Введение

Преэклампсия (ПЭ) является одним из наиболее тяжелых осложнений беременности и ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Во всем мире ежегодно у 4 млн женщин диагностируют ПЭ, в результате чего умирает более 70 000 женщин и 500 000 детей.

Несмотря на огромные исследовательские усилия, направленные на расшифровку этиологии синдрома ПЭ, он остается тем, чем был и 50 лет назад: синдромом гипотез. Даже сегодня пути патогенеза и этиология, а также истинное происхождение синдрома, приводящего к клиническим симптомам ПЭ, остаются неясными. К концу XX века фокус исследований переместился на иммунологические механизмы системного воспаления и активации эндотелия [1]. Современные работы выявили множество патофизиологических механизмов, вовлеченных в развитие этого заболевания, включая общую эндотелиальную дисфункцию, аномалии плаценты, аберрантную продукцию ангиогенных факторов, вазоактивных веществ, плацентарных стероидных и пептидных гормонов, окислительный стресс, а также наследственные и воспалительные компоненты [2—4]. Однако, несмотря на эти усилия, этиология ПЭ остается неясной, а терапевтические цели не определены. Лучшее знание основных молекулярных механизмов необходимо для понимания патогенеза ПЭ и разработки специфических и инновационных методов лечения.

Введенное новое определение ПЭ, в котором постоянной величиной остается только артериальная гипертензия, затрудняет сравнение исследований друг с другом, так как выбираются разные способы определения синдрома ПЭ. Однако, несмотря на постоянное появление новой информации и теорий, нам необходимо идти в ногу с этим развитием и адаптироваться к новому мышлению [5].

Преэклампсия и задержка внутриутробного развития (ЗВУР) плода относятся к основным синдромам беременности, поражающим мать и плод, что приводит к значительной материнской, фетальной и неонатальной заболеваемости и смертности. Гипертонические расстройства и ПЭ возникают у 2—8% беременных во всем мире [6, 7]. Как правило, критерием диагностики ПЭ является развитие во второй половине беременности артериальной гипертензии и протеинурии у беременной женщины с нормальным уровнем артериального давления вне беременности [6, 8].

В последние несколько лет установлено, что ПЭ связана с дисбалансом циркулирующих ангиогенных факторов, приводящим к эндотелиальной дисфункции [9]. Таким образом, предполагается, что первичным звеном патогенеза ПЭ является нарушение инвазии плацентарного цитотрофобласта и ремоделирования спиральных артерий, что приводит к плацентарной ишемии и гипоксии в плацентарной ткани, а также к локальному окислительному стрессу, который постепенно захватывает всю сердечно-сосудистую систему по мере прогрессирования беременности [2]. При хроническом нарушении плацентарной перфузии происходит увеличение выработки и высвобождения воспалительных и антиангиогенных факторов, которые наносят повреждения стенкам материнских сосудов, вызывая широко распространенную эндотелиальную дисфункцию, гипертензию и в тяжелых случаях повреждение органов и материнскую смерть [9, 10].

Недостаток поставки кислорода к плаценте также нарушает метаболизм плаценты, что ограничивает АТФ-зависимые процессы и приводит к образованию активных форм кислорода (АФК). В результате возникает функциональная недостаточность плаценты, это отрицательно сказывается на развитии плода. При ПЭ также возрастает риск задержки роста плода и риск преждевременных родов, как спонтанных, так и вызванных медицинским вмешательством. Эти факторы обусловливают вероятность многосторонних последствий ПЭ как для матери, так и для развивающегося плода. Опасность ПЭ еще и в том, что материнская эндотелиальная дисфункция может сохраняться спустя годы после перенесенного заболевания. У женщин, перенесших ПЭ, выше риск развития сердечно-сосудистых осложнений в будущем [11].

