Введение

По результатам ежегодного мониторинга Минздрава России, материнская смертность от преэклампсии/эклампсии сохраняет нестабильность и не имеет устойчивой тенденции к снижению. Преэклампсия (ПЭ) развивается у 3—5% всех беременных и является одной из наиболее распространенных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Преэклампсия определяется как гипертензия de novo после 20 нед беременности (систолическое артериальное давление — АД выше 140 мм рт.ст. или/и диастолическое АД выше 90 мм рт.ст.) при двух измерениях с интервалом 4—6 ч и протеинурия (более 300 мг/сут), сопровождающиеся признаками полиорганной дисфункции, такими как почечная недостаточность (креатинин сыворотки крови более 1,1 мг/дл), дисфункция печени (повышенный уровень печеночных трансаминаз), неврологическими симптомами, тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл), отеком легких или головного мозга и ограничением роста плода как признаком маточно-плацентарной дисфункции [1].

Преэклампсия рассматривается как мультисистемный эндотелиоз, при котором каскад патофизиологических процессов приводит к повреждению эндотелия с возможным нарушением целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), в том числе в сочетании с повреждением нейронов и глии [2, 3].

Преэклампсия — это гетерогенное мультисистемное заболевание, при котором может нарушаться работа центральной нервной системы (ЦНС) матери и плода [4]. Церебральные осложнения при ПЭ служат главными причинами материнской смертности во всем мире, но их патофизиология в значительной степени неизвестна и представляет собой сложную задачу для изучения. Почти 65—70 тыс. женщин ежегодно умирают из-за осложнений, связанных с ПЭ. Из них 75% — смертельные случаи, вызванные острыми церебральными осложнениями, такими как эклампсия, кровоизлияние в мозг и отек головного мозга [5].

Исследования ПЭ на животных моделях показали, что вазогенный отек головного мозга является результатом нарушения ауторегуляции мозгового кровотока и повышенной проницаемости ГЭБ [6]. У некоторых женщин с ПЭ и у большинства женщин с эклампсией наблюдается отек теменно-затылочной области, известный как синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Это вазогенный отек, вызванный экстравазацией жидкости через ГЭБ, вторичный по отношению к дисфункции эндотелия. По-видимому, существует взаимосвязь между симптомами поражения головного мозга и возникновением PRES [7]. Признаны 3 основные теории возникновения вазогенного отека: первая заключается в том, что он вызван тяжелой артериальной гипертензией, приводящей к неадекватной ауторегуляции и нарушению церебрального перфузионного давления (TERR); вторая — это снижение TERR и паралитическая вазодилатация, ведущие к ишемии головного мозга; третья — связана с возможной дисфункцией эндотелия из-за циркулирующих противомозговых антител, которые могут воздействовать на ГЭБ и приводить к последующей экстравазации. Повышенная проницаемость ГЭБ описана в недавних исследованиях на животных моделях, где утверждается, что повышенная проницаемость ГЭБ также может наблюдаться при ПЭ, не сопровождающейся высоким АД [5].

