В настоящее время рак поджелудочной железы (РПЖ) остается одной из наиболее неблагоприятных для пациентов и сложных для врачей-специалистов злокачественных опухолей. В связи с достаточно поздней манифестацией местно-распространенные новообразования этой локализации, исключающие возможность выполнения радикального оперативного вмешательства, при первичной диагностике встречаются более чем у 17% пациентов, а генерализованная форма болезни — почти у 60% больных [1]. Невозможность проведения хирургического этапа лечения является неблагоприятным фактором для выживаемости таких пациентов. Показатель общей 5-летней выживаемости у больных с III стадией РПЖ не превышает 10%, а в случае IV стадии болезни — 2,6% [2].
При выявления местно-распространенного или генерализованного процесса, а также в случае наличия ослабленного функционального статуса пациента, комбинированной сопутствующей соматической патологии, высокого операционно-анестезиологического риска резекционного хирургического вмешательства основная роль в лечении этой патологии отводится паллиативным методам: противоопухолевой лекарственной терапии, химиолучевой терапии, локальным аблативным методикам. У больных с функциональным статусом ECOG 2 балла в качестве первой линии терапии золотым стандартом является монохимиотерапия (МХТ) гемцитабином, которая удовлетворительно переносится пациентами, демонстрирует достаточно низкую токсичность, однако медиана общей продолжительности жизни больных, получающих данное лечение, не превышает 9 мес. [3].
С целью повышения эффективности системной противоопухолевой лекарственной терапии у больных РПЖ в последние десятилетия активно изучается возможность дополнительного проведения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии (high intensity focused ultrasound therapy, HIFU-терапии) — неинвазивного метода локального воздействия, основные биологические эффекты которого представлены термическим и кавитационным повреждением клеток опухоли, деструкцией мелких кровеносных сосудов, локальной и системной иммунной реакцией на продукты клеточного распада [4]. При лечении ослабленных больных предпочтение может быть отдано HIFU-терапии на низкоэнергетических аппаратах (с интенсивностью ультразвукового потока менее 5кВт/см2) под ультразвуковой навигацией, не требующих проведения наркоза или седации, характеризующихся минимальным числом нежелательных побочных эффектов [5, 6].Наиболее подробно в научной литературе описано подобное воздействия на аппарате HIFUNIT-9000 (Shanghai Aishen Sci-Tec Co., Ltd.), который генерирует интенсивность УЗ-потока в диапазоне 3—10кВт/см2. Описаны следующие варианты термической аблации на данном оборудовании: один курс в объеме 5—16 ежедневных сеансов перед началом системной лекарственной терапии либо курсовой режим в 1, 3 и 5-й дни каждого цикла химиотерапии [7, 8].
В исследовании H. Zhao и соавт. [7] курсовое проведение HIFU-терапии на аппарате HIFUNIT-9000 параллельно с МХТ гемцитабином в дозе 1000 мг/м2 внутривенно в течение 30 мин в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла у больных местно-распространенным РПЖ позволило достичь частоты объективного ответа опухоли у 43,6% пациентов, контроля уровня опухоль-опосредованного болевого синдрома у 78,6%, медианы общей продолжительности жизни и времени до прогрессирования соответственно в 12,6 и 8,4 мес., а также 1—2-летней общей выживаемости в 50,6 и 17,1%.
По данным S.F. Tao и соавт. [8], проведение HIFU-воздействия на том же аппарате перед началом химиотерапии в режиме GemOx у больных с II–IV стадией РПЖ позволило зафиксировать полный, частичный ответ опухоли, стабилизацию и прогрессирование болезни в 2,6, 15,8, 57,9 и 23,7% случаев соответственно. Частота объективного ответа составила 18,4%, частота контроля над заболеванием — 76,3%. Отмечено статистически достоверное снижение уровня CA19-9 в сыворотке крови с 247,9±68,6 до 193,5±59,4 Ед/мл через 6 нед после HIFU (p<0,05). Достоверное (p<0,01) снижение уровня выраженности болевого синдрома наблюдалось у 90% пациентов, редукция дозы анальгетиков — у 76,6% больных. Улучшение функционального статуса по шкале Карновского было отмечено у 63,3% пациентов, увеличение массы тела — у 56,6% больных. Медиана общей продолжительности жизни больных РПЖ составила 12,5 мес., медиана продолжительности жизни без прогрессирования — 6,7 мес., 6-месячная и однолетняя общая выживаемость– 82,13 и 59,34%, 6-месячная и однолетняя выживаемость без прогрессирования — 53,91 и 16,39% соответственно.
Цель настоящей работы — демонстрация возможностей проведения противоопухолевого лечения в объеме МХТ и высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии на низкоэнергетическом аппарате HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, Китай, 2015) у соматически ослабленной больной местно-распространенным аденогенным РПЖ.
