Immunology of the cervix in normal and pathological conditions (literature review)

Rosyuk E.A.

doi:https://doi.org/10.17116/repro202430051108

Введение

Не вызывает сомнений, что воспалительные процессы на шейке матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия и рак шейки матки сопровождаются изменениями в иммунной системе. Поскольку часто причиной трансформации клеток многослойного плоского эпителия является вирус папилломы человека, который не проникает в системный кровоток, изменения происходят преимущественно в системе местного иммунитета. Нарушения в работе иммунной системы волнуют многих исследователей и клиницистов в связи с тем, что знание патогенеза этих нарушений подскажет нам путь к обнаружению эффективного консервативного лекарства. Такой препарат (или группа препаратов) может стать прекрасной альтернативой хирургическому лечению дисплазии шейки матки, особенно у молодых женщин, планирующих беременность и не заинтересованных в проведении операции, повышающей риск преждевременных родов и истмико-цервикальной недостаточности [1—4].

Многое об иммунной защите влагалищного эпителия и шейки матки нам уже известно, в частности то, что многослойный плоский эпителий способен получать из РНК (экспрессировать) PR-рецепторы (pathogen recognition receptors), которые могут распознавать молекулы на микроорганизмах и активировать клеточный иммунный ответ [5, 6].

Влагалищные выделения (в том числе секрет цервикальных желез) содержат эндогенные противомикробные пептиды широкого спектра действия: хемокины, антипротеазы, дефензины, ферменты. Эти компоненты присутствуют постоянно, а в случае проникновения чужеродных агентов в половые пути женщины их количество резко возрастает, они могут либо напрямую оказывать противоинфекционное действие, либо стимулировать врожденный и специфический иммунный ответ [6].

Исследования показывают, что в защите нижележащих органов полового тракта (в том числе шейки матки) принимают участие антимикробные пептиды из полости матки, к ним относятся: кателицидин, лизоцим, ингибитор секреторной лейкоцитарной пептидазы (SLPI), SCALP (траппин-2 и элафин) и другие — они участвуют в регуляции процессов воспаления. Концентрация этих белков и компонентов напрямую зависит от колебаний гормонов, регулирующих менструальный цикл. В частности, в период овуляции (выраженный синтез эстрадиола) в цервиковагинальной жидкости снижается уровень SLPI, дефензина, лактоферина для облегчения проникновения сперматозоидов и наступления беременности. А в другие дни эти пептиды (SLPI), а также MIP-3, CCL20 (хемокины) находятся в высоких концентрациях, что может угнетать ВИЧ, ИППП и ВПЧ (доказано in vitro) [7].

Цитокиновый спектр при раке шейки матки и предраковых заболеваниях характеризуется повышенным содержанием основных провоспалительных цитокинов и IL-6 [8].

Несмотря на полученные результаты улучшения эффективности лечения при онкогинекологических заболеваниях, до сих пор активно ведутся исследования и активно внедряются иммунологические методы лечения. Результаты таких исследований позволяют предположить, что оценка иммунного профиля опухоли может иметь значение в условиях персонализированной медицины, а выводы по этим исследованиям позволят найти эффективный способ лечения дисплазии шейки матки и профилактировать рак [9—11].

Цель исследования — определить современное состояние вопроса об изменениях в иммунной системе шейки матки в норме и при патологии.

Материалы и методы

Для подготовки работы использовались публикации, представленные в свободном доступе в базах данных eLibrary.ru, PubMed, российских и зарубежных профильных журналах по акушерству и гинекологии, иммунологии, учебных пособиях, преимущественный период публикации — 2016—2023 гг. Поисковые слова: «иммунология», «местный иммунитет», «иммунная система репродуктивного тракта», «мукозальный иммунитет» в сочетании со словами «при цервикальной интраэпителиальной неоплазии», «при дисплазии шейки матки», «при раке шейки матки», «при наличии вируса папилломы человека» на русском и “immunology”, “local immunity”, “immune system of the reproductive tract”, «mucosal immunity”, “with cervical intraepithelial neoplasia”, “with cervical dysplasia”, “with cervical cancer”, “in the presence of human papillomavirus” на английском языке.

Все литературные данные были проанализированы, сгруппированы по темам, систематизированы. В обзор литературы вошли источники, наиболее полно отвечающие требованиям цели исследования, преимущественно за последние годы.

Обсуждение и результаты

Иммунная система шейки матки в норме

Общие понятия (структура системы иммунитета), необходимая для понимания нормы и патологии иммунологии шейки матки

Современная иммунология — это наука, изучающая взаимодействия клеток и молекул системы иммунитета с биологически активными агентами — антигенами, исследующая их взаимоотношения между собой и с другими клетками и биоактивными молекулами в организме, приводящими к изменениям гомеостаза [12—14].

В нашей статье мы будем рассматривать особенности местного иммунитета шейки матки. Местный иммунитет развивается и поддерживается локально, в отдельных тканях (слизистых оболочках), полостях или органах. Его функцию выполняют специализированные структуры местного клеточного и гуморального иммунитета, например резидентные иммунные клетки (макрофаги, лимфоциты), секреторные IgA и др. [12].

Системный (или общий) иммунитет функционирует на уровне организма в целом. В его активации и поддержании участвуют все структуры системы иммунитета, однако в первую очередь он зависит от иммунных клеток, циркулирующих в крови и лимфе между органами и тканями (Т- и В-лимфоциты, моноциты, гранулоциты, ЕК-клетки) [13]. Системный иммунитет активируется при тяжелых распространенных инфекционных процессах с проникновением возбудителей и их токсинов в кровь и лимфу, поэтому для нашего исследования мы его рассматривать не будем.

