Введение

Преэклампсия (ПЭ) представляет собой грозное осложнение гестации, клинически характеризующееся артериальной гипертензией (более 140/90 мм рт.ст.), протеинурией (более 0,3 г/сут) и развитием отеков с нарушением работы различных органов и систем [1]. Согласно данным литературы, ПЭ осложняет течение беременности в 3—8% и служит одной из основных причин неонатальной и материнской заболеваемости и смертности [2]. Согласно материалам, опубликованным Федеральной службой государственной статистики (Росстат) в Статистическом сборнике 2020 г., отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства осложнили течение беременности в 84,2 случая на 1000 родов [3].

В настоящее время ПЭ рассматривается как мультифакторное заболевание, формирующееся при взаимодействии множества генетических детерминант и факторов окружающей среды [4, 5]. По данным различных авторов, вклад генетической компоненты в развитие данного осложнения беременности составляет более 50%, при этом из них 35% отводится влиянию генотипа матери, 20% — генотипа плода и 13% — «эффекту пары» (взаимодействие генов матери и отца) [6—8]. Генетические основы ПЭ активно изучаются во всем мире, однако полученные данные зачастую фрагментарны и не подтверждаются при проведении репликативных (воспроизведенных, повторных) исследований в различных популяциях, что обусловливает актуальность дальнейшего изучения генетических детерминант в формировании этого осложнения беременности.

Поиск русскоязычных и зарубежных публикаций по результатам полногеномных, репликативных и/или ассоциативных исследований ПЭ осуществляли за период с 2009 г. по настоящее время в электронных базах данных PubMed, PubMedCentral и eLIBRARY и в каталоге полногеномных исследований (GWAS — genome-wide association studies) по ключевым словам: преэклампсия (preeclampsia), гены-кандидаты (candidate genes), GWAS-исследование (GWAS study).

В настоящее время при изучении роли генетических факторов в возникновении и развитии большинства мультифакторных заболеваний, в том числе ПЭ, используется полногеномный поиск ассоциаций (GWAS). На момент обращения (сентябрь 2021 г.) к каталогу полногеномных исследований было опубликовано 3 работы, в результате которых выявлено 34 GWAS-значимых полиморфных локуса, ассоциированных с развитием ПЭ.

Результаты полногеномных исследований, свидетельствующие о роли генетических факторов в развитии преэклампсии

Первое полногеномное исследование, посвященное ПЭ, опубликовано M. Johnson и соавт. в 2012 г. [9]. В этой работе наиболее значимая ассоциация была выявлена для полиморфных локусов rs 7579169 (p=3,58·10^–07) и rs 12711941 (p=4,26·10^–07) гена INHBB на выборках, включающих 538 женщин с ПЭ и 540 индивидуумов контрольной группы европеоидного происхождения (из Австралии и Новой Зеландии). Однако при проведении репликативного исследования данным научным коллективом среди европейцев норвежской (1134 пациентку с ПЭ и 2263 женщины контрольной группы) и финской (760 пациенток с ПЭ и 759 беременных контрольной группы) популяций статистически значимых ассоциаций с развитием ПЭ не установлено [9].

L. Zhao и соавт. [10] провели GWAS-исследование ПЭ на выборках из 310 беременных с ПЭ и 3133 женщин контрольной группы, включающее проведение 1-го этапа на смешанной выборке HAPO (hyperglycemia and adverse pregnancy outcome) — 133 пациентки и 2917 женщин контрольной группы, и 2-го этапа — репликация на выборке SOPHIA (Study of Pregnancy Hypertension in Iowa), включающей 177 беременных с ПЭ и 116 женщин контрольной группы европеоидного происхождения. При объединении результатов двух этапов данного GWAS-исследования статистически значимых ассоциаций с ПЭ не выявлено. В европейской популяции наиболее высокий уровень значимости показал полиморфный локус rs7322722 гена MYCBP2 (p=1,23·10⁰⁶) [10].