Связь преэклампсии и задержки внутриутробного развития плода

Из-за высокой частоты синдромы ПЭ и ЗВУР могут возникать одновременно [12]. Такие случаи являются клинически важными, особенно если они происходят до 34 нед беременности. Развитие и этиология этого совместного возникновения также обсуждаются в работах других исследователей. Исследование R.M. Shear и соавт. показало, что 62% из 155 случаев ПЭ в группе родильниц до 34 нед ассоциированы с ЗВУР. В то же время в выраженности симптомов ПЭ у матери не выявляется клинически значимая разница, независимо от процентилей роста плода (<3%, от 4% до 5%, от 5% до 10% или выше 10%) [13]. Аналогично в другой группе из 176 родильниц с ПЭ, родоразрешенных до 34 нед, в 39% случаев обнаружена и ЗВУР плода. В этой группе материнские симптомы ПЭ не различались у женщин с задержкой роста ребенка и женщин с нормально выросшим ребенком (например, максимальное систолическое артериальное давление 177,3 и 174,6 мм рт.ст. и максимальное диастолическое артериальное давление 105,6 и 103,1 мм рт.ст. для ПЭ без ЗВУР в сравнении с ПЭ в сочетании с ЗВУР) [14].

Исследование на большей выборке (1262 пациентки с ПЭ и 20 415 пациенток группы контроля) показало, что может существовать прямая связь между индексом резистентности маточных артерий выше 90-го процентиля и ЗВУР, при этом корреляции индекса не происходит при ПЭ. Полученные данные привели к гипотезе о том, что ЗВУР и ПЭ — это разные синдромы, которые могут возникать одновременно у одной и той же женщины [15].

Взаимосвязь преэклампсии и сердечно-сосудистых заболеваний матери

Исследования доказали, что женщины с гестационными гипертоническими расстройствами имеют в 2—4 раза повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний после беременности. Преэклампсия и сердечно-сосудистые заболевания имеют много общих предрасполагающих факторов, таких как повышенный уровень артериального давления и ожирение [16].

Одна из гипотез этиологии ПЭ связана с предрасположенностью сердечно-сосудистой системы беременной женщины к развитию данного состояния [17]. Это предположение основано на риске развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщины до беременности, а не на первоначальном влиянии ПЭ на сосудистую систему во время беременности. Если у женщины уже развились субклинические дефекты сердечно-сосудистой системы, то беременность как нагрузочный фактор может привести к развитию ПЭ. Следовательно, предполагается, что любая плацентарная дисфункция во время беременности является вторичной по отношению к дисфункции материнской сердечно-сосудистой системы [18]. Это согласуется с гипотезой о том, что некоторые типы ПЭ могут развиваться у очень восприимчивых женщин без каких-либо дефектов плаценты. Однако вопрос о том, является ли ПЭ чисто материнской дезадаптацией к беременности или плацентарные факторы имеют решающее значение для этиологии ПЭ, остается изученным не до конца [17].

Еще одной теорией развития сердечно-сосудистых заболеваний после беременности у женщин с ПЭ является предположение о том, что нанесенный АФК вред сохраняется и после рождения ребенка. Как известно, при ПЭ происходит увеличение образования АФК, высвобождение воспалительных цитокинов и антиангиогенных факторов, а также развивается дисбаланс материнских иммунных клеток. Доказано, что АФК снижают биодоступность проангиогенных факторов, таких как оксид азота, что может привести к нарушению вазодилатации и ангиогенеза, и увеличивают биодоступность антиангиогенных факторов, таких как тирозинкиназа-1 (sFlt-1) и растворимый эндоглин (sEng) [19]. Предполагается, что повреждение сосудов во время беременности сохраняется и вносит свой вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний после ее окончания. Более того, АФК нарушают функцию эндотелия матери, высвобождая бесклеточную ДНК плода и внеклеточные везикулы, такие как экзосомы, в кровоток матери [20].

Роль воспаления в патогенезе преэклампсии

Иммунная система матери на протяжении всего периода беременности играет важную роль в обеспечении защиты от патогенов, одновременно индуцируя толерантность к полуаллогенному развивающемуся плоду и развитию плаценты. Это достигается за счет баланса различных клеточных функций и сбалансированному взаимодействию между клетками врожденной иммунной системы и клетками плаценты [21].