Клиническое наблюдение
Пациентка Д., 69 лет, в марте 2019 г. самостоятельно обратилась в МНИОИ им. П. А. Герцена с жалобами на высокоинтенсивную постоянную ноющую боль в верхних отделах живота, иррадиирущую в поясничную область, усиливающуюся в ночное время суток, выраженную общую слабость, отсутствие аппетита, снижение массы тела на 15 кг за последние 6 мес.
Пациентка впервые отметила появление слабой тупой боли в эпигастральной области и постепенное снижение массы тела в сентябре 2018 г., за медицинской помощью не обращалась, самостоятельно лечилась ингибиторами протонной помпы, спазмолитиками. В марте 2019 г. в связи с усилением вышеописанных жалоб и появлением резкой слабости бригадой скорой медицинской помощи была госпитализирована в терапевтическое отделение ГОБУЗ «Мурманский областной клинический многопрофильный центр», обследована. При компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием от 04.03.19 выявлены опухоль тела-хвоста поджелудочной железы размером 63×41мм, вовлекающая проксимальные сегменты всех трех ветвей чревного ствола, вторичное поражение регионарных лимфатических узлов.15.03.19 больной выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем ультразвукового исследования (УЗИ), при морфологическом исследовании материала выявлена высокодифференцированная аденокарцинома.
На момент обращения в МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России индекс массы тела пациентки составлял 18,9 кг/м2 (рост 166см, масса тела 52 кг), обращали на себя внимание вынужденное положение сидя на кресле-каталке с наклоненным кпереди корпусом и ослабленный функциональный статус больной: способность активного проведения не более 50% времени бодрствования, сохраненная способность к самообслуживанию (ECOG2).При оценке выраженности абдоминального болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) было указано 8 баллов, по поводу чего пациентка принимала комбинации трамадола и нестероидных противовоспалительных препаратов.
При УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства от 22.03.19 в проекции тела поджелудочной железы определялось бугристое опухолевое образование с нечеткими неровными контурами размером 61×45×27мм с признаками местной распространенности. Уровень онкомаркера СА 19-9 от 04.03.19 составил 211,7 ед/мл.
Таким образом, на основании клинико-инструментальной картины, а также данных морфологического исследования был выставлен основной клинический диагноз: «Рак тела поджелудочной железы III стадии, cT4N1M0. Осложнения: Хронический опухоль-индуцированный болевой синдром, выраженная степень. Злокачественная опухолевая кахексия I степени. Сопутствующая патология: Артериальная гипертензия III стадии, 3-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 3. Хроническая сердечная недостаточность 2Б-стадии, функциональный класс 3 по NYHA. Морфологическое исследование от 15.03.19 — высокодифференцированная аденокарцинома».
25.03.19 план лечения пациентки обсужден на межотделенческом консилиуме, где было рекомендовано комбинированное лечение: проведение системной монохимиотерапии гемцитабином в дозе 1000мг/м2 внутривенно капельно в 1, 8, 15-й дни 21-дневного цикла в комбинации с HIFU-терапией опухолевого образования тела поджелудочной железы.
В период с апреля 2019 г. по апрель 2020 г. пациентке проведено 12 курсов МХТ гемцитабином и 59 сеансов HIFU-терапии первичного опухолевого очага. Локальное лечение выполняли на аппарате HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, Китай, 2015) под контролем УЗИ с интенсивностью ультразвукового потока 2 кВт/см2. Число сеансов за 1 курс комбинированной терапии составило 4—6, средняя акустическая мощность воздействия — 400 Вт. Процедуры проводили в дни между введениями химиопрепарата. Эпизодов ухудшения общего самочувствия, усиления болевого синдрома, колебаний артериального давления, появления тошноты или рвоты во время проведения процедур HIFU отмечено не было. Осложнения термического воздействия, такие как ожоги кожи, очаговый склероз подкожной жировой клетчатки, развитие реактивного панкреатита или механической желтухи, выявлены не были.
После 3-го курса лекарственной терапии отмечалось развитие лейкопении и нейтропении III степени, тромбоцитопении II степени, которые потребовали применения колониестимулирующих факторов (лейкостим 300 мкг подкожно) и дицинона 250мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, а также редукции дозы гемцитабина на 20% при дальнейших введениях.
При контрольном КТ в июне 2019 г. отмечена положительная динамика: размер опухолевого образования поджелудочной железы составил 57×35 мм (ранее 63×41мм), по-прежнему отсутствовала граница со стенкой желудка в области выходного отдела, сохранялось муфтообразное вовлечение левой желудочной артерии, чревного ствола и левой печеночной артерии, определялось опухолевое сужение просвета верхней брыжеечной вены. При УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства от 14.12.19 в проекции тела-хвоста поджелудочной железы лоцировалось солидное гетерогенное образование с участками фиброза размером 41×20×28 мм с фиброзной капсулой без четкого кровотока в проекции образования.
