Введение

Рак яичников (РЯ) является одним из наиболее тяжелых заболеваний в онкогинекологии, которое характеризуется высокой распространенностью и летальностью. Ежегодно в мире выявляется более 200 тыс. новых случаев и 150 тыс. смертей от РЯ [1]. По данным SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results) РЯ занимает второе место по распространенности и первое по числу смертей от онкологических заболеваний у женщин [2]. В связи с отсутствием эффективных методов диагностики РЯ в ²/₃ наблюдений диагноз устанавливается на поздних стадиях, когда пятилетняя выживаемость не превышает 27% [3].

Микробиом организма человека представляет собой сложную экосистему, в которой обитают различные микроорганизмы, проживающие в основном в эпидермальных тканях и слизистых оболочках человеческого тела [4]. Термин «микробиом» можно определить как совокупность всех микроорганизмов и их геномов, находящихся в одном организме и взаимодействующих с окружающей средой [5]. Состав микробиома в различных частях человеческого тела может зависеть от множества факторов как врожденных (пол, возраст), так и приобретенных (характер питания, образ жизни, наличие заболеваний, прием антибиотиков и т.д.) [6]. Микробиом принимает участие в поддержании нормального физиологического состояния организма хозяина путем регуляции иммунной системы, участия в метаболических процессах, а также обеспечения защиты от патогенных микроорганизмов [7]. Таким образом, сбалансированный состав микробиома поддерживает нормальное состояние здоровья человека, а нарушение этого баланса может приводить к развитию различных патологических состояний, в том числе онкологических заболеваний. Имеются данные, что изменения в кишечном и влагалищном микробиоме играют роль в возникновении онкогинекологических заболеваний, таких рак шейки матки, рак матки и РЯ [8], однако точные патофизиологические механизмы остаются неизвестными.

Цель исследования — анализ зарубежной литературы, посвященной взаимосвязи микробиома и рака яичников, а также оценка потенциальной роли микробиома в лечении больных РЯ.

Микробиом человека и онкологические заболевания

Геном человека содержит приблизительно 25 тыс. генов, а резидентные микроорганизмы, обитающие в организме человека — более 1 млн генов [9]. Микробиом человека представляет собой популяцию микроорганизмов, включающую бактерии, вирусы, грибы, простейшие, а также продукты их метаболизма и генетический материал. Микроорганизмы в основном заселяют эпителиальные барьеры человеческого тела, такие как кожа, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), слизистые оболочки полости рта и влагалища [10].

В последние годы накапливается все больше доказательств, указывающих на роль микробиома в возникновении и прогрессировании различных видов рака. Например, дисбаланс кишечного микробиома связан с возникновением опухолей ЖКТ, таких как рак пищевода, рак желудка, колоректальный рак и рак желчного пузыря [11]. Более того, опухоли в других частях тела, включая гепатоцеллюлярную карциному, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак яичников, могут возникать и прогрессировать в результате нарушений кишечного микробиома [12, 13]. Инфекции, вызванные Helicobacter pylori, фузобактериями и другими условно-патогенными микроорганизмами могут увеличивать риск развития колоректального рака [14]. Инфицирование H. pylori повышает риск развития рака желудка и рака поджелудочной железы [15], но в то же время снижает риск развития аденокарциномы пищевода [16]. H. Wang и соавт. [17] обнаружили бактериальную ДНК в опухолевой ткани молочной железы в стерильных условиях, а также установили, что микробиом у больных раком молочной железы значительно отличается от микробиома здоровых женщин.

X. Fan и соавт. [18] провели популяционное исследование «случай—контроль», в котором оценивали всвязь между микробиомом полости рта и риском развития рака поджелудочной железы. Исследователи установили, что присутствие микроорганизмов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans положительно коррелирует с развитием рака поджелудочной железы, в то время как присутствие бактерий, принадлежащих типу Fusobacteria и его роду Leptotrichia, снижает риск развития рака поджелудочной железы. Другое исследование опухолевого микробиома аденокарциномы поджелудочной железы показало, что нарушения микробиома кишечника влияют не только на иммунный ответ хозяина, что может опосредованно способствовать опухолевому росту, но и напрямую способствуют развитию рака поджелудочной железы [19]. Дисбактериоз кишечника стимулирует опухолевый рост ксенотрансплантата и индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход в раковых клетках яичников, который приводит к активации опухоль-ассоциированных макрофагов путем секреции интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа [20]. Таким образом, микроорганизмы способны влиять на развитие онкологических заболеваний как опосредованно путем снижения местного иммунитета и воспалительных реакций, так и напрямую, производя токсичные метаболиты и канцерогенные соединения. И, наоборот, некоторые виды опухолей могут нарушать и изменять состав микробиома организма человека в процессе развития и лечения заболевания.