В ходе крупномасштабного метаанализа репликативных исследований, проведенного V. Steinthorsdottir и соавт. [11] на выборках консорциума GOPEC, deCODE, ALSPAC, MoBa, UK Biobank и др., в совокупности включающих 9488 беременных с ПЭ и 157 719 женщин европейской и азиатской популяций, установлена ассоциация ПЭ с пятью полиморфными локусами (rs259983 гена ZNF831, p=2,9·10^–10; rs1421085 гена FTO, p=1,2·10⁰⁹, rs1918975 гена MECOM, p=1,2·10^–08; rs1458038 гена FGF5, p=1,2·10⁰⁸; rs10774624 гена SH2B3, p=1,7·10⁰⁸). Кроме того, выявлены статистически значимые (p<5·10⁸) ассоциации данных локусов с параметрами артериального давления, а также полиморфизма rs1421085 FTO с индексом массы тела [11].

Активно проводятся репликативные исследования полиморфных локусов генов-кандидатов, показавших статистически значимые ассоциации с формированием различных заболеваний (имеющих единые с ПЭ молекулярные механизмы развития) по данным полногеномных исследований [12, 13]. Так, в работе J. Wan и соавт. [14], проведенной на выборках китайцев (515 пациенток с ПЭ и 703 женщины контрольной группы), выявлена связь генотипа CT+TT и генотипа CC полиморфного маркера rs2681472 гена ATP2B1 с повышением риска развития ПЭ согласно рецессивной модели (отношение шансов — ОШ 1,29; 95% доверительный интервал — ДИ 1,04—1,59; p=0,002). Кроме того, данный полиморфизм показал статистически значимые ассоциации с увеличением различных параметров артериального давления, артериальной гипертонии и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний по данным 9 полногеномных исследований [15—23]. Другой группой ученых из Китая изучались полиморфные маркеры rs4409766, rs1004467 и rs3824755 гена CYP17A1 и rs2021783 гена CYP21A2 на выборках из 2002 беременных с ПЭ и 3019 пациенток с физиологически протекающей гестацией. Было доказано, что наличие аллеля T полиморфного варианта rs2021783 гена CYP21A2 связано с увеличением риска возникновения умеренной ПЭ (ОШ 1,219; 95% ДИ 1,051—1,413; p=0,036), а генотип GG полиморфизма rs3824755 CYP17A1 является протективным фактором в отношении развития данного осложнения беременности (ОШ 0,766; 95% ДИ 0,629—0,934; p=0,036) [24]. По данным GWA-исследования, аллель С rs2021783 гена CYP21A2 статистически значимо ассоциирован с увеличением систолического (САД), диастолического (ДАД) артериального давления и риском развития артериальной ьгипертонии (p=3·10^–, p=2·10^–12, p=4·10^–11 соответственно) [25], а аллель С rs3824755 CYP17A1 — с повышением уровня систолического САД (p=9·10^–7) [26].

Большое значение имеют работы (не относящиеся к GWAS-исследованиям), направленные на поиск ассоциаций полиморфных вариантов отдельных групп генов-кандидатов, кодирующих единые биологические пути, вовлеченные в патогенез ПЭ, с развитием данного осложнения беременности [27—30].