По данным КТ от 25.03.20 в теле и хвосте поджелудочной железы определялось гиподенсное образование с кальцинатами в структуре размером 61×47×32мм, сохранялось распространение процесса на чревный ствол и его ветви, селезеночную вену, начальный отдел воротной вены; регионарные лимфатические узлы размером до 14×9мм, данных о наличии отдаленных вторичных очаговых образований получено не было.
На момент реализации 12 курсов комбинированной терапии отмечено улучшение функционального статуса больной до уровня ECOG1, а также снижение уровня болевого синдрома до 4 баллов по ВАШ. Учитывая общий функциональный статус пациентки, локализацию и распространенность опухолевого процесса, наличие стойкой стабилизации болезни, характер и длительность проведенного лекарственного лечения, неоднократно возникающую гематологическую токсичность на фоне редукции дозы на 20%, решением межотделенческого онкологического консилиума было рекомендовано продолжить HIFU-терапию без проведения специфического лекарственного лечения.
В период с июля 2020 г. по апрель 2021 г.пациентке проведено 13—20 курсов (38 сеансов) HIFU-терапии рака тела поджелудочной железы со средней акустической мощностью 450 Вт и числом сеансов 4—5 за один курс лечения. Местных и системных осложнений локального лечения не отмечено, переносимость процедур также была удовлетворительной. В связи с ростом уровня креатинина крови до 120,6 мкмоль/л для дальнейших контрольных обследований было рекомендовано проведение ПЭТ-КТ. При контрольных ПЭТ-КТ от сентября 2020 г. и января 2021 г.признаков прогрессирования болезни не отмечено. При контрольном обследовании в апреле 2021 г. выявлено локальное прогрессирование заболевания в виде увеличения метаболической активности образования до SUVmax=5,60 (ранее — 3,65) без динамики общих размеров опухоли и появления отдаленных метастазов. По данным УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства размер опухолевого образования тела поджелудочной железы составил 32×28×31мм, данных, подтверждающих наличие отдаленных вторичных очагов, получено не было. Уровень онкомаркера СА 19-9 составил 87,6 ед/мл. В этот период пациентка отмечала полное восстановление функциональной активности (ECOG0), повышение массы тела до 60 кг и купирование абдоминального болевого синдрома, однако, принимая во внимание результаты инструментального контрольного обследования, а также рост уровня онкомаркера СА 19-9, ситуация была расценена как прогрессирование заболевания, рекомендовано проведение МХТ капецитабином в дозе 2000 м2/сут перорально с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла с продолжением HIFU-терапии. С целью определения возможностей дополнительного лекарственного лечения пациентке выполнено генетическое исследование опухоли, по данным которого мутаций генов BRCA1 и BRCA2 не выявлено, экспрессия мРНК генов NY-ESO1,MAGEA3 не определяется. При иммуногистохимическом исследовании биопсийного материала опухолевые клетки MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 позитивные, признаков дефицита белков системы репарации неспаренных нуклеотидов не выявлено. PD-L1:TPS 0, менее 1% площади опухоли занимают позитивные опухоль-ассоциированные иммунные клетки, CPS<1.
В мае 2021 г.пациентке начата МХТ капецитабином, в период с мая 2021 г. по март 2022 г.проведено 21—30 курсов (46 сеансов) HIFU-терапии опухоли тела поджелудочной железы со средней акустической мощностью 450 Вт, количество сеансов 4—5 за курс. При контрольном ПЭТ-КТ от 26.07.21 отмечена положительная динамика в виде уменьшения метаболической активности опухоли. По данным обследования в ноябре 2021 г. и марте 2022 г. определялась стабилизация заболевания с уровнем метаболической активности SUVmax=3,10—3,25. Уровень онкомаркера СА 19-9 от 21.03.22 составил 44,5 ед/мл. Масса тела пациентки в марте 2022 г. составила 66 кг.
Инструментальная картина опухоли поджелудочной железы на момент начала противоопухолевого лечения и его окончания представлена на рис.1.
Рис. 1. Инструментальная картина опухоли поджелудочной железы.
а — КТ от марта 2019 г. на момент начала противоопухолевого лечения; б — ПЭТ-КТ от марта 2022 г. на момент окончания противоопухолевого лечения.
Данные о размере первичного опухолевого очага и его метаболической активности по данным разных методов инструментальной диагностики представлены в табл. 1 и на рис. 2.