Микробиом и метаболизм эстрогенов при раке яичников

Аномальный синтез и метаболизм эстрогенов могут способствовать развитию и прогрессированию РЯ. Доказано, что женщины с высокой концентрацией циркулирующего эстрадиола были подвержены риску развития РЯ в 3 раза чаще, чем женщины с низкой концентрацией эстрадиола [21].

B.J. Fuhrman и соавт. [22] изучали связь между составом фекального микробиома и продуктами метаболизма эстрогенов в моче. Авторы обнаружили, что женщины в постменопаузе с более разнообразным микробиомом кишечника имели высокую долю гидроксилированных метаболитов эстрогена в моче [22]. Исследователи предположили, что микробиом кишечника может влиять на уровень вырабатываемого эстрогена. Влияние кишечного микробиома на формирование и прогрессирование РЯ через изменение уровня эстрогена остается спорным, хотя для объяснения этой потенциальной взаимосвязи были предложены два механизма: 1) измененный микробиом кишечника нарушает энтерогепатическую циркуляцию эстрогена [23]; 2) измененный микробиом кишечника препятствует секреции β-глюкуронидазы, которая участвует в разложении активных форм эстрогена [24]. За счет этих механизмов микробиом может повышать уровень эстрогенов, что способствует транскрипции генов и митотической активности. Кроме того, чрезмерно высокая активность β-глюкуронидазы может вызывать выработку канцерогенов, что также приводит к онкогенезу [25].

Микробиом и иммунологический аспект канцерогенеза

Микроорганизмы взаимодействуют с клетками хозяина посредством молекулярных паттернов, располагающихся на их поверхности, которые должны связаться с соответствующими рецепторами хозяина [26]. К ним относятся рецепторы опознавания паттерна (Pattern recognition receptor — PRR), Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor — TLR), NOD-подобные рецепторы (Nod-like receptor — NLR) и рецепторы лектина C-типа (C-type lectin receptor — CLR) [27].

PRR в норме необходимы для распознавания потенциальных патогенов и отличия их от безвредных антигенов. Чрезмерная активация PRR может быть причиной хронического воспаления и канцерогенеза [28]. Например, повышение экспрессии PRR при эндометриозе может приводить к развитию эндометриоидной карциномы яичников [29]. Канцерогенез также может быть ускорен PRR-индуцированной активацией ядерного фактора гепатоцитов 1-го типа и зависимым окислительным стрессом [30]. TLR относятся к системе PRR и могут распознавать высококонсервативную структурную характеристику патогенных микроорганизмов [31]. Связь между TLR и опухолевым ростом изучалась при раке предстательной железы [32], раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме [33], раке поджелудочной железы, плоскоклеточном раке пищевода и раке носоглотки [34]. Кроме того, имеются данные, что TLR задействованы в ответе на лечение РЯ. Действительно, устойчивость к химиотерапии является основным фактором, способствующим увеличению продолжительности лечения и определяющим общую выживаемость больных РЯ [35]. TLR экспрессируются на поверхности раковых клеток яичников, их активация и последующие сигнальные каскады приводят к резистентности к химиотерапии паклитакселом, а также они способствуют росту опухолей яичников [36].

NLR могут активировать множественные провоспалительные реакции и приводить к антиген-специфическому приобретенному иммунитету путем нисходящей передачи сигналов. NLR участвуют в возникновении и прогрессировании онкологических заболеваний, таких как глиобластома, аденокарцинома предстательной железы, меланома и аденокарцинома толстой кишки [37]. NLRP3 является пуриновым доменсодержащим белком семейства NLR и играет важную роль в пролиферации и миграции опухолевых клеток при раке легких [38]. Макрофаги и естественные киллеры известны как иммунные клетки, играющие важную роль в возникновении и развитии рака, включая РЯ. Белки NOD1 и NOD2 относятся к семейству NLR и могут индуцировать повышение уровня интерлейкина-6 и NF-κB, что может усиливать метастазирование и лекарственную устойчивость РЯ [39].

CLR играют важную роль в противогрибковых и антибактериальных иммунных реакциях, регуляции иммунного гомеостаза, аллергии и распознавании раковых клеток [40]. P. Allavena и соавт. [41] установили, что некоторые типы CLR могут ингибировать иммунный ответ, например, опухоль-ассоциированные макрофаги, выделенные из образцов карциномы яичников, преимущественно экспрессируют CLR Dectin-1, что указывает на роль CLR в прогрессировании РЯ.