Согласно многочисленным данным литературы важную роль в патогенезе ПЭ играют гены вазоактивных гормонов (eNOS, ACE, AGT, AT1R, REN) [31, 32]. Проведен ряд исследований по изучению роли полиморфных вариантов гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (eNOS) в формировании ПЭ. В Сербии был исследован полиморфизм минисателлитного повтора в интроне 4 гена eNOS (VNTR 4b/a) [33] на выборке, включающей 50 женщин с ПЭ и 50 беременных контрольной группы. Гомозиготное носительство по аллелю 4a полиморфизма VNTR 4b/a было достоверно связано с повышенным риском развития ПЭ (ОШ 7,68; 95% ДИ 0,89—65,98; p<0,05) [34]. Другой группой ученых из Пакистана установлена статистически значимая ассоциация аллеля T (ОШ 1,80; 95% ДИ 1,28—2,52; p≤0,001) полиморфного варианта G894T (rs1799983) eNOS с формированием данного осложнения беременности. В исследовании приняли участие 300 пациенток с ПЭ и 300 представительниц контрольной группы [35]. В работе L. Procopciuc и соавт. [36] изучалась вовлеченность восьми полиморфных локусов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитие ранней (до 34 нед гестации) и поздней (после 34 нед) ПЭ у жительниц Румынии (87 пациенток с ПЭ и 130 женщин контрольной группы). Выявлены статистически значимые ассоциации четырех полиморфизмов с ранним формированием ПЭ: rs699-M235T гена ангиотензиногена (AGT) (MT + TT: ОШ 4,63; p=0,002), rs4762-T174M гена AGT (TM + MM: ОШ 4,13; p=0,001), rs2368564-G83A гена ренина (REN) (GA + AA: ОШ 3,0; p=0,009) и rs1799998-C344T гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) (TC + CC: ОШ 3,13; p=0,007); и четырех — с поздним развитием ПЭ: rs4340 (инсерционно-делеционный полморфизм I/D) гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) (ID+DD: ОШ 4,04; p=0,003), rs4343-A2350G гена ACE (AG + GG: ОШ 3,5; p=0,0008), rs5186-A1166C гена рецептора ангиотензина II типа 1 (AGTR1) (AC + CC: ОШ 2,73; p=0,005) и rs2368564 гена REN (GA + AA: ОШ 2,67; p=0,006) согласно доминантной модели [36]. Аналогичное исследование было проведено и в России на выборках, включающих 100 пациенток с ПЭ тяжелого течения и 100 женщин с неосложненным течением беременности. Было изучено девять полиморфных вариантов различных генов вазоактивных гормонов: AGT (rs699 — 704T>C, rs4762 — 521C>T), AGTR1 (rs5186 —1166A>C), AGTR2 (rs1403543 — 1675G>A), eNOS3 (rs2070744 — 786T>C, rs1799983 — 894G>С), ADD1 (альфа-аддуцин) (rs4961 — 1378G>T), CYP11B2 (rs1554653551 — 304C>T), GNB3 (гуанин нуклеотидсвязывающий белок бета-3) (rs5443 — 825C>T) [37]. Только аллель C полиморфного маркера rs2070744 eNOS3 продемонстрировал взаимосвязь с повышением риска развития ПЭ (ОШ 2,49; 95% ДИ 1,61—3,85; p<0,0001) [38].

Большое число работ посвящено изучению полиморфизма генов факторов роста (EGF, VEGF, FGFR2, IGF1, TGFβ1 и др.) [39]. В ходе метаанализа 23 исследований, включающего в общей сложности 2597 беременных с ПЭ и 3075 женщин с физиологически протекающей беременностью, было установлено, что наличие в генотипе аллеля T полиморфизма +936C/T (rs3025039) гена фактора роста эндотелия сосудов типа А (VEGFA) повышает риск развития ПЭ у представителей как у европеоидной, так и у монголоидной расы (ОШ 1,434; 95% ДИ 1,120—1,836; p=0,004), а аллель C полиморфного локуса –634G/C (rs2010963) гена VEGFA ассоциирован с высоким риском развития ПЭ только в европеоидной популяции (ОШ 1,428; 95% ДИ 1,141—1,778; p=0,002) [40]. В работе M. Amosco и соавт. [41] проведенной на выборках филиппинок из 165 беременных с ПЭ и 191 женщины контрольной группы, выявлено, что генотип AA полиморфизма rs722503 гена VEGFR-1 ассоциирован с развитием ПЭ у женщин старше 40 лет (ОШ 1,33; 95% ДИ 0,08—21,58; p=0,025). В рамках исследования M. Bell и соавт. [42], проведенного среди европейцев (181 пациентка с ПЭ и 174 женщины контрольной группы) и афроамериканцев (30 беременных с ПЭ и 30 пациенток с физиологически протекающей беременностью), установлено, что генотип AA полиморфизма rs10121110 гена трансмембранного белка эндоглина (ENG) ассоциирован с развитием ПЭ у лиц европеоидного происхождения (ОШ 2,29; 95% ДИ 1,02—5,13; p=0,008). При этом наличие генотипа СТ полиморфного локуса rs4803457 гена трансформирующего фактора роста бета-1 (TGFβ1) увеличивает риск развития ПЭ более чем в 7 раз у представительниц негроидной расы (ОШ 7,44; 95% ДИ 1,19—46,41; p=0,005) [42].