На клеточном и молекулярном уровнях система иммунитета объединяет несколько самостоятельных систем (или подсистем), которые работают как единое целое [12]:

1. Лимфоидная система (T- и B-лимфоциты). Они образуют специфические факторы иммунитета (антитела и T-клеточные рецепторы к антигену).

2. Система естественные киллерных клеток (NK).

3. Система дендритных клеток (клетки Лангерганса, интердигитирующие дендритные клетки, фолликулярные дендритные клетки и др.).

4. Система гранулоцитов (нейтрофильные, базофильные и эозинофильные лейкоциты).

5. Система мононуклеарных фагоцитов (моноциты крови и макрофаги тканей и органов).

6. Система гуморальных факторов естественного неспецифического иммунитета (лизоцим, C-реактивный белок (СРБ), фибронектин, лактоферрин, различные группы цитокинов, лектины и др.).

7. Система комплемента (белки-ферменты и рецепторы, ответственные за лизис клеток-мишеней).

8. Система тромбоцитов.

Далее мы рассмотрим работу этих звеньев иммунитета в условиях физиологического состояния репродуктивного тракта женщины.

Работа иммунной системы в режиме «фоновой» активности (в норме)

Для иммунной системы шейки матки характерна непрерывная работа по формированию новых клеток с продукцией иммуноглобулинов, ферментов и цитокинов. Работа в таком режиме осуществляется благодаря микроорганизмам, присутствующим в половых путях женщины в норме. Различные бактерии, вирусы и грибы постоянно стимулируют реакции иммунитета, направленные на элиминацию и предупреждение распространения воспалительного процесса. Это необходимое условие для поддержания здоровья в организме и показатель нормальной элиминирующей функции иммунной системы — работа в режиме «фоновой» активности [12].

Лимфоидная система (Т- и В-лимфоциты)

Т-лимфоциты находятся в строме влагалища, шейки матки и матки под эпителиальным слоем, их также можно обнаружить между эпителиоцитами (интраэпителиальные лимфоциты). Клеточный иммунитет опосредован главным образом CD-8 Т-лимфоцитами и направлен на разрушение внутриклеточных патогенов. CD-8 Т-лимфоциты составляют 35—50% в тканях влагалища и матки, а CD-4 Т-лимфоциты — 25%. CD-8 лимфоциты специфичны в отношении клеток, инфицированных вирусом. CD-4 лимфоциты секретируют высокий уровень интерферона-альфа, который может непосредственно блокировать репликацию вирусного патогена [8].

При активации гуморального иммунитета происходит превращение B-лимфоцитов в плазмоциты и выработка специфических противоинфекционных антител [15, 16].

Система естественные киллерных клеток

В цервикальном канале и полости матки NK-клетки несут на поверхности молекулы CD69 и CD94 — они являются лектиновыми рецепторами. Уровень NK-клеток варьирует в зависимости от фазы менструального цикла только в эндометрии, в других отделах репродуктивной системы их концентрация неизменна и составляет 10—30% лейкоцитов [17].

Для них характерен быстрый цитолиз чужеродных клеток. Для этого они используют рецепторы: CD161 — С-лектин — распознает маннозу и CD16 — служит для распознавания иммуноглобулинов и клеток, опсонизированных этими антителами. NK-клетки до начала лизиса нуждаются в ативации, обычно она обусловлена первичным инфицированием и реакцией макрофагов в виде выработки интерферонов (альфа и бета) и IL-12. Также лизис может начаться при непосредственном взаимодействии NK-клеток с мишенью [18, 19].

NK-клетки репродуктивного тракта могут продуцировать провоспалительные цитокины (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), IFN, IL-8, IL-10 и способствовать воспалительному ответу, активируя макрофаги и Т-клетки. NK-клетки вырабатывают факторы роста сосудов и факторы, ингибирующие лейкоз. У пациентов с дефектами функции NK-системы встречается высокая частота рецидивирующей герпесвирусной инфекции, а также повышение риска инфицирования клеток-мишеней ВИЧ (за счет снижения секреции CXCL12) [12, 20].

Система дендритных клеток (клетки Лангерганса, интердигитирующие дендритные клетки, фолликулярные дендритные клетки и др.)

В половых путях женщины обнаружено большое число клеток, которые могут представить антигены в главном комплексе гистосовместимости. Это дендритные клетки и клетки Лангерганса. Все это свидетельствует о возможности презентации антигена постоянно присутствующим клеткам половой системы, а также мигрирующим клеткам [21].

Система гранулоцитов (нейтрофильные, базофильные и эозинофильные лейкоциты)

Нейтрофильные лейкоциты на шейке матке также выполняют определенную задачу (минимальное их число во влагалище, максимальное — в маточных трубах). На протяжении менструального цикла их концентрация максимальна во время фазы десквамации — для повышения защитной функции естественного иммунного ответа. Нейтрофилы вырабатывают протеазы, цитокины, фосфолипазу и альфа-дефензины; реагируют на микроорганизмы путем фагоцитоза, выработки окислительных радикалов и антимикробных пептидов [22—24].

