СГЯ и осложнений беременности. Снизить повышенный риск СГЯ можно путем использования процедуры FET, что является неотъемлемой частью профилактики осложнений программ ВРТ [7]. Это означает необходимость подбора оптимального протокола подготовки эндометрия к переносу размороженного эмбриона с учетом клинико-анамнестических данных пациентов.

Увеличение веса и ожирение у женщин с СПЯ также ведут к ухудшению резистентности к инсулину и развитию метаболической дисфункции (опосредованной дальнейшим нарушением пострецепторного инсулинового пути PI3-киназы), а также связаны с характерными репродуктивными и гиперандрогенными особенностями этого состояния. Повышение ИМТ при СПЯ встречается чаще, чем в общей популяции, что в 4 раза увеличивает риск развития СД 2 типа у женщин с данной патологией [8]. Ожирение при СПЯ — это дополнительный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака эндометрия (который встречается в 2—6 раз чаще по сравнению с женщинами без СПЯ), усугубляющий фактор риска депрессивных и тревожных состояний, фактор, влияющий на показатели рождаемости, ответ на восстановление репродуктивной функции и исходы беременности.

Женщины с СПЯ представляют собой группу риска по развитию неблагоприятных исходов беременности. Частота ГСД, артериальной гипертензии, преэклампсии, согласно результатам метаанализов, повышается в 3—4 раза. Риск осложненного течения беременности выше у женщин с «классическим» фенотипом СПЯ. Увеличение частоты ГСД у пациенток с беременностью, наступившей после применения ВРТ, вероятно, связано с более поздним репродуктивным возрастом, изначально неблагоприятным соматическим фоном на момент вступления в протоколы ЭКО, а также с длительной гормональной поддержкой беременности после применения ВРТ, начиная с ранних сроков [9]. По данным M. Ashrafi и соавт. (2014 г.), логистический регрессионный анализ выявил четыре сильных фактора риска развития ГСД после ВРТ: возраст, ИМТ, режим ВРТ и использование прогестерона во время беременности [10]. К факторам риска развития ГСД у пациенток после ВРТ можно отнести пролонгированное применение препаратов прогестерона, дольше 22 нед (OR 14,097; 4,71—42,21; p<0,001) [11].

Дидрогестерон является близким стереоизомером прогестерона с дополнительной двойной связью между атомами углерода 6 и 7 [12]. Структурные особенности молекулы дидрогестерона обеспечивают более выраженное действие за счет большей селективности (в 1,5 раза больше, чем у прогестерона) и биодоступности (в 3,5 раза больше, чем у вагинального прогестерона), что связано с достижением более быстрого и стабильного фармакологического эффекта и отсутствием влияния на углеводный обмен [6, 13—15]. Вероятно, что такое важное свойство, как метаболический нейтралитет, обязательно должно быть оценено в будущем. Выявленное в обзоре Р.В. Капустина и соавт. отсутствие наблюдений ГСД в обследуемых популяциях настраивает на осторожный оптимизм в отношении препарата дидрогестерона [6].

Наряду с доказанной эффективностью, дидрогестерон обладает благоприятным профилем безопасности в отношении матери и плода. Междисциплинарный консенсус экспертов, опубликованный в 2024 г., отражает высокую степень эффективности и безопасности дидрогестерона в составе оригинального препарата Дюфастон во время беременности, подтвержденную доклиническими исследованиями расширенного объема и клиническими исследованиями высокой степени доказательности [16].

Оценка значимости применения различных гестагенов, наиболее часто используемых в ВРТ (микронизированный прогестерон, дидрогестерон), является приоритетным направлением для улучшения перинатальных исходов персонифицированного подбора ПЛФ.

Выводы

1. Перинатальные исходы, включая антропометрическую характеристику новорожденных, у женщин обеих групп сопоставимы, не было статистически значимых различий в зависимости от препарата посттрансферной поддержки (p≥0,05).

2. Наибольшая частота развития гестационного сахарного диабета зарегистрирована во второй половине беременности в обеих группах.

3. Беременность у женщин с синдромом поликистозных яичников после переноса размороженных эмбрионов, включенных в группы микронизированного вагинального прогестерона и дидрогестерона, осложнилась гестационным сахарным диабетом в 98,1 и 88,4% случаев соответственно (p=0,048), плацентарной недостаточностью — в 21 и 12%, задержкой развития плода — в 4 и 12%, гестационной артериальной гипертензией — в 4 и 12%, с исходом в преэклампсию — в 0 и 4% (p≥0,05). У пациенток с синдромом поликистозных яичников после переноса размороженного эмбриона, получавших микронизированный прогестерон в качестве препарата посттрансферной поддержки, был выше риск развития гестационного сахарного диабета, они чаще нуждались в инсулинотерапии по сравнению с пациентками, получавшими дидрогестерон, ОШ=0,143 (95% ДИ 0,017—1,209), p=0,042.

4. Для снижения риска развития гестационного сахарного диабета у пациенток с синдромом поликистозных яичников при переносе размороженного эмбриона в цикле заместительной гормональной терапии необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности применения дидрогестерона в качестве препарата посттрансферной поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.