Кроме того, активно изучается и роль генов провоспалительных цитокинов (IL1, IL6, IL17, TNF) в формировании ПЭ [43, 44]. J. Li и соавт. [45] исследовали выборку, включающую 402 пациенток с ПЭ и 554 беременных контрольной группы. В результате было установлено увеличение риска развития ПЭ при наличии в генотипе аллеля C полиморфного варианта rs315952 гена IL1RN (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,10—1,58; p=0,003) и аллеля C полиморфизма rs17561 гена IL1A (ОШ 1,50; 95% ДИ 1,09—2,06; p=0,012) в китайской популяции [45]. В исследовании H. Hamid и соавт. [46] установлена взаимосвязь аллеля T (ОШ 2,75; 95% ДИ 1,48—5,12; p=0,001), генотипа CT (ОШ 5,28; 95% ДИ 2,26—12,33; p<0,001) полиморфизма rs1143634 и генотипа CT полиморфного маркера rs16944 (ОШ 2,55; 95% ДИ 1,15—5,56; p=0,01) гена интерлейкина-1β (IL1β) и повышенным риском развития ПЭ у женщин Судана. В исследовании участвовали 60 беременных с ПЭ и 60 женщин с физиологически протекающей беременностью [46]. В ходе работы, проводимой X. Lang и соавт. [47] среди китайских женщин по изучению вовлеченности генов интерлейкинов: IL17A (rs2275913, rs1974226, rs1974226), IL23A (rs11171806) и IL12B (rs3212227) в формирование ПЭ, были выявлены статистически значимые ассоциации только двух полиморфных вариантов с развитием данного осложнения беременности. В ходе сравнения 115 пациенток с ПЭ и 147 лиц контрольной группы была установлена значимая ассоциация аллеля A (ОШ 1,54; 95% ДИ 1,05—2,25; p=0,02), генотипа GA (ОШ 2,40; 95% ДИ 1,29—4,47; p=0,007) полиморфизма rs2275913 гена IL-17A и аллеля А (ОШ 3,27; 95% ДИ 1,44—8,18; p=0,004), генотипа GA (ОШ 3,24; 95% ДИ 1,31—8,53; p=0,008) полиморфного маркера rs11171806 гена IL23А с развитием ПЭ [47]. Л.М. Шарафетдинова и соавт. [48] изучили полиморфизм -308 G/A (rs1800629) гена фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) у 70 беременных с ПЭ и 140 женщин контрольной группы — уроженок республики Татарстан. Выявлена связь генотипа GA rs1800629 гена TNF-α (ОШ 1,17; 95% ДИ 0,78—1,77; p<0,05) и повышенного риска развития ПЭ [48].

Не вызывает сомнений вовлеченность генов матриксных металлопротеиназ (MMP) в патогенез ПЭ [49, 50]. В работе A. Sakowicz и соавт. [51], проведенной на выборках 86 беременных с ПЭ и 85 женщин с физиологически протекающей беременностью европейской популяции, а также детей, родившихся у этих пациенток (86 и 85 новорожденных соответственно), выявлено, что гены MMP-1 и MMP-3 вовлечены в формирование ПЭ. Так, гомозиготное носительство матерью генотипов 1G/1G полиморфизма rs1799750 MMP-1 и 5A/5A полиморфного локуса rs35068180 MMP-3 увеличивает риск развития ПЭ более чем в 10 раз (ОШ 10,22; 95% ДИ 2,28—45,8; p<0,01), а наличие генотипа 1G/1G rs179975 MMP-1 одновременно у матери и плода повышает развития данного осложнения беременности более чем в 2 раза (ОШ 2,39; 95% ДИ 1,01—5,65; p<0,01) [51]. В ряде исследований, проведенных на выборках арабских женщин, установлено, что генотип CT полиморфного локуса 1562 C/T (rs3918242) гена MMP-9 (ОШ 1,62; 95% ДИ 1,03—2,56; p=0,03), генотип TT полиморфизма C-799T (rs11225395) гена MMP-8 (согласно рецессивной модели ОШ 1,99; 95% ДИ 1,05—3,77; p=0,034) и гаплотип GT rs11568818-rs3918242 генов MMP-7 и MMP-9 (ОШ 1,4; 95% ДИ 1,06—1,85; p=0,016) соответственно ассоциированы с развитием ПЭ [52—54].