Из-за различных факторов вышеупомянутый баланс нарушается дезадаптацией определенных иммунных клеток во время беременности. При физиологической беременности децидуальные макрофаги, обнаруживаемые вблизи спиральных маточных артерий, помогают подготовиться к беременности. Они предназначены для ремоделирования эндометрия посредством секреции ангиогенных молекул. Макрофаги также фагоцитируют апоптотические клетки во время ремоделирования тканей, предотвращая высвобождение аутоантигенов или отцовских аллоантигенов, которые могут вызвать иммунологический ответ со стороны матери. Существует два фенотипа макрофагов: M1, или классически активированные макрофаги, и M2, или альтернативно активированные макрофаги.

Макрофаги M1 участвуют в фагоцитозе, обладают микробиоцидным и провоспалительным действием. Макрофаги M2 обладают иммуномодулирующим действием и отвечают за индукцию материнской толерантности, устранение воспаления, а также участвуют в ремоделировании тканей и пролиферации клеток. Следовательно, при нормальной физиологической беременности большую часть макрофагов составляет популяция M2, тогда как при ПЭ этот баланс смещается в сторону фенотипа M1. Макрофаги M1 секретируют растворимую fms-подобную тирозинкиназу-1 (sFlt-1) — антиангиогенные молекулы, которые связаны с нарушением ангиогенеза при ПЭ. Следовательно, преобладание популяции M1 свидетельствует о развитии провоспалительной реакции, наблюдаемой при ПЭ [3].

При рассмотрении патогенеза ПЭ большое внимание уделяется окислительному стрессу и эндотелиальной дисфункции в организме матери [22]. Считается, что в возникающих условиях гипоперфузии плацента секретирует повышенные количества вазоактивных веществ, способствующих высвобождению в материнский организм ряда сигнальных факторов, таких как плацентарный дебрис, экзосомы, микровезикулы, бесклеточные нуклеиновые кислоты и провоспалительные цитокины. Наличие этих маркеров приводит к развитию выраженной воспалительной реакции, окислительному стрессу и усилению апоптоза плацентарных клеток. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов, продуцируемых различными типами клеток, приводят к резким изменениям структуры поверхностных молекул эндотелия, к системной эндотелиальной дисфункции и последующей гипертензии [23]. Воспаление является выраженным признаком ПЭ. В нем участвуют клетки как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

Моноциты циркулируют в крови лишь несколько дней, поэтому их количество и состав отражают тяжесть клинического состояния больного. Поскольку генерализованное воспаление является хорошо известной особенностью ПЭ, следует ожидать изменения количества моноцитов и профиля субпопуляций. Действительно, Y. Wang и соавт. проанализировали клинические записи более 300 пациенток с ПЭ и обнаружили, что у пациенток с ПЭ абсолютное количество моноцитов и соотношение моноцитов и лимфоцитов были значительно выше по сравнению с контрольной группой здоровых беременных [24]. Как показал ROC-анализ, моноцитарно-лимфоцитарное соотношение имеет хорошую диагностическую точность, позволяющую отличить нормальное состояние от ПЭ. В работе F.C. Brownfoot и соавт. также обнаружено типичное для ПЭ увеличение количества моноцитов. Авторы использовали маркер CD14 для идентификации моноцитов [23].

Y. Ma и соавт. проанализировали цитокиновые профили сывороток женщин с ПЭ, а также оценили процентное содержание моноцитов крови, положительных в отношении маркеров макрофагов M1 и M2 [25]. Количество моноцитов CD14⁺CD11c⁺CD163-(M1) в группе ПЭ было статистически значимо увеличено, что коррелировало с повышенным уровнем провоспалительных факторов (интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-6 и моноцитарный хемотаксический фактор 1-го типа — МХФ-1).