Микробиом органов мочеполовой системы и рак яичников

Диагностика заболевания на поздней стадии служит основной причиной высокой смертности пациенток с РЯ. Заболевание диагностируется поздно ввиду отсутствия специфических симптомов. Одним из главных предикторов рака является хроническое воспалительное состояние. Серозная карцинома высокой степени злокачественности (High-grade serous carcinoma — HGSC) — наиболее распространенный подтип РЯ. Профилактическая сальпингэктомия в группах высокого риска может предотвратить HGSC, а также эндометриоидную и светлоклеточную карциному яичников. Такое вмешательство ингибирует миграцию потенциально раковых клеток на поверхность яичников, брюшины и эндометрия [42]. Тем не менее профилактическая сальпингэктомия не является методом первой линии в лечении пациенток их группы группы высокого риска.

C.B. Rasmussen и соавт. [43] обнаружили, что воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) в анамнезе положительно коррелируют с развитием пограничных опухолей яичников, но не инвазивного РЯ. Впоследствии авторы также показали, что ВЗОМТ немного увеличивают риск развития серозного РЯ [44]. Другое исследование, основанное на высокопроизводительном секвенировании 16S рРНК, показало, что соотношение двух типов протеобактерий/Firmicutes было значительно повышено в тканях РЯ [45]. На основании данного исследования может быть предложен метод профилактики РЯ. Например, использование вакцины против протеобактерий может снижать заболеваемость РЯ.

Chlamydia trachomatis и Mycoplasma genitalium передаются половым путем и часто служат причинами ВЗОМТ. Наличие хламидийных антител HSP60-1 IgG положительно коррелирует с развитием эпителиальной карциномы яичников высокой степени злокачественности, в то время как наличие антител M. genitalium IgG положительно коррелирует с развитием пограничных опухолей яичников [46]. Q. Wu и соавт. [47] провели исследование «случай—контроль», которое включало 50 больных РЯ и 30 пациенток с нераковыми поражениями яичников. Авторы выявили, что инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ-16) в обследуемой группе происходило значительно чаще, чем в контрольной [47]. Аналогичным образом было обнаружено, что ВПЧ-15, -18 и -45 связаны с развитием РЯ у пациенток из Саудовской Аравии [48]. Однако K. Ingerslev и соавт. [49] установили, что указанные типы ВПЧ не имели связи с развитием РЯ в кавказской популяции. Таким образом, связь между инфицированием ВПЧ и РЯ может различаться в зависимости от этнической принадлежности или генетического фона, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований для выяснения этих потенциальных связей.

Микробиом как биомаркер рака

Важным является определение неинвазивных биомаркеров для прогнозирования факторов риска развития рака и контроля проводимой терапии. Как упоминалось ранее, изменения в микробиоме могут приводить к развитию рака, тогда как некоторые виды рака могут нарушать и изменять состав микробиома. Микроорганизмы и их метаболиты существуют в различных биологических жидкостях организма, таких как слюна, кровь, моча, цервикальная слизь и вагинальное содержимое и т.д. Таким образом, микроорганизмы или их метаболиты могут быть использованы в качестве неинвазивных биомаркеров различных видов онкологических заболеваний.

В настоящее время имеется недостаточно исследований, посвященных изучению микробиомных биомаркеров РЯ, нами было обнаружено лишь одно исследование, в котором авторы установили, что пациентки с РЯ имели менее 50% лактобацилл в вагинальном содержимом в отличие от таковых контрольной группы, что потенциально может быть использовано в качестве биомаркера [50]. Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований по поиску микробиомных биомаркеров РЯ.

Микробиом и терапия рака

С развитием метагеномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики и, в частности, секвенирования 16S рРНК важность микроорганизмов становится все более признанной, в последние годы выявляются новые данные об их роли в поддержании нормальной физиологической функции организма, а также в инициировании различных патологических состояний. Роль микроорганизмов в химиотерапии неоднозначна. С одной стороны, микроорганизмы и их метаболиты могут стимулировать иммунную систему и повышать противоопухолевую активность, а с другой, некоторые их метаболиты могут ослаблять терапевтическое действие лекарственных препаратов. Циклофосфамид является противоопухолевым препаратом, который может быть использован при РЯ, и его терапевтическая эффективность частично зависит от способности стимулировать противоопухолевые иммунные реакции. В исследовании S. Viaud и соавт. [51] продемонстрировано, что микробиом кишечника может усиливать противоопухолевый иммунный ответ за счет стимуляции Th17 и «иммунологической памяти». A. Sivan и соавт. [52] проводили исследование на мышах, в котором оценивали влияние кишечного микробиома на рост меланомы. В результате секвенирования рибосомальной РНК 16S было установлено, что бифидобактерии оказывали противоопухолевый эффект. Пероральное введение только бифидобактерий улучшало контроль над ростом опухоли в той же степени, что и программируемая терапия антителами, а комбинированная терапия почти полностью останавливала рост опухоли. Авторы установили, что манипулирование микробиотой может модулировать иммунотерапию рака [52]. На основании приведенных данных можно предложить новую стратегию лечения больных РЯ путем стимуляции иммунной системы и повышения противоопухолевой активности. Кроме того, известно, что микроорганизмы могут препятствовать терапевтическим агентам. Например, некоторые бактерии могут метаболизировать препарат гемцитабин и, таким образом, снижать его терапевтическую эффективность [53].