Система мононуклеарных фагоцитов (моноциты крови и макрофаги тканей и органов)

Играют важную роль в обеспечении противоинфекционной защиты урогенитального тракта женщин. Макрофаги — это около 10% общего числа лейкоцитов, они способны ограничивать распространение антигена и обеспечивать его удаление с поверхности слизистой оболочки. Вагинальные макрофаги «стабильны» (их количество не зависит от фазы менструального цикла) и различаются по фенотипу [7, 25].

При антигенной активации макрофаги половых путей модулируют цитокины (IFN, TNF-α) и сами вырабатывают провоспалительные цитокины и оксид азота — именно эти компоненты защищают от АПЧ и ВПГ [7, 26].

Макрофаги (как и дендритные клетки) способны запускать специфический иммунный ответ, презентуя антиген в связке с главным комплексом гистосовместимости, что способствует предотвращению инфицирования [27, 28]. Однако эти же клетки могут участвовать в качестве посредника передачи ВИЧ (экспрессируют рецепторы DC-SIGN) [29].

Система гуморальных факторов естественного неспецифического иммунитета (лизоцим, С-реактивный белок (СРБ), фибронектин, лактоферрин, различные группы цитокинов, лектины и др.)

В контексте поддержания гомеостаза на эндо- и экзоцервиксе большая роль принадлежит цитокинам и хемокинам. Цитокины являются связующим звеном между клетками иммунной и нейроэндокринной систем. Их действие вызывает преимущественно локальные реакции, система цитокинов очень стабильна и многофункциональна (они могут как усиливать, так и угнетать действие друг друга) [30—32].

Цитокины — белковые продукты активированных клеток иммунной системы без антигенной специфичности. Интерлейкины — цитокины, выделяемые преимущественно клетками иммунной системы, являются факторами межлейкоцитарного взаимодействия. Известно 18 интерлейкинов, которые можно выделить в 4 функциональные группы. Медиаторы доиммунного воспаления — появляются в ответ на раздражение (TNF-α, IFN-α и IFN-β, IL-1, IL-6, IL-12 и хемокины). Регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов — IL-4, IL-13, IL-2 и TGF-β. Регуляторы иммунного воспаления — IFN-γ, LT, IL-5, IL-9, IL-10, IL-12. Факторы роста клеток-предшественников гемопоэза — IL-3, IL-7, IL-11, GM-CSF, M-CSF, SCF [31, 33, 34].

Система комплемента (белки-ферменты и рецепторы, ответственные за лизис клеток-мишеней)

Комплемент — это целая система сывороточных белков и белков клеточных мембран. В норме (когда внутренняя среда организма «стерильна») и нет распада собственных тканей, уровень спонтанной активности этой системы невысок. Активация происходит при появлении раздражителей — продуктов микробов. У людей с генетическими дефектами в С3-системе комплемента клинически имеется уязвимость ко многим внеклеточным бактериальным инфекциям [30, 35, 36].

Иммунная система шейки матки при персистенции вирусной инфекции

Папилломавирусная инфекция отвечает за 5% всех раковых заболеваний и 30% всех раков, вызванных инфекционными агентами. Ассоциированный с вирусами папилломы человека (ВПЧ) рак шейки матки является третьим по распространенности раком среди женщин в мире, при этом ~70% случаев обусловлены инфекцией ВПЧ высокого канцерогенного риска — 16-го и 18-го типа. Инфицирование ВПЧ происходит в основном при половом контакте, однако существуют и другие способы передачи вируса, реализуемые в рамках горизонтального и вертикального путей. После инфицирования кератиноцитов базального слоя эпителия или клеток экто- и эндоцервикальной зоны перехода ДНК ВПЧ персистирует в эписомальной форме, и в большинстве случаев инфицированные клетки элиминируются иммунной системой [37].

В ряде случаев элиминации не происходит и инфекция переходит в хроническую фазу. Репликация вируса сопровождается повышением уровня синтеза онкобелков Е6 и Е7, обладающих канцерогенной активностью. Эти белки индуцируют геномную нестабильность, нарушение клеточного цикла, клеточную пролиферацию, иммортализацию и в конечном счете злокачественную трансформацию ВПЧ-инфицированных клеток. Эти белки вызывают также иммуносупрессию, препятствуя выявлению иммунной системой ВПЧ-инфицированных и трансформированных клеток [38, 39].

При вялотекущем хроническом неспецифическом цервиците (вирусно-бактериальной природы) выявлено нарушение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов с повышением выработки противовоспалительных цитокинов IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IFN-γ, TNF-α, что приводит к развитию вторичного иммунодефицита и снижению активности репаративных процессов в многослойном плоском эпителии шейки матки [40].