Ангиогенные факторы и другие химические вещества

В 1998 г. обнаружено, что ангиогенные факторы, такие как плацентарный фактор роста (PGF) и растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), экспрессируются в плаценте, особенно в синцитиотрофобласте, который высвобождает эти факторы в кровь матери.

Уровень ангиогенного фактора sFlt-1 может варьировать как у здоровых беременных женщин, так и у женщин с ПЭ. Это указывает на то, что эти факторы могут играть важную роль в патогенезе ПЭ [26].

Исследования, проведенные ранее, показали, что плацентарная экспрессия мРНК PGF снижается в конце первого триместра и не изменяется при появлении симптомов ПЭ, в то время как экспрессия мРНК sFlt-1/Flt-1 повышается в оба этих периода. В материнской крови уровни общего (свободного и связанного) VEGF, естественного фактора роста для связанного с мембраной рецептора Flt-1, были повышены, в то время как уровень свободного PGF был снижен, а уровень sFlt-1 повышен в случае ПЭ.

Таким образом, низкие уровни PGF на ранних сроках беременности могут быть объяснены только сниженной секрецией этого фактора из его материнских и плодных источников. При развитии клинических симптомов ПЭ связывание sFlt-1 с PGF может еще больше снижать уровень свободного PGF в материнской крови. Показано, что изменения экспрессии PGF индуцируются оксидом азота, цитокинами и факторами роста, в том числе трансформирующим фактором роста (TGF)-ß1, фактором некроза опухоли (TNF)-α и ИЛ-1. Следует отметить, что изменения уровней PGF участвуют также в ангиогенных процессах при прогрессировании различных заболеваний [27].

Плацента является основным источником этих факторов, но не единстенным [28]. В то время как экспрессия PGF в покоящихся эндотелиальных клетках низкая, активированные или подвергнутые стрессу эндотелиальные клетки повышают экспрессию и секрецию PGF. Точно так же Flt-1 экспрессируется в эндотелиальных клетках по всей сосудистой системе. Как PGF, так и Flt-1 дополнительно экспрессируются в неэндотелиальных клетках, таких как фибробласты, остеобласты, моноциты и гладкомышечные клетки. Показано, что растворимый рецептор Flt-1 участвует в сосудистых изменениях циклического эндометрия. В недавних обзорах подчеркивается важность VEGF/PGF и их рецепторов и описывается характер их экспрессии в организме. Авторы отмечают наличие sFlt-1, а также других растворимых форм рецептора VEGF-1, а именно sFlt1-14 (или sFlt1-e5a) и дополнительной растворимой формы Flt1, образованной расщеплением трансмембранной части белка [29, 30].

Все растворимые рецепторы Flt-1 действуют как антагонисты трансмембранного рецептора Flt1. Авторы также указывают на тот факт, что уровни sFlt-1 в крови напрямую связаны с клеточной функцией эндотелиальных клеток в почках, что приводит к повышению уровня sFlt-1 в крови у пациентов с хроническими заболеваниями почек [31].

В более поздних исследованиях пересмотрена связь между плацентарной экспрессией и концентрациями в сыворотке крови этих факторов при позднем начале ПЭ, а также при ранней ПЭ по сравнению с ЗВУР и контрольными случаями. Авторы показали, что уровень PGF в сыворотке крови матери значительно снижается при ПЭ с ранним началом и ЗВУР, в то время как в случаях с поздним началом он был значительно снижен только при ПЭ с тенденцией к снижению уровней и в случаях ЗВУР. При этом уровни белка PGF в ворсинчатом трофобласте были значительно повышены при ранней ПЭ [32].

По версии других авторов, ПЭ связана с аномалиями пути eNOS-NO, которые могут возникать на разных стадиях процесса передачи сигнала. В исследованиях, в которых сыворотку крови женщин с ПЭ помещали на изолированные сосуды, вазорелаксация, опосредованная оксидом азота, отсутствовала, что указывает на развитие артериальной гипертензии при нарушениях в работе этого механизма.

Некоторые исследования показали, что изменение уровня нитритов в плазме может быть косвенным признаком эндогенного образования NO, поскольку NO быстро окисляется до нитритов. У женщин с ПЭ обнаружено снижение общей концентрации нитритов в крови или плазме на 40—60% при измерении только уровней нитритов [33].

В мышиной модели хроническое ингибирование NOS предотвращало системную вазодилатацию и клубочковую гиперфильтрацию во время беременности, что указывает на возможную роль этого фермента в повреждении эндотелия и снижении уровня NO в патогенезе ПЭ [34].

Нарушение функции эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и сниженное действие NO играют важную роль в патогенезе ПЭ. Это приводит к нарушению баланса между сосудорасширяющими и противовоспалительными свойствами NO и присутствием воспалительных и антиангиогенных факторов, что способствует развитию преэкламптического фенотипа [29].

Восстановление этого баланса становится целью новых терапевтических подходов в лечении ПЭ. Исследования показали, что донор NO и сосудорасширяющий препарат тетранитрат пентаэритрита могут снизить частоту ПЭ у пациенток с высоким риском развития этого заболевания [35].

Одна из предложенных моделей ПЭ на животных включает введение L-NAME, конкурентного ингибитора аргинина, что приводит к развитию гипертензии и протеинурии у беременной самки, а также дозозависимому снижению массы плода. Однако эта L-NAME-индуцированная гипертензия и высокие уровни циркулирующего sFlt-1 могут быть смягчены путем введения экзогенного нитрита натрия, что восстанавливает уровень доступного NO [36].

При беременностях, осложненных ПЭ, уровни асимметричного диметиларгинина (АДМА) были значительно повышены по сравнению с группой женщин с нормальным уровнем артериального давления соответствующего гестационного возраста и небеременными лицами контрольной группы. Высокая концентрация асимметричного АДМА, ингибитора эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), может свидетельствовать о связи между тяжестью и временем проявления ПЭ. Наблюдалось, что умеренно повышенные концентрации АДМА (+26%) в первом триместре значительно увеличиваются во втором триместре у беременных, у которых ПЭ развивается позднее в гестационном возрасте. Другая гипотеза заключается в том, что повышенная концентрация АДМА может способствовать развитию ПЭ в ранние сроки беременности, нарушая плацентацию и приводя к неблагоприятным последствиям [37].

Наличие связи гипергомоцистеинемии и ПЭ первоначально предположили A.G. Dekker и соавт. [38]. Не все исследования это подтверждают, но большинство данных свидетельствуют о положительной корреляции между этими показателями.

Отмечено, что уровень гомоцистеина в материнской плазме выше при ПЭ по сравнению с женщинами с нормальным уровнем артериального давления [37]. Эти различия наблюдаются на разных стадиях беременности, начиная с ранних сроков и до 20 нед [39], в случае как тяжелых, так и нетяжелых форм ПЭ. Это свидетельствует о том, что повышенный уровень гомоцистеина на ранних стадиях беременности является фактором риска развития ПЭ.

Тем не менее большинство работ сосредоточено на третьем триместре, где отмечены различия протекания гипергомоцистеинемии при тяжелой и нетяжелой ПЭ [40]. У беременных женщин с тяжелой ПЭ уровень гомоцистеина в сыворотке был значительно выше, чем при нетяжелой форме [37].

Фолиевая кислота и витамин B₁₂ играют важную роль в обмене гомоцистеина в организме. Дефицит этих витаминов может привести к нарушению метаболизма гомоцистеина и повышенному уровню гомоцистеина в крови.

Гипергомоцистеинемия связана с повреждением эндотелиальных клеток, что приводит к фиброзу сосудов и нарушению функции системы свертывания крови, активации тромбоцитов и образованию тромбов.

Отмечается, что метаболизм гомоцистеина в почках является одним из основных путей удаления гомоцистеина из плазмы. Поэтому ПЭ может способствовать развитию гипергомоцистеинемии [41].