Особую группу для изучения представляют собой гены, контролирующие метаболический обмен в организме человека. В исследовании, проведенном J. Machado и соавт. [55] на выборках бразильских женщин, включающих 127 беременных с ПЭ, 113 беременных с гестационной гипертензией и 161 пациентку контрольной группы. Были изучены полиморфные маркеры –11391G> A (rs17300539), –11377C> G (rs266729), 45T>G (rs2241766) и 276G>T (rs1501299) гена адипонектина (ADIPOQ), регулирующего обмен углеводов и липидов [55]. Было доказано, что только генотип CG rs266729 гена ADIPOQ ассоциирован с развитием ПЭ (p=0,0075) [56]. В работе A. Saad и соавт. [57] было установлено повышение риска развития ПЭ у суданских женщин, имеющих генотип AG (ОШ 3,48; 95% ДИ 1,15—10,54; p=0,027) или генотип GG (ОШ 14,19; 95% ДИ 1,77—113,76; p=0,012) полиморфного локуса rs1137101 гена рецептора лептина (LEPR). Данные получены на выборках 122 беременных с ПЭ и 122 женщины контрольной группы [57]. P. Andraweera и соавт. [58] изучили полиморфизм rs2059806 рецептора инсулина (INSR) на выборках европеоидных женщин: 123 беременные с ПЭ и 1185 беременных с физиологическим течением гестации. Установлена связь повышенного риска развития ПЭ с гомозиготным носительством аллеля A (генотип AA) (ОШ 2,8; 95% ДИ 1,0—7,4; p=0,03) [58].

Неоднозначна роль генов метаболизма фолатов (метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), метионинсинтаза (MTR) и метионинсинтаза-редуктаза (MTRR) [59]. В ходе исследования, проведенного V. Osunkalu и соавт. [60], на выборках афроамериканских женщин, включавших 200 беременных с ПЭ и 200 пациенток контрольной группы, выявлена связь повышенного риска развития данного осложнения беременности с наличием аллеля T полиморфизма C677T (rs1801133) гена MTHFR (ОШ 1,85; 95% ДИ 1,07—3,48; p=0,047) и аллеля G полиморфизма A2756G (rs1805-87) гена MTR (ОШ 1,27; 95% ДИ 0,664—2,42; p=0,33). Ученые из Пакистана обследовали 125 женщин с ПЭ и 125 без патологии беременности. Было установлено, что генотип CT (против CC + TT: ОШ 2,79; 95% ДИ 1,18—6,59; p=0,046) и генотип CT + TT (против CC: ОШ 2,91; 95% ДИ 1,29—6,57; p=0,0497) полиморфного варианта rs1801133 гена MTHFR ассоциированы с повышенным риском развития ПЭ (согласно сверхдоминантной и доминантной моделям) [61]. В работе же L. Thomsen и соавт. [62] доказано, что минорный аллель G полиморфного маркера rs17367504 гена MTHFR является протективным фактором в отношении развития данного осложнения беременности (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,53—0,80; p<0,001). Исследование проведено на выборках, включавших 1006 женщин с ПЭ и 816 беременных контрольной группы европеоидного происхождения [62].

Заключение

Таким образом, проведенный анализ данных зарубежной и отечественной литературы позволяет отметить, что работы по изучению генетических предикторов развития ПЭ на основе полногеномного поиска ассоциаций малочисленны, полученные результаты зачастую не достигают минимального уровня GWAS-значимости (p<5·10^–8) и имеют низкую воспроизводимость в других популяциях мира. Результаты многочисленных работ по изучению отдельных групп генов-кандидатов ПЭ также неоднозначны и варьируют в зависимости от этнотерриториальных характеристик исследуемых выборок, в том числе в Российской Федерации. Указанные факторы свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения роли однонуклеотидных полиморфных локусов генов-кандидатов в развитии ПЭ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.И. Чурносов

Сбор и обработка материала — М.Ю. Абрамова

Написание текста — М.Ю. Абрамова, М.И. Чурносов

Редактирование — М.И. Чурносов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — M.I. Churnosov

Data collection and processing — M.Yu. Abramova

Text writing — M.Yu. Abramova, M.I. Churnosov

Editing — M.I. Churnosov

Authors declare lack of the conflicts of interests.