Характер изменений компонентов иммунной системы при цервикальной патологии, ассоциированной с ВПЧ, имеет как однонаправленные тенденции, так и отличительные характеристики, что позволило с помощью метода бинарной логистической регрессии определить иммунологические критерии прогноза течения заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией [41]. Исследователи сравнивали 47 женщин с ВПЧ-инфекцией и 20 здоровых женщин. Для оценки напряженности клеточного иммунного ответа к антигенам (L1) ВПЧ 6-го, 11-го, 16-го, 18-го типов были проведены иммунологические тесты: реакция бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на антигены ВПЧ, РБТЛ на антигены ВПЧ с добавлением в бластные культуры клеток интерлейкина-2 (IL-2), определение иммунофенотипа лимфоцитов CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD25⁺, CD22⁺, реакция сенсибилизации лимфоцитов к антигенам по определению усиления экспрессии на них рецептора к IL-2 под влиянием антигенов ВПЧ 6-го, 11-го, 16-го, 18-го типов, определение в сыворотке крови иммуноглобулинов G, M, A. Авторы сделали выводы о том, что при ВПЧ-инфекции определяется снижение CD2⁺, CD3⁺, CD4⁺ рецепторов лимфоцитов, снижение иммунорегуляторного индекса CD4⁺/CD8⁺. Дефект Т-хелперного звена системы иммунитета у больных с ВПЧ-инфекцией объясняет длительное течение инфекционного процесса и склонность к активации с развитием субклинических и клинических проявлений. Высокая экспрессия IL2R-a (CD25⁺) и усиление пролиферации Т-лимфоцитов в бластных культурах клеток на антигены ВПЧ после добавления IL-2 у больных с ВПЧ-инфекцией указывают на недостаточность продукции эндогенного IL-2. Можно надеяться, что нормализация клеточного звена системы иммунитета и устранение дефицита выработки эндогенного IL-2 будут способствовать адекватному иммунному ответу и в конечном итоге элиминации ВПЧ [42].

Другое исследование оценивало иммунореактивность у женщин раннего репродуктивного возраста с фоновыми заболеваниями шейки матки, проживающих на Европейском Севере. У таких пациенток были обнаружены дефекты системы фагоцитоза, антителообразования и формирования циркулирующих иммунных комплексов, при этом ключевым компонентом выступало Т-клеточное звено иммунной системы [43].

Анализ современных представлений о взаимоотношениях микробиоты и организма человека в аспекте изучения патогенеза злокачественных новообразований показал следующее. Показана важная роль микробиома в патогенезе злокачественных новообразований, которая реализуется через участие в неопластической трансформации эпителия; регуляции опухолевой прогрессии в условиях манифестированного злокачественного процесса; модификации терапевтического эффекта стандартных лекарственных препаратов, а также разработке оригинальных противоопухолевых агентов на основе пробиотиков. Изучение механизмов действия микробиома в организме хозяина открывает перспективы разработки новых подходов терапии рака и цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Рассматриваются возможности редактирования микробиоты пробиотиками, противоопухолевые свойства (эффекты) бактерий и стратегии модификации микробиома для профилактики и лечения онкозаболеваний, в том числе у ВПЧ-инфицированных пациентов [44].

Иммунная система шейки матки при цервикальной интраэпителиальной неоплазии

Изменения в иммунной системе пациенток с неоплазией шейки матки тесно связаны с наличием вирусной инфекции, именно поэтому многие публикации по этому вопросу касаются особенностей иммунитета у пациенток после вакцинации от ВПЧ [45—57].

Авторы-исследователи отмечают, что при цервикальной неоплазии II—III степени активируются CD4 и CD8-клетки, Т-лимфоциты. Предполагается, что именно этими клетками защищена слизистая шейки матки в условиях инфицирования и неоплазии. Такие инфильтраты экспрессируют высокие уровни металлопротеинкиназы-9. Также T-лимфоциты усиливают синтез IFN-γ и других регуляторных цитокинов, что направлено на подавление ВПЧ-инфекции [58].

Существование ВПЧ в эпителии обычно не вызывает выраженного локального или системного иммунного ответа (вирус не проникает в кровь, а в шейке матки работают механизмы иммунного уклонения). В то время как местный иммунитет экзоцервикса защищает ткань от чужеродного воздействия вирусов, в зоне трансформации формируется недостаточность дендритных клеток. В условиях прямого влияния вируса на клетки переходной зоны происходит подавление иммунного ответа [59].

Основная роль в защите от неоплазии принадлежит клеточному иммунитету. Гуморальный иммунитет характеризуется выработкой антител, но только у 50% женщин с ВПЧ и CIN можно выявить эти специфические антитела. Ряд работ показывают, что у женщин с CIN по сравнению со здоровыми пациентками имеется уменьшение концентрации IgA и IgG, зато несколько повышается уровень IgM [7].

Интересными представляются исследования микробиома и иммунного статуса пациенток с ВПЧ и предраковыми процессами на шейке матки [60]. В качестве исследуемой группы были отобраны 74 случая ВПЧ-отрицательных здоровых женщин и 80 случаев пациенток с поражением шейки матки (28 случаев LSIL, 49 случаев HSIL и 3 случая CSCC); 26 случаев ВПЧ-положительных женщин и 352 случая пациенток с поражением шейки матки (108 случаев LSIL, 214 случаев HSIL и 30 случаев CSCC) были контрольной группой.

У пациенток с поражением шейки матки по сравнению со здоровыми женщинами наблюдалось снижение доминирующих лактобацилл и дисбактериоз (p<0,05), и эта тенденция становилась более очевидной по мере прогрессирования заболевания. Разнообразие и концентрация флоры в ВПЧ-отрицательной группе увеличились, соотношение аномального состава уменьшилось, а в ВПЧ-положительной группе наблюдалась противоположная тенденция. По сравнению со здоровыми женщинами у пациенток с поражением шейки матки наблюдались изменения концентрации иммунного фактора (p<0,05). По мере прогрессирования поражения уровень IL-2 снижался, IL-10 повышался, а уровень IL-2/IL-10 снижался. Однако экспрессия IL-2 в группе, отрицательной к ВПЧ, была выше, чем у HSIL. Секреторный IgA был значительно ниже у пациенток с поражением шейки матки, чем у здоровых женщин. IgG имел тенденцию к повышению в группе, инфицированной ВПЧ.

Это исследование показало, что микроэкологический дисбаланс влагалища и ослабление местной иммунной функции шейки матки являются важными причинами развития поражений шейки матки. Ожидается, что высокий уровень IgA будет препятствовать развитию поражений шейки матки, регулируя баланс микроэкологии влагалища и усиливая местную иммунную функцию.

Интересно также отметить состояние иммунной системы у женщин с раком шейки матки. У них выявлены дисфункции клеточного звена иммунной системы, в частности нарушение эффекторной функции Т-лимфоцитов и баланса «проопухолевых», «противоопухолевых» и «регуляторных» медиаторов. При этом выраженность и механизмы развития иммунодепрессии, свойственной любому онкологическому заболеванию, различны на различных этапах прогрессирования опухоли [9].

Есть ряд работ, показывающих как меняется микрофлора шейки матки и местный иммунитет у женщин до и после удаления CIN и у здоровых лиц контрольной группы. Женщины с CIN имеют повышенную распространенность истощения Lactobacillus spp., разнообразный состав условно-патогенной микрофлоры и более высокие уровни провоспалительных цитокинов по сравнению с нормальными контрольными группами. Хирургическое удаление заболевания снижает уровень условно-патогенных микроорганизмов во влагалище, но не изменяет их состав в шейке матки или уровни цитокинов. Эти данные свидетельствуют о том, что женщины с CIN имеют врожденную предрасположенность к разнообразной провоспалительной среде, которая не корректируется удалением заболевания [60].

Неудача в восстановлении кислотно-щелочного баланса лактобациллами может объяснить, почему женщины по-прежнему подвержены высокому риску рецидива прединвазивного и инвазивного заболевания.

Современные представления о возникновении злокачественной опухоли рассматривают возможность канцерогенеза при возникновении мутации стволовой клетки органа и изменении опухолевого микроокружения (ОМ). Нейтрофильные ловушки (НЛ) являются частью ОМ, представляют собой сетеподобные структуры, образуемые нейтрофилами, состоящие из нуклеиновых кислот, ферментов, цитоплазматических белков и блокируемого патогена. В настоящее время сведения о патогенетической роли НЛ в развитии хронических неинфекционных заболеваний противоречивы. Имеются данные об их проканцерогенном действии. В процессе малигнизации цервикального эпителия происходит изменение ОМ за счет снижения доли здоровых эпителиальных клеток, возрастания пула клеток иммунной системы и появления нейтрофильных ловушек. У 60% больных РШМ были визуализированы нейтрофильные ловушки в цервикальных мазках. Детекция НЛ в цервикальных мазках может являться новым цитологическим признаком малигнизации цервикального эпителия. Выявление НФ, в составе ОМ может являться признаком их участия в цервикальном канцерогенезе.

Проведено изучение некоторых показателей иммунного статуса больных раком шейки матки молодого возраста. Выявлено статистически достоверное снижение показателей клеточного звена иммунитета (T-лимфоцитов, T-активных, NK) и функциональной активности T- и B-лимфоцитов. После радикальной операции отмечено улучшение отдельных иммунологических показателей, что свидетельствует о резервных возможностях иммунной системы у больных раком шейки матки молодого возраста.

Целью исследования явилось изучение основных параметров гуморального звена иммунной системы у больных раком шейки матки. Наблюдается активация гуморального звена иммунитета наряду с выраженной депрессией клеточного звена иммунитета. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) крупных и мелких величин также повышены, однако наибольшее повышение ЦИК наблюдалось в группах больных до начала химиотерапии. Повышение основных иммуноглобулинов указывает на наличие гуморального дисбаланса, причем повышение ЦИК указывает на интоксикацию организма либо за счет распада самих опухолевых клеток, либо на фоне химиотерапии или лучевой терапии. Повышение ЦИК на 4% всегда свидетельствует о прогрессировании патологического процесса и является маркером прогрессирования или ухудшения клинического течения. ЦИК до 3% быстро распадаются в организме, поэтому патологического потенциала не имеют. Установлена положительная клиническая эффективность применения сочетания иммунотерапии.

На модели мышей было воспроизведено исследование эффективности терапии T-клетками, нацеленными на Е7. Терапия T-клеточными рецепторами (TCR) является многообещающим методом лечения рака. Однако его успешное развитие при эпителиальном раке может зависеть от идентификации TCR с высокой авидностью, направленных против ограниченных опухолью антигенов-мишеней. Антиген E7 вируса папилломы человека является привлекательной терапевтической мишенью, которая конститутивно экспрессируется при раке ВПЧ+, но не в здоровых тканях. Неизвестно, могут ли генетически модифицированные TCR-T-клетки, нацеленные на E7, опосредовать регрессию рака ВПЧ+. Мы идентифицировали специфичный к ВПЧ-16 E7, ограниченный HLA-TCR в биопсии шейки матки у женщины с цервикальной интраэпителиальной неоплазией.

TCR продемонстрировал высокую функциональную авидность с нацеливанием на опухоль, не зависящую от корецепторов CD8. Человеческие T-клетки, трансдуцированные для экспрессии TCR, специфически распознавали и уничтожали линии клеток рака шейки матки и ротоглотки ВПЧ-16+ и опосредовали регрессию установленных опухолей рака шейки матки человека ВПЧ-16+ на мышиной модели. Эти результаты подтверждают терапевтический потенциал этого подхода и заложили основу для клинического испытания генной терапии E7 TCR у пациентов с метастатическим раком ВПЧ+.

Заключение

Данные литературы показывают, что работа иммунной системы шейки матки непрерывна. При нормальном состоянии (отсутствии патогенной микрофлоры) местный иммунитет работает в режиме «фоновой» активности. При цервиците (вирусной или бактериальной этиологии) отмечается нарушение соотношения про-и противовоспалительных цитокинов в сторону преобладания первых. Если такое состояние существует длительный период, происходят снижение пула лактобактерий и значительные сдвиги в работе местного иммунитета — начинают преобладать IgA по сравнению с другими формами. В этих условиях запускается трансформация клеток белками Е6 и Е7. Для пациенток с раком шейки матки характерно снижение показателей клеточного звена иммунитета (T-лимфоцитов, T-активных, NK) и функциональной активности T- и B-лимфоцитов. Знание механизмов работы иммунной системы шейки матки в условиях опухолевой трансформации может позволить повысить эффективность мероприятий не только в вопросах вакцинации, но и в вопросах вторичной профилактики рака.

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Source of funding. The author claims that there is no external funding for the study.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

Bell SG, Peng K, Kobernik EK, Miller ME, Lieberman R, Saunders NA, Welch KC, Campbell EJ. Fertility and Pregnancy Outcomes After Conservative Management of Adenocarcinoma In Situ of the Cervix. Journal of Lower Genital Tract Disease. 2021;25(4): 270-275. https://doi.org/10.1097/LGT.0000000000000621
Nitahara K, Fujita Y, Tanaka D, Magarifuchi N, Taniguchi S, Shimamoto T. Laser vaporization of the cervix is associated with an increased risk of preterm birth and rapid labor progression in subsequent pregnancies. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2021; 304(4):895-902. https://doi.org/10.1007/s00404-021-06025-7
Nitecki R, Floyd J, Lamiman K, Clapp MA, Fu S, Jorgensen K, Melamed A, Brady PC, Kaimal A, Del Carmen MG, Woodard TL, Meyer LA, Giordano SH, Ramirez PT, Rauh-Hain JA. Outcomes of the First Pregnancy After Fertility-Sparing Surgery for Early-Stage Cervical Cancer. Obstetrics and Gynecology. 2021;138(4):565-573. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000004532
Обоскалова Т.А., Ротару А.В., Росюк Е.А., Киселева М.К. Климато-географические и клинические особенности преждевременных родов. Уральский медицинский журнал. 2020;6(189):12-19.
Shi L, Yang X, He L, Zheng C, Ren Z, Warsame JA, Suye S, Yan L, Cai H, Xiao X, Fu C. Promoter hypermethylation analysis of host genes in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancers on histological cervical specimens. BMC Cancer. 2023;23(1):168. https://doi.org/10.1186/s12885-023-10628-5
Tang T, Xia Q, Xi M. CXC chemokine receptor 7 expression in cervical intraepithelial neoplasia. Biomedical Reports. 2016;4(1):63-67. https://doi.org/10.3892/br.2015.529
Роговская С.И., Липова Е.В. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство журнала Status Praesens; 2016.
Ниезова Ш.Х. Оценка провоспалительных цитокинов иммунной системы в зависимости от вариантов сопроводительной иммунотерапии у больных раком шейки матки. International Journal of Medicine and Psychology. 2019;2(4):77-82.
Камышов С.В. Оценка применения иммунотропных препаратов у больных раком шейки матки на фоне сопроводительной иммунотерапии. Евразийский союз ученых. 2018;5-2(50):25-28.
Feldman CH, Liu J, Feldman S, Solomon DH, Kim SC. Risk of high-grade cervical dysplasia and cervical cancer in women with systemic lupus erythematosus receiving immunosuppressive drugs. Lupus. 2017;26(7):682-689. https://doi.org/10.1177/0961203316672928
Lindström AK, Hermansson RS, Gustavsson I, Hedlund Lindberg J, Gyllensten U, Olovsson M. Cervical dysplasia in elderly women performing repeated self-sampling for HPV testing. PLoS One. 2018;13(12):e0207714. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0207714
Генералов И.И., Новиков Д.К., Железняк Н.В. Основы иммунологии. Учебное пособие. Витебск: ВГМУ; 2020.
Weisel NM, Joachim SM, Smita S, Callahan D, Elsner RA, Conter LJ, Chikina M, Farber DL, Weisel FJ, Shlomchik MJ. Surface phenotypes of naive and memory B cells in mouse and human tissues. Nature Immunology. 2022;23(1):135-145. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01078-x
Neurath MF. Targeting immune cell circuits and trafficking in inflammatory bowel disease. Nature Immunology. 2019;20(8):970-979. https://doi.org/10.1038/s41590-019-0415-0
Posner DA, Lee CY, Portet A, Clatworthy MR. Humoral immunity at the brain borders in homeostasis. Current Opinion in Immunology. 2022;76:102188. https://doi.org/10.1016/j.coi.2022.102188
Irvine DJ, Read BJ. Shaping humoral immunity to vaccines through antigen-displaying nanoparticles. Current Opinion in Immunology. 2020;65:1-6. https://doi.org/10.1016/j.coi.2020.01.007
Wu SY, Fu T, Jiang YZ, Shao ZM. Natural killer cells in cancer biology and therapy. Molecular Cancer. 2020;19(1):120. https://doi.org/10.1186/s12943-020-01238-x
Crinier A, Narni-Mancinelli E, Ugolini S, Vivier E. SnapShot: Natural Killer Cells. Cell. 2020;180(6):1280-1280.e1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.029