Биомаркеры — растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), плацентарный фактор роста (PlGF), их соотношение (sFlt-1/PlGF) и растворимый эндоглин (sEng) — служат признанными предикторами ПЭ и тяжести заболевания [8]. Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 является антиангиогенным агентом, вырабатываемым плацентой, ее уровень повышается у пациенток с ПЭ, тогда как плацентарный фактор роста (PlGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) являются проангиогенными факторами, концентрация которых может быть понижена вследствие гипоксии. Баланс между sFlt-1 и PlGF важен для нормального развития плаценты; если он нарушен, может возникнуть системная дисфункция эндотелия [9]. VEGF считается ключевым регулятором формирования кровеносных сосудов как при каком-либо заболевании, так и у здоровых беременных [10]. При ПЭ биодоступность VEGF снижена по сравнению с таковой при нормальной беременности из-за высокого уровня циркулирующей sFlt-1 [11]. Сверхэкспрессия и экзогенное введение sFlt-1 и sEng (т.е. растворимого эндоглина) взрослым небеременным и беременным мышам соответственно увеличивали проницаемость ГЭБ [12]. Следует отметить, что единичная сверхэкспрессия sFlt-1 у взрослых мышей не увеличивала проницаемость ГЭБ. Это позволяет предположить, что именно нейтрализация VEGF-сигнализации является частью более сложного механизма, ответственного за цереброваскулярные осложнения при ПЭ. Еще одним представителем семейства VEGF является PlGF (плацентарный фактор роста), наличие которого необходимо для адекватного формирования и функционирования сосудов головного мозга плода. Концентрации циркулирующего PlGF снижены у женщин с ПЭ [10]. Однако эти биомаркеры не доказывают характер повреждения головного мозга матери и плода.

Патологическое воздействие на цереброваскулярную систему может изменить ауторегуляцию мозгового кровотока и привести к нарушению проницаемости ГЭБ [13]. Однако роль проницаемости ГЭБ в генезе ПЭ до настоящего времени изучена недостаточно.

Будущие междисциплинарные исследования должны прояснить, как именно ПЭ нарушает сосудистую функцию мозга и целостность ГЭБ как у матери, так и у плода. Это позволит значительно улучшить понимание и смягчить последствия ПЭ для мозга.

Роль целостности и проницаемости ГЭБ в развитии ПЭ

ГЭБ представляет собой сильно ограничивающую и специализированную сосудисто-нервную сеть, которая изолирует и защищает паренхиму головного мозга от потенциально вредных молекул, находящихся в системном кровотоке [1].

ГЭБ играет важную роль в поддержании гомеостаза среды головного мозга, что необходимо для его нормального функционирования [14]. Для нормальной работы мозга нейронная среда должна сохраняться в узком гомеостатическом диапазоне, зависящем от жесткой регуляции транспорта молекул и ионов между системами крови и мозга. Мозговой барьер обеспечивает этот высокоспециализированный полупроницаемый слой нейроэндотелиальных клеток, который регулирует биохимический, ионный и метаболический баланс между циркулирующей кровью и мозгом, ограничивая прохождение воды и различных растворителей [15].

Дисфункция ГЭБ может способствовать формированию неблагоприятной микросреды с последующим повреждением нейронов и ассоциируется со снижением когнитивных способностей [16]. Женщины, перенесшие ПЭ, отмечают субъективные когнитивные и психологические проблемы спустя годы после перенесенной осложненной беременности [17]. Изучение долгосрочного состояния ГЭБ может дать новое представление о патофизиологическом механизме, лежащем в основе стойкой предрасположенности к церебральным нарушениям в отдаленном периоде жизни у женщин и ее потомства.

ГЭБ — это сложная структура, состоящая в основном из эндотелиальных клеток капилляров в сочетании с астроцитами, перицитами и базальной мембраной. В ГЭБ соседние эндотелиальные клетки тесно связаны между собой межклеточными контактами — плотными соединениями, которые ограничивают парацеллюлярный транспорт, регулируя тем самым мозговую среду. Нарушение функции плотных соединений приводит к потере целостности ГЭБ и последующему увеличению проницаемости [6]. Ключевыми компонентами межклеточных плотных соединений являются трансмембранные белки: окклюдин, клаудин и молекулы межклеточной адгезии (JAMs), которые образуют сложные комплексы, регулирующие свойства проницаемости парацеллюлярного пути [18]. Плотные соединения способствуют уникальным свойствам герметичности ГЭБ.

Поддержание ограниченного диффузионного пути к герметичным соединениям обеспечено цитоплазматическими белками zonula occludens — контактными зонами в апикальной части комплекса, которые формируют структурный мост к актиновому цитоскелету. Фенотип эндотелиальных клеток ГЭБ отличается от фенотