Введение

Туберкулез легких и злокачественные новообразования (ЗНО) являются важными проблемами мирового здравоохранения, смертность от этих видов патологии увеличивается с каждым годом. Данные заболевания имеют схожие клинические симптомы и могут как развиваться одновременно, так и иметь причинно-следственную взаимосвязь. Рак легкого — одна из основных причин смертности населения от рака во всем мире. В 2022 г. зарегистрировано более 2 млн новых случаев заболевания раком легкого [1]. Туберкулезное воспаление, генетические мутации и развитие фиброзных изменений после перенесенного туберкулеза считаются важными факторами, которые могут способствовать канцерогенезу. И наоборот, в качестве обратной реакции развитие канцерогенеза и противоопухолевое лечение могут вызвать реактивацию туберкулезной инфекции. Как при туберкулезе, так и при раке первоначальное обнаружение патологического процесса макрофагами является решающим шагом, который запускает иммунный ответ в организме [2]. Иммунный ответ при туберкулезе и раке легкого имеет схожие механизмы развития, что затрудняет своевременное обнаружение и идентификацию патологического процесса. Типичными клиническими симптомами туберкулеза легких и рака являются кашель, выделение мокроты, одышка при физической нагрузке, кровохарканье, необоснованная потеря массы тела, повышение температуры тела [3]. Из-за схожести симптомов возникают значительные трудности в установлении правильного диагноза. Туберкулез не только является фактором риска развития рака легкого, но и у больных раком легкого часто неправильно диагностируют туберкулез [3, 4]. Выполнено большое количество исследований взаимосвязи туберкулеза легких и ЗНО [5, 6], однако есть необходимость в разработке и внедрении комплексных подходов к диагностике и лечению. Таким образом, изучение взаимосвязи туберкулеза легких и ЗНО является чрезвычайно актуальным.

Цель исследования — изучить взаимосвязь туберкулеза легких и ЗНО на современном этапе фтизиатрии.

Материалы и методы

Проведен анализ отечественных и зарубежных баз данных за период с 1976 по 2024 г., включая eLibrary.ru, PubMed, MedLine. При поиске литературы использованы ключевые слова: «туберкулез», «рак», «злокачественные новообразования».

Результаты

Иммунологические аспекты туберкулеза и злокачественных новообразований

Уникальной возможностью в лечении туберкулеза и ЗНО является разработка методов лечения, направленных на хозяина (HDT). Подход HDT кажется перспективным направлением в терапии туберкулезной инфекции благодаря способности активировать реакцию макроорганизма на микобактерию туберкулеза (МБТ) в связи с тем, что противотуберкулезная химиотерапия часто является неэффективной из-за устойчивости МБТ к лекарственным препаратам [7]. Разработка методов HDT в основном сосредоточена на настройке адаптивного и врожденного иммунного ответа, в том числе с помощью цитокиновых добавок (введение фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) или интерферона (IFN)-γ) и использования иммуномодуляторов (например, статинов) [8]. Появление HDT для лечения туберкулеза во многом аналогично появлению иммунотерапии в онкологии, которая быстро произвела революцию в лечении рака за последние годы [9].

Первичное распознание макрофагами является ключевой точкой, которая активирует иммунный ответ как при туберкулезе, так и при раке легкого, при этом захват МБТ производится фагосомой альвеолярного макрофага [10]. Ключевую роль в работе макрофагов играют T-клетки, способствующие стимуляции активности макрофагов. Однако МБТ имеет уникальные механизмы, позволяющие избегать захвата фагосомой макрофага и сохранять свою жизнедеятельность в цитоплазме, что приводит к формированию гранулемы, характерной для туберкулезного воспаления. При этом МБТ не делится и сохраняется в неактивном состоянии. Таким образом, бактериальная нагрузка в организме не меняется. Данное уникальное свойство МБТ приводит к тому, что имеет место продолжающееся накопление макрофагов и T-клеток в очаге поражения, это способствует развитию хронического специфического воспаления. Нарушение взаимосвязи макрофагов и T-клеток приводит к накоплению популяций МБТ и ее прогрессированию, что обусловливает развитие активного туберкулезного процесса. «Отвлекаясь» на активизацию туберкулезного процесса, иммунный ответ может терять контроль над опухолевыми мутациями, что создает основу для развития ЗНО. Эта модель иммунного ответа реализуется вследствие того, что механизмы развития активного туберкулезного процесса и опухолевого образования имеют схожие черты. Во многих теориях, доказывающих возможность МБТ подавлять работу макрофага и иммунный ответ, утверждается, что активный туберкулезный процесс может приводить к дебюту рака легкого [11].