Liu M, Liang S, Zhang C. NK Cells in Autoimmune Diseases: Protective or Pathogenic? Frontiers in immunology. 2021;12:624687. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.624687
Valipour B, Velaei K, Abedelahi A, Karimipour M, Darabi M, Charoudeh HN. NK cells: An attractive candidate for cancer therapy. Journal of Cellular Physiology. 2019;234(11):19352-19365. https://doi.org/10.1002/jcp.28657
Strobl H, Krump C, Borek I. Micro-environmental signals directing human epidermal Langerhans cell differentiation. Seminars in Cell and Developmental Biology. 2019;86:36-43. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2018.02.016
Castanheira FVS, Kubes P. Neutrophils and NETs in modulating acute and chronic inflammation. Blood. 2019;133(20):2178-2185. https://doi.org/10.1182/blood-2018-11-844530
Liew PX, Kubes P. The Neutrophil’s Role During Health and Disease. Physiological Reviews. 2019;99(2):1223-1248. https://doi.org/10.1152/physrev.00012.2018
Chan L, Karimi N, Morovati S, Alizadeh K, Kakish JE, Vanderkamp S, Fazel F, Napoleoni C, Alizadeh K, Mehrani Y, Minott JA, Bridle BW, Karimi K. The Roles of Neutrophils in Cytokine Storms. Viruses. 2021;13(11):2318. https://doi.org/10.3390/v13112318
Liu Y, Li L, Li Y, Zhao X. Research Progress on Tumor-Associated Macrophages and Inflammation in Cervical Cancer. BioMed Research International. 2020;29;2020:6842963. https://doi.org/10.1155/2020/6842963
Nikitina E, Larionova I, Choinzonov E, Kzhyshkowska J. Monocytes and Macrophages as Viral Targets and Reservoirs. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(9):2821. https://doi.org/10.3390/ijms19092821
Wang Q, Sudan K, Schmoeckel E, Kost BP, Kuhn C, Vattai A, Vilsmaier T, Mahner S, Jeschke U, Heidegger HH. CCL22-Polarized TAMs to M2a Macrophages in Cervical Cancer In Vitro Model. Cells. 2022;11(13):2027. https://doi.org/10.3390/cells11132027
Krishnan V, Schaar B, Tallapragada S, Dorigo O. Tumor associated macrophages in gynecologic cancers. Gynecologic Oncology. 2018; 149(1):205-213. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2018.01.014
Bellini N, Lodge R, Cohen ÉA. Des petits ARN qui voient grand : les microARN et la persistance du VIH-1. Virologie (Montrouge). 2022;26(1):41-53. French. https://doi.org/10.1684/vir.2022.0928
Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Учебник. М.: Медицина; 2000.
Решетникова Л.К. Иммунология. Учебное пособие. Благовещенск; 2019.
Hughes SM, Levy CN, Katz R, Lokken EM, Anahtar MN, Hall MB, Bradley F, Castle PE, Cortez V, Doncel GF, Fichorova R, Fidel PL Jr, Fowke KR, Francis SC, Ghosh M, Hwang LY, Jais M, Jespers V, Joag V, Kaul R, Kyongo J, Lahey T, Li H, Makinde J, McKinnon LR, Moscicki AB, Novak RM, Patel MV, Sriprasert I, Thurman AR, Yegorov S, Mugo NR, Roxby AC, Micks E, Hladik F. Consortium for Assessing Immunity Across the Menstrual Cycle. Changes in concentrations of cervicovaginal immune mediators across the menstrual cycle: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. BMC Medicine. 2022;20(1):353. https://doi.org/10.1186/s12916-022-02532-9
Barrios De Tomasi J, Opata MM, Mowa CN. Immunity in the Cervix: Interphase between Immune and Cervical Epithelial Cells. Journal of Immunology Research. 2019;17;2019:7693183. https://doi.org/10.1155/2019/7693183
Sandoval-Colin DE, Godines-Enriquez MS, Espejel-Núñez A, Beltrán-Montoya JJ, Picazo-Mendoza DA, de la Cerda-Ángeles JC, Bello-Chavolla OY, Meraz-Cruz N, Chavira-Suárez E, Vadillo-Ortega F. Cervicovaginal Cytokines to Predict the Onset of Normal and Preterm Labor: a Pseudo-longitudinal Study. Reproductive Sciences. 2023;30(1):221-232. https://doi.org/10.1007/s43032-022-01007-9
Ling M, Murali M. Analysis of the Complement System in the Clinical Immunology Laboratory. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2019;39(4):579-590. https://doi.org/10.1016/j.cll.2019.07.006
Pouw RB, Ricklin D. Tipping the balance: intricate roles of the complement system in disease and therapy. Seminars in Immunopathology. 2021;43(6):757-771. https://doi.org/10.1007/s00281-021-00892-7
Brimer N, Vande Pol S. Human papillomavirus type 16 E6 induces cell competition. PLoS Pathogens. 2022;18(3):e1010431. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010431
Wu C, Kajitani N, Schwartz S. Splicing and Polyadenylation of Human Papillomavirus Type 16 mRNAs. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(2):366. https://doi.org/10.3390/ijms18020366
Вонский М.С., Шабаева М.Г., Рунов А.Н. Канцерогенез, ассоциированный с инфекцией вирусами папилломы человека, его механизмы и возможности иммунотерапии. Биохимия. 2019;84(7):995-1015.
Грибова С.Н., Захарова Н.Б., Хворостухина Н.Ф., Михеева Ю.В. Состояние локальной иммунной системы шейки матки при хроническом неспецифическом цервиците у женщин репродуктивного возраста. Современные проблемы науки и образования. 2015;4:362.
Абрамовских О.С., Телешева Л.Ф., Долгушина В.Ф. Иммунологические критерии прогноза течения цервикальной патологии, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2015;3:8-13.