Резистентность к химиотерапии представляет серьезную проблему в лечении больных раком. Микробиом может способствовать развитию такой резистентности. T. Yu и соавт. [54] обнаружили, что Fusobacterium nucleatum не только связана с рецидивом колоректального рака, но и способствует химиорезистентности, индуцируя аутофагию. Гамма-протеобактерии — это класс бактерий, которые существуют в опухолевой ткани поджелудочной железы. Бактерии этого класса способны снижать реакцию на гемцитабин путем экспрессии фермента цитидиндеаминазы [55]. Паклитаксел часто используется в химиотерапии больных РЯ, B.H. Woo и соавт. [56] установили, что P. gingivalis может индуцировать резистентность к паклитакселу путем активации Notch1.

Ввиду важной роли PRR в канцерогенезе их можно рассматривать как мишень для разработки эффективной стратегии профилактики рака. Передача сигналов TLR может способствовать созреванию дендритных клеток, повышать способность презентации антигена и усиливать функции цитотоксических эффекторов CD8. Ингибирование передачи сигналов TLR может быть одним из способов иммунотерапии рака [57]. Моноклональные антитела (фнти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1) показали клиническую эффективность при некоторых видах рака, однако положительный эффект наблюдался не у всех пациенток и не для всех видов опухолей. Тем не менее первичная и вторичная резистентность, приобретенная при введении этих антител, может быть преодолена путем их объединения с агонистами PRR [58].

Цисплатин — препарат первой линии терапии РЯ на поздней стадии. Поражение кишечника относится к распространенным побочным эффектам, связанным с применением цисплатина, оно приводит к изменению терапии (снижение дозы или полное прекращение лечения данным препаратом). A. Perales-Puchalt и соавт. [59] установили, что восстановление кишечного микробиома у мышей, получавших цисплатин, ускоряет заживление кишечника. Таким образом, микробиом может изменять противоопухолевую активность, опосредуя устойчивость к химиотерапии, а также уменьшать количество и интенсивность побочных эффектов в процессе лечения больных раком.

Заключение

Микробиом играет важную роль в поддержании нормального физиологического состояния человеческого организма, а патологические изменения в нем наиболее часто могут быть связаны с различными заболеваниями, включая РЯ. Благодаря развитию таких технологий, как высокопроизводительное секвенирование ДНК и 16S рРНК раскрывается все больше новых аспектов микробиома человека. Пробиотические бактерии продемонстрировали свой потенциал для профилактики и лечения рака. Несмотря на увеличение числа исследований, указывающих на связь между микробиомом и РЯ, механизмы, лежащие в основе этой связи, еще не полностью выяснены. В частности, не выявлены специфические микроорганизмы, участвующие в патогенезе РЯ. Актуальным остается проведение дальнейших исследований, направленных на поиск микробиомных биомаркеров РЯ. Микробиом также демонстрирует хороший потенциал в качестве дополнения к лечению прогрессирующего, рецидивирующего и химиорезистентного РЯ. Методы лечения, активирующие врожденный иммунитет, показали многообещающие результаты благодаря эффективному подавлению раковых клеток. С учетом важной иммунной функции микробиома основное направление терапии сместилось с регулирования микробиома на разработку микробных монокультур, которые способны регулировать иммунную систему. Дальнейшие исследования в этом направлении должны быть сосредоточены на выявлении конкретных метаболитов и иммуномодулирующих молекул, продуцируемых микроорганизмами, а также конкретных компонентов микробиома, связанных с различными видами РЯ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.У. Хамадьянова, К.О. Кузнецов

Сбор и обработка материала — А.Р. Загидуллина, Д.Р. Загретдинова

Написание текста — А.М. Мухамадиева, Б.Д. Эсеналиева

Редактирование — Э.Р. Гарипова, Т.М. Галиев

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — A.U. Khamad’yanova, K.O. Kuznetsov

Data collection and processing — A.R. Zagidullina, D.R. Zagretdinova

Text writing — A.M. Mukhamadieva, B.D. Esenalieva

Editing — E.R. Garipova, T.M. Galiev

Authors declare lack of the conflicts of interests.