На этот путь элиминации могут влиять уже установленные ПЭ изменения в почках и вторично приводить к повышению концентрации гомоцистеина в плазме [42].

Ангиотензин II, который является сосудосуживающим гормоном, также играет роль в развитии ПЭ. Он опосредует стимуляцию факторов, таких как плацентарный лактоген человека и sFlt-1, а также активирует транскрипцию воспалительных цитокинов путем активации рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1R). При ПЭ наблюдается увеличение аутоантител против AT1R, однако следует отметить, что это только один из множества механизмов, которые могут быть вовлечены в развитие этого состояния.

Другие факторы, продуцируемые эндотелием, способствуют адгезии и миграции моноцитов за счет экспрессии моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1) и молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), например способствуя воспалению сосудистой стенки [43]. Гипертензия может индуцировать эндотелиальные вазоконстрикторы, такие как эндотелин-1 и ангиотензин II. Ангиотензин II, эндотелин-1 и другие цитокины, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF), играют важную роль в регуляции роста и миграции гладкомышечных клеток сосудов. Они стимулируют дедифференциацию гладкомышечных клеток сосудов, превращая их в мигрирующий пролиферативный тип. Этот процесс имеет большое значение в патогенезе и ремоделировании сосудов. Последующее отложение коллагена и эластина гладкомышечными клетками сосудов в интиме приводит к повышению жесткости сосудистой стенки.

Применение биомаркеров при беременности

Первый триместр (от 11 до 13 нед): в начале беременности уровень sFlt-1 в сыворотке крови не имеет существенных изменений при ПЭ по сравнению с физиологической беременностью. Кроме того, сравнение уровней ангиогенных факторов в первом триместре не выявило изменений VEGF, PGF, sFlt-1 и sEng при ПЭ с поздним началом по сравнению с показателями контрольной группы [44].

Тем не менее развитие ПЭ с ранним началом, а также ЗВУР можно предвидеть с помощью набора биомаркеров первого триместра, включая сывороточный PGF, индекс пульсации маточных артерий и материнские факторы риска с площадью под кривой (AUC) 0,92 для ПЭ с ранним началом и 0,91 для ЗВУР. Прогнозирование ПЭ с поздним началом рекомендуется проводить без сывороточного PGF, а с учетом среднего артериального давления и материнских факторов риска [45].

Второй триместр (от 19 до 24 нед): ЗВУР лучше прогнозируется с помощью набора маркеров, включающего сывороточный PGF, сывороточный альфа-фетопротеин, биометрию плода и материнские факторы риска с индексом пульсации маточных артерий или без него. Сравнение PGF с другими сывороточными маркерами показало, что только уровни PGF различались в контрольной группе и при ЗВУР, в то время как другие факторы, включая sFlt-1, не имели различий между патологическими случаями и контролем [46].

Третий триместр: показано, что соотношение sFlt-1/PGF помогает прогнозировать неблагоприятный исход беременности. Что касается ПЭ с ранним началом, то соотношение sFlt-1/PGF имеет явное преимущество в прогнозировании времени до родов в течение двух или четырехнедельного периода у пациенток, у которых уже диагностирована ПЭ [47].

Применение PGF и sFlt-1 вне беременности

Как известно, PGF и Flt-1 представляют собой ангиогенные факторы, которые экспрессируются в стенках сосудов [30]. Сообщается, что PGF используется в качестве маркера колоректального рака и рака яичников, а отношение PGF/sFlt-1 — для дифференциации, например, рака толстой кишки от рака молочной железы [48].

Кроме того, sFlt-1 применяют в качестве маркера гипоксии субарахноидального кровоизлияния. Известно, что уровень sFlt-1 увеличивается при сепсисе, поэтому он описан как маркер для определения степени тяжести сепсиса. Аналогичные данные опубликованы для случаев острого панкреатита [49].

Прямое сравнение изменений и концентраций PGF и sFlt-1 в сыворотке крови при ПЭ и миеломе плазматических клеток показало, что в обоих случаях не только изменения их содержания идут в одном направлении, но и концентрации в сыворотке крови очень схожи [50]. Неангиогенные плацентарные факторы активируют пролиферацию материнского эндотелия, который, в свою очередь, изменяет характер секреции ангиогенных факторов, таких как PGF и sFlt-1.

Таким образом, на сегодняшний день выяснено, что ангиогенные факторы экспрессируются не специфически в плаценте, а в различных органах и тканях у взрослого человека. Они не являются специфическими маркерами для прогнозирования ПЭ, но могут быть использованы для прогнозирования неблагоприятного исхода при различных синдромах и заболеваниях во время беременности и вне ее.

Действие PGF и sFlt-1 в организме

Показано, что PGF напрямую взаимодействует с эндотелиальными клетками и повышает их жизнеспособность, а также пролиферацию и миграцию. Более того, PGF индуцирует расширение артерий сопротивления в матке, брыжейке и коже [51]. При этом PGF более активен при заболеваниях: мыши с дефицитом PGF здоровы, жизнеспособны, фертильны и демонстрируют нормальный уровень развития. В то же время говорилось о том, что уровень PGF повышается или понижается при большом количестве заболеваний вне беременности. Высказано предположение, что изменения уровня PGF при болезненных состояниях могут быть использованы для противодействия процессам, связанным с заболеванием, но это не влияет на нормальное функционирование организма [52].

Плацентарный белок 13

Галектин 13 (Gal-13), также известный как LGALS13 и плацентарный белок 13 (PP13), является наиболее изученным галектином человекообразных приматов. Являясь одним из шести кластерных генов приматов, он расположен на хромосоме 19q13 и является одним из 56 известных плацентарных белков. Впервые он выделен из плаценты человека в 1983 г. и охарактеризован H. Bohn и соавт. Плацента нормального доношенного ребенка содержит примерно 2,5 мг PP13, и, по данным H. Bohn, PP13 составляет ~7% от общего количества плацентарных белков [53].

РНК плацентарного белка 13 (PP13) экспрессируется в амнионе плодных оболочек, а также в плацентарном синцитиотрофобласте. Экспрессия PP13 характерна практически исключительно для фетальных тканей плаценты. Недавно показано, что микровезикулы и экзосомы, высвобождаемые из синцитиотрофобласта в кровоток матери, содержат большое количество РР13 [54].

В доношенном сроке беременности наблюдается 3,5-кратное снижение содержания мРНК PP13 в плаценте при ПЭ по сравнению с контролем. Интересно, что это снижение экспрессии PP13 уже присутствует в первом триместре в случаях последующего развития ПЭ.

Снижение экспрессии мРНК PP13 в первом триместре беременности можно расценивать как один из самых ранних признаков развития ПЭ.

Отмечено, что мРНК PP13 также может быть обнаружена в материнских клетках периферической крови и коррелировать с его экспрессией в плаценте.

В самой плаценте белок PP13 в основном локализован на апикальной мембране синцитиотрофобласта. Иммуногистохимическое окрашивание PP13 выявляет наибольшую интенсивность около 6—7 нед с пониженной интенсивностью в начале притока материнской крови в плаценту, то есть на 12—14-й неделе. Ворсинчатые, а также экстраворсинчатые цитотрофобласты не поддаются окрашиванию на наличие PP13 при иммуногистохимическом исследовании [55].

Эксплантаты ворсинок плаценты здоровых беременных в первом триместре выделяют в 2 раза больше PP13, чем эксплантаты ворсинок плаценты при доношенной беременности у лиц группы контроля. Эта особенность объясняет, почему высвобождение PP13 из маленькой плаценты в первом триместре приводит к такому же уровню PP13 в материнской сыворотке, что и гораздо более крупная плацента в начале третьего триместра.

Показано, что PP13 является одним из маркеров, уровень которого изменяется одним из первых при возникновении ПЭ. Этот белок обнаружен в сыворотке крови матери уже на 5-й неделе беременности. При нормальной беременности уровни PP13 в сыворотке крови матери остаются постоянными до начала третьего триместра и увеличиваются до начала родов в 2 или 3 раза по сравнению с уровнем в первом триместре.