Семенов Д.М. Иммунологические изменения у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016;2:67-73.
Игнатьева С.Н. Оценка иммунореактивности у женщин-северян с фоновыми заболеваниями шейки матки. Электронный научно-образовательный вестник Здоровье и образование в XXI веке. 2015;17(7):5-7.
Белявская А.В., Чердынцева Н.В., Кжышковска Ю.Г., Микробиом, иммунная система и рак: три стороны одной медали. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(6):131-144.
Falcaro M, Castañon A, Ndlela B, Checchi M, Soldan K, Lopez-Bernal J, Elliss-Brookes L, Sasieni P. The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelial neoplasia incidence: a register-based observational study. Lancet. 2021;398(10316):2084-2092. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02178-4
Curty G, de Carvalho PS, Soares MA. The Role of the Cervicovaginal Microbiome on the Genesis and as a Biomarker of Premalignant Cervical Intraepithelial Neoplasia and Invasive Cervical Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2019;21(1):222. https://doi.org/10.3390/ijms21010222
Arbyn M, Xu L, Simoens C, Martin-Hirsch PP. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018; 5(5):CD009069. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009069.pub3
Lichter K, Krause D, Xu J, Tsai SHL, Hage C, Weston E, Eke A, Levinson K. Adjuvant Human Papillomavirus Vaccine to Reduce Recurrent Cervical Dysplasia in Unvaccinated Women: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstetrics & Gynecology. 2020;135(5): 1070-1083. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000003833
Eriksen DO, Jensen PT, Schroll JB, Hammer A. Human papillomavirus vaccination in women undergoing excisional treatment for cervical intraepithelial neoplasia and subsequent risk of recurrence: A systematic review and meta-analysis. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2022;101(6):597-607. https://doi.org/10.1111/aogs.14359
Hoffman SR, Le T, Lockhart A, Sanusi A, Dal Santo L, Davis M, McKinney DA, Brown M, Poole C, Willame C, Smith JS. Patterns of persistent HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): A systematic review. International Journal of Cancer. 2017;141(1):8-23. https://doi.org/10.1002/ijc.30623
Mitra A, MacIntyre DA, Paraskevaidi M, Moscicki AB, Mahajan V, Smith A, Lee YS, Lyons D, Paraskevaidis E, Marchesi JR, Bennett PR, Kyrgiou M. The vaginal microbiota and innate immunity after local excisional treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Genome Medicine. 2021;13(1):176. https://doi.org/10.1186/s13073-021-00977
Vattai A, Kremer N, Meister S, Beyer S, Keilmann L, Hester A, Temelkov M, Heidegger H, Schmoeckel E, Kessler M, Mahner S, Jeschke U, Hertlein L, Kolben T. Role of FoxP3-positive regulatory T-cells in regressive and progressive cervical dysplasia. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2022;148(2):377-386. https://doi.org/10.1007/s00432-021-03838-6
Kumar N, Gupta R, Gupta S. Glandular cell abnormalities in cervical cytology: What has changed in this decade and what has not? European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2019;240:68-73. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2019.06.006
Foster E, Malloy MJ, Jokubaitis VG, Wrede CDH, Butzkueven H, Sasadeusz J, Van Doornum S, Macrae F, Unglik G, Brotherton JML, van der Walt A. Increased risk of cervical dysplasia in females with autoimmune conditions-Results from an Australia database linkage study. PLoS One. 2020;15(6):e0234813. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0234813
Bogani G, Serati M, Maggiore ULR, Ditto A, Gardella B, Ferrero S, Spinillo A, Ghezzi F, Raspagliesi F. Cervical intraepithelial neoplasia in women who had vaccination against HPV. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2019;147(2):233-237. https://doi.org/10.1002/ijgo.12934
Kengsakul M, Laowahutanont P, Wilailak S. Experiences in the prevention and screening of cervical cancer within Thailand. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2021;152(1):48-52. https://doi.org/10.1002/ijgo.13481
Skare TL, Neppel A, Machoski MCC, Maestri CA, Messias-Reason I, Nisihara R. Antinuclear antibodies in patients with cervical lesions and invasive cervical cancer. Immunology Letters. 2019;208:8-10. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2019.03.002
Камышов С. В. Оценка провоспалительных цитокинов иммунной системы в зависимости от вариантов когерентной иммунотерапии у пациенток с раком шейки матки. Евразийский союз ученых. 2018;4-2(49):43-46.
Курмышкина О.В., Ковчур П.И., Захаров Д.А. Оценка профиля показателей клеток иммунной системы при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и микроинвазивном раке шейки матки. Исследования и практика в медицине. 2018;5S1:54.
Росюк Е.А., Обоскалова Т.А. Сравнительная характеристика показателей гормонального статуса и частоты инфекционной патологии у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе в сроке до 22 недель гестации в зависимости от количества потерь беременности. Уральский медицинский журнал. 2013; 4(109):34-37.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