Двухэтапная модель канцерогенеза может быть использована в качестве теории взаимосвязи хронического воспалительного процесса в возникновении канцерогенеза. Распространенность клеток с геномным повреждением вызывает накопление мутаций и повышает жизнеспособность, что также влияет на развитие канцерогенеза [12]. Авторами из Мексики показано, что некоторые бактериальные агенты, в том числе МБТ, вызывают устойчивость к запрограммированной гибели клетки, увеличивая собственную продолжительность жизни [13]. Хорошо известно, что МБТ может нарушать сигнальные пути своевременного апоптоза клеток для собственного выживания и возможного прогрессирования заболевания. Полученные данные подводят к теории, что микобактериальная инфекция может способствовать развитию онкологического процесса. Данная теория изучена недостаточно, но увеличивается количество доказательств, что хроническое воспаление является значимым фактором канцерогенеза [14].

Получены данные, что врожденные иммунные реакции в макрофагах связаны с ранней элиминацией МБТ [15]. Благодаря уникальным свойствам липидов на клеточной поверхности и белковым эффекторам МБТ способна избегать контакта с врожденными иммунными реакциями и избирательно размножаться в альвеолярных макрофагах [16]. Для борьбы с иммунологическими реакциями и лекарственными препаратами МБТ может приобретать и поддерживать замедленную метаболическую активность в латентной форме [15]. Микобактерия туберкулеза может связывать макрофаги во время развития гранулем аналогично процессу мезенхимально-эпителиального перехода при развитии ЗНО. Следует также отметить, что МБТ активирует факторы транскрипции, которые связаны с мезенхимально-эпителиальным переходом, участвующим в развитии ЗНО и метастатическом поражении тканей [12]. Известно, что хроническое туберкулезное воспаление и последующее формирование фиброза на месте очага поражения способствуют развитию генетических повреждений, которые повышают вероятность дебюта онкологического процесса [17]. Коллагены, участвующие в формировании фиброза, являются ключевым звеном в развитии рака легкого. Имеются доказательства, что ремоделирование матрикса легочной ткани с отложением коллагена при туберкулезе, аденокарциноме легкого и саркоидозе является характерной чертой для данных заболеваний [18]. При этом обнаружены более высокие уровни коллагенов I и III типов. Известно, что данные типы коллагенов являются благоприятным фоном для развития опухолевого процесса в легочной ткани.

Клинические аспекты туберкулеза и злокачественных новообразований

Табакокурение является значимым фактором развития как туберкулеза, так и ЗНО. Систематический обзор, проведенный учеными из Китая, показывает, что после перенесенного туберкулезного процесса у лиц, никогда не потреблявших табак, риск развития ЗНО выше в 1,8 раза, у курящих людей — в 3 раза [17]. Исследователи отмечают, что повышенный риск развития ЗНО был наибольшим в течение 5 лет после установления диагноза туберкулеза. При этом даже спустя 20 лет сохраняется высокий уровень риска развития ЗНО после перенесенного туберкулеза. Несмотря на то что имеются данные об отсутствии прямой взаимосвязи табакокурения и развития ЗНО и туберкулеза легких, курение может считаться значимым фактором риска развития обеих нозологий на всем протяжении жизни.

Туберкулез и ЗНО имеют схожие неспецифические клинические симптомы, такие как снижение работоспособности, слабость, кашель, выделение мокроты, одышка, потеря массы тела, повышение температуры тела. Отсутствие специфических проявлений на ранних стадиях данных заболеваний затрудняет своевременную диагностику и приводит к ошибкам в установлении диагноза [3]. Несмотря на схожесть рентгенологических симптомов при туберкулезе и раке легкого, имеются некоторые различия в рентгенологической визуализации. При туберкулезном процессе рентгенологическая симптоматика характеризуется наличием полостей распада в легочной ткани, инфильтративными изменениями с наличием разнокалиберных очагов отсева вокруг патологического процесса, а также плеврального выпота [3, 19]. При ЗНО рентгенологическая картина несколько отличается и может характеризоваться наличием ровных сглаженных краев патологического очага, легочными узелками, расширением тени средостения, а также ателектазом доли или всего легкого. Тем не менее применение современных рентгенологических технологий, в том числе мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки, является важным методом дифференциальной диагностики туберкулеза и ЗНО. Для адекватной трактовки рентгенологических симптомов необходимо учитывать мнение не только врача-фтизиатра и врача-онколога, но и врача-рентгенолога.

Факторы риска развития рака легкого включают эпителиальную дисплазию, бронхиальную деформацию и посттуберкулезные изменения [20]. Очаговые изменения и кальцинаты в легочной ткани реактивируются, что дает возможность развития активного туберкулезного процесса на фоне прогрессирования онкологического процесса. Исследование, включавшее 85 000 больных раком легкого с установленным диагнозом в течение 8 лет, показало, что у 8000 (9,4%) больных диагностирован туберкулез как до, так и во время установления диагноза рака легкого [21]. Схожие данные получены в метаанализе, проведенном учеными из Китая в 2009 г. [17]. Ассоциация Американской торакальной хирургии считает, что возраст старше 55 лет и длительный стаж курения (более 30 лет) являются значимыми факторами риска развития рака легкого. Однако имеются данные, что лица, перенесшие туберкулез ранее, заболевают раком легкого в более молодом возрасте [22]. В метаанализе, проведенном учеными из Китая, показано, что туберкулез, возникший у лиц молодого возраста, является фактором риска развития рака легкого, независимо от статуса курения и сопутствующих заболеваний [23]. Дифференциация между активным туберкулезным процессом, раком легкого или выявление наличия двух патологических процессов во время диагностической оценки пациента с поражением легких имеет особое значение, поскольку показано, что активное туберкулезное поражение чаще встречается у больных раком легкого, при этом заболеваемость и смертность от ЗНО увеличиваются при сочетании с туберкулезом [24]. Проблемы ошибочной и отсроченной диагностики двух заболеваний отмечены и исследователями в Российской Федерации [25]. Авторы отмечают, что наблюдаются более длительные сроки диагностики опухолевых образований легких и плевры. Причинами гипердиагностики туберкулеза у больных ЗНО являются сходство клинико-рентгенологических проявлений, незначительные изменения лабораторных показателей и ошибочная трактовка микробиологических и рентгенологических данных.

В настоящее время в мировой литературе представлено небольшое количество работ, показывающих особенности течения и лечения больных с активным туберкулезным процессом в сочетании с ЗНО. Например, большой интерес вызывает применение вакцины бациллы Кальмета—Герена (БЦЖ) у больных с неинвазивным раком мочевого пузыря. Еще в XX веке A. Morales и соавт. отметили благоприятное влияние внутрипузырной БЦЖ-терапии при раке мочевого пузыря [26]. В настоящее время данная методика активно применяется во всем мире. Однако около 40% пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря не реагируют на вакцину БЦЖ, что приводит к необходимости цистэктомии или химиотерапии [27]. Внутрипузырная БЦЖ-терапия вызывает сильный противоопухолевый ответ, однако отсутствие длительного иммунитета может ограничивать ее действие.

Обсуждение

Как МБТ, так и рак включают процессы, отражающие высокоразвитую и скоординированную программу иммунного уклонения, которые затрудняют работу врожденного и приобретенного иммунитета. Как при туберкулезе, так и при раке первоначальное обнаружение макрофагами патологического агента является решающим моментом, который запускает иммунный ответ макроорганизма. Известно, что механизмы развития туберкулезного воспаления и опухолевого процесса имеют схожие черты, затрудняющие адекватную реализацию иммунного ответа. Основным звеном в развитии туберкулезного процесса является уникальная возможность МБТ избегать сигнальных путей между макрофагами и T-клетками, а также компонентами врожденного иммунитета. Данный механизм позволяет МБТ сохранять свою жизнедеятельность в латентном состоянии, что приводит к хроническому туберкулезному воспалению, которое поддерживается регулярным поступлением макрофагов и T-клеток в очаг поражения. Схожий механизм развития имеет и опухолевый процесс, который блокируется адекватным иммунным ответом. Однако нарушение взаимосвязи между макрофагами и T-клетками может приводить к прогрессированию микобактериальной инфекции и способствует развитию активного туберкулезного процесса. Нарушения взаимосвязи макрофагов и T-клеток также создают условия к прогрессированию опухолевого процесса.

Полученные данные позволяют предположить, что развитие туберкулезного воспаления и опухолевого процесса имеет схожие черты и может дебютировать как одновременно, так и при наличии одного из заболеваний в анамнезе.

Выполненный нами анализ показал, что в мировой литературе имеется большое количество работ, доказывающих взаимосвязь двух заболеваний на уровне иммунного ответа. При этом многие авторы подчеркивают необходимость углубленного изучения особенностей иммунного ответа при туберкулезе и раке легкого. Перспективным направлением в изучении двух нозологий является разработка подходов к коррекции иммунного ответа у данной категории больных.

Несмотря на актуальность данной проблемы в современной фтизиатрии и онкологии, в литературе имеются единичные данные об особенностях течения туберкулеза легких и ЗНО, а также отсутствуют данные о комплексных подходах к диагностике и лечению. При этом многие авторы сообщают о табакокурении как важном факторе риска развития туберкулеза и ЗНО. Табакокурение может повышать риск развития ЗНО на всем протяжении жизни курящего человека, особенно при наличии перенесенного туберкулезного процесса. Посттуберкулезные изменения, а именно фиброз, очаги и кальцинаты в легочной ткани, являются благоприятной средой для развития ЗНО даже в молодом возрасте, в том числе у курящих больных. Между двумя заболеваниями имеется причинно-следственная связь, показывающая, что перенесенный туберкулезный процесс повышает риск развития ЗНО в 3 раза и более, и, наоборот, развитие опухолевого процесса может приводить к риску присоединения туберкулезной инфекции или реактивации «старых» посттуберкулезных изменений.

Туберкулез и ЗНО имеют схожие клинические симптомы, что затрудняет своевременную диагностику заболеваний и приводит к установлению ошибочного диагноза. Кашель, выделение мокроты, одышка, кровохарканье, потеря массы тела и повышение температуры тела могут встречаться как при активном туберкулезном процессе, так и при развитии ЗНО. Схожесть двух заболеваний обнаруживается и при рентгенологическом исследовании. Такие рентгенологические симптомы, как инфильтрация легочной ткани, участки консолидации, плевральный выпот, ателектазы участков легкого, могут визуализироваться и при туберкулезном процессе, и при ЗНО. В связи с этим есть необходимость активного применения современных высокотехнологичных лучевых методов, например МСКТ органов грудной клетки, у всех больных с подозрением на туберкулез и ЗНО.

Туберкулез легких и ЗНО занимают лидирующие позиции среди основных причин заболеваемости и смертности во всем мире, и эта ситуация усугубилась пандемией SARS-CoV-2. Геномные мутации, хроническое воспаление и фиброзные изменения, вызванные туберкулезом, могут способствовать дебюту канцерогенеза. Данные литературы показывают тесную взаимосвязь иммунологических реакций при двух заболеваниях, многие авторы указывают на необходимость дальнейшего изучения иммунологических аспектов туберкулеза и ЗНО. Несмотря на нарастающую актуальность проблемы туберкулеза и ЗНО, в литературе встречаются единичные работы о применении новейших методов диагностики и ведения больных с данной патологией. В связи с этим на современном этапе фтизиатрии чрезвычайно актуальным и важным направлением являются поиск и разработка комплексных подходов к диагностике, ведению и лечению больных туберкулезом и ЗНО.

Заключение

Результаты обзора литературы показали тесную взаимосвязь туберкулезного процесса и злокачественных новообразований легких. Данные заболевания характеризуются схожими иммунными процессами, что формирует условия для развития как туберкулеза, так и рака легкого. Туберкулез и злокачественные новообразования имеют ряд одинаковых клинико-рентгенологических симптомов, что затрудняет своевременную диагностику и может приводить к установлению ошибочного диагноза. На современном этапе фтизиатрии необходим поиск комплексных подходов к диагностике и лечению больных туберкулезом и раком легкого.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Чумоватов Н.В., Комиссарова О.Г.; сбор и обработка материала — Чумоватов Н.В.; статистический анализ данных — Чумоватов Н.В.; написание текста — Чумоватов Н.В., Черных Н.А.; научное редактирование — Комиссарова О.Г., Романов В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Chumovatov N.V., Komissarova O.G.; data collection and processing — Chumovatov N.V.; statistical analysis — Chumovatov N.V.; text writing — Chumovatov N.V., Chernyh N.A.; scientific editing — Komissarova O.G., Romanov V.V.