Кроме того, PP13 еще можно обнаружить в материнской сыворотке через 2—5 нед после родов при отсутствии плаценты как единственного источника [56].

При ПЭ уровни PP13 в материнской сыворотке изменяются в 2 фазы. В течение первого и начале второго триместра они значительно ниже по сравнению с показателями группы контроля, во время клинических симптомов ПЭ уровень PP13 в сыворотке крови матери увеличивается вдвое. In vitro эксплантаты ворсинок из плаценты женщин с ПЭ выделяют гораздо большее количество PP13 по сравнению с контрольной группой того же возраста [55].

Исследование уровня PP13 в разных группах пациенток показало, что частота обнаружения PP13 как единственного маркера составляет 83% для ПЭ с ранним началом (роды до 34 нед), 66% для ПЭ (роды до 37 нед) и 47% для всех случаев ПЭ с ложноположительным результатом 10% [56].

Интересно, что расширяющее действиет РР13 на маточные сосуды различно для вен и артерий. Чем крупнее маточная вена (от лучевой через дугообразную до основной маточной вены), тем больше эффект расширения. В маточных артериях эффект противоположный. Чем меньше маточная артерия (от основной маточной через дуговую к лучевой артерии), тем сильнее эффект [57].

Согласованное действие PP13 и антиангиогенных и ангиогенных факторов во время преэклампсии

Стартовое звено поражения плаценты при ПЭ до сих пор неясно, однако первый заметный эффект — это снижение уровня PP13 в материнской крови уже через 6 нед у женщин, у которых ПЭ развивается в более поздние сроки беременности [55]. Это уже подготавливает сосудистую систему матери и уменьшает расширение сосудов, необходимое для адаптации к потребностям беременности.

Сниженный уровень PP13 на очень ранних сроках гестации может приводить к повышению жесткости артерий на 11—13-й неделе, что вызывает повышение уровня артериального давления до субклинических значений.

Продолжающаяся активация сосудистой системы матери плацентарными факторами может привести к повышенному высвобождению VEGF, подобно тому, что можно наблюдать при сепсисе. При сепсисе бактериальные факторы вызывают каскад событий, включая повышенную секрецию VEGF, что, в свою очередь, активирует сигнальные каскады, усиливающие адгезию лейкоцитов и образование тромбов. Соответствующие изменения системы свертывания, а также повышенная адгезия лейкоцитов описаны и при ПЭ. L. Spiezia и соавт. показали увеличение плотности сгустка, а также снижение фибринолиза крови у женщин с ПЭ [58].

Кроме того, при сепсисе активированная передача сигналов VEGF вызывает расширение сосудов, а также пропотевание плазмы и образование отека. Дилататорный эффект и эффект просачивания VEGF недавно показаны вне сепсиса в модели на мышах in vivo. Эти авторы описали дилататорный эффект VEGF при действии на венулы (увеличение диаметра в 1,7 раза) и гораздо более сильный дилататорный эффект при действии на капилляры (увеличение диаметра в 3 раза) [59].

Заключение

Преэклампсия до сих пор остается синдромом гипотез, и четкой идентификации ее этиологии пока нет. В то же время внимание сосредоточено на ангиогенных маркерах, особенно PGF и sFlt-1, которые являются доступными и наиболее точными прогностическими маркерами преэклампсии на сегодняшний день. Следует отметить, что способность этих маркеров предсказывать во время беременности преэклампсию далеко не специфична для этого синдрома и используется вне беременности при различных заболеваниях. Еще одним маркером преэклампсии является мРНК плацентарного белка PP13, уровень которого снижается при возникновении этого синдрома. Таким образом, поскольку молекулярные механизмы развития преэклампсии и лабораторные показатели этого синдрома еще не до конца раскрыты исследователями, данная тема представляет собой широкое поле для дальнейших изучений и открытий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.