Таблица 1. Динамика характеристик первичного опухолевого очага по данным инструментальных контрольных обследований
| Дата (месяц/год) | Размер опухоли поджелудочной железы | ||
| КТ с внутривенным контрастированием, мм | УЗИ, мм | ПЭТ-КТ, SUVmax | |
| 03/2019 | 63×41 | 61×45×27 | — |
| 06/2019 | 57×35 | 55×39×33 | — |
| 08/2019 | 60×40 | 47×37×31 | — |
| 12/2019 | 56×42×34 | 41×20×28 | — |
| 03/2020 | 61×47×32 | 34×19×20 | — |
| 06/2020 | 60×45×30 | 27×15×20 | — |
| 09/2020 | — | 25×22×20 | 2,85 |
| 01/2021 | — | 26×19×23 | 3,65 |
| 04/2021 | — | 32×28×31 | 5,60 |
| 07/2021 | — | 34×26×28 | 3,35 |
| 11/2021 | — | 32×24×23 | 3,10 |
| 03/2022 | — | 30×21×25 | 3,25 |
Рис. 2. Динамика максимального размера опухоли по данным КТ с внутривенным контрастированием (серая линия) и УЗИ (черная линия).
Онкомаркеры РЭА и СА 72-4 в течение всего периода лечения находились в пределах референсных значений. Динамика уровня онкомаркера СА 19-9 плазмы крови представлена в табл. 2.
Таблица 2. Динамика уровня онкомаркера СА 19-9 плазмы крови
| Дата | Уровень онкомаркера, ед/мл | Динамика, % |
| 04.03.19 | 211,7 | 0 |
| 10.06.19 | 192,9 | –8,9 |
| 02.12.19 | 61,9 | –67,9 |
| 17.09.20 | 65,34 | –5,6 |
| 14.01.21 | 78,15 | +19,6 |
| 01.04.21 | 87,6 | +12,1 |
| 02.05.21 | 61,7 | –29,6 |
| 23.07.21 | 51,4 | –16,7 |
| 22.11.21 | 44,7 | –13,0 |
| 21.03.22 | 44,5 | –0,5 |
С учетом удовлетворительного общего состояния пациентки, объема проведенного локального лечения, наличия стойкой стабилизации процесса, отсутствия признаков отдаленного метастазирования, а также удовлетворительной переносимости лекарственного лечения пациентке рекомендовано продолжение монохимиотреапии капецитабином в самостоятельном режиме с контрольным обследованием каждые 3 курса до момента прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности.
При телемедицинских консультациях с пациенткой по поводу результатов контрольных обследований в июне и сентябре 2022 г. прогрессирования заболевания отмечено не было, переносимость лекарственной терапии удовлетворительная. В декабре 2022 г., со слов родственника, у пациентки появились резкая слабость, пожелтение кожного покрова, зуд кожи, бригадой скорой медицинской помощи она была госпитализирована в ГОБУЗ «Мурманский областной клинический многопрофильный центр», при обследовании выявлено прогрессирование болезни в виде роста первичного опухолевого очага до 8см (по данным КТ), компрессии внепеченочных желчевыводящих протоков с развитием механической желтухи. Пациентке выполнено эндоскопическое стентирование общего желчного протока, проведена дезинтоксикационная терапия. При выписке рекомендована консультация врача-онколога. В январе 2023 г. родственник сообщил о смерти пациентки от основного опухолевого заболевания по данным аутопсии.
Результаты
В результате проведения 12 курсов комбинированного лечения в объеме МХТ гецитабином+HIFU-терапия отмечены выраженное улучшение общего функционального статуса с 2 до 1 балла по ECOG, значительная редукция болевого синдрома (с 8 до 4 баллов по ВАШ). Однако наличие явлений гематологической токсичности II–III степени потребовало снижения дозы цитостатика на 20% от исходного уровня.
За 1 год монотерапии HIFU у данной пациентки отмечено увеличение массы тела с 52 до 60 кг, полное купирование болевого синдрома, восстановление активности и бытовой трудоспособности до уровня ECOG0 баллов.
Через 1 год комбинированного лечения в объеме МХТ капецитабином+HIFU-терапия масса тела пациентки составила 66 кг, болевой синдром и общую слабость пациентка отрицала, функциональный статус ECOG0 баллов. Признаков наличия отдаленных метастазов не получено.
Время наблюдения за больной с момента появления первых симптомов болезни составило 52 мес, с момента верификации опухоли — 46 мес, общая продолжительность жизни от начала противоопухолевого лечения до локального прогрессирования — 24 мес.
Заключение
Описанный клинический случай демонстрирует тенденцию к расширению пула больных онкологического профиля, которым может быть оказана высокотехнологичная медицинская помощь, а также обнадеживающие возможности современных методов противоопухолевого лечения по улучшению качества жизни соматически ослабленных пациентов и увеличению ее продолжительности. Данный опыт проведения HIFU-терапии на низкоэнергетическом аппарате в комбинации с монохимиотерапией у больной местно-распространенным раком поджелудочной железы продемонстрировал явления клинической синергии при минимальном числе развития осложнений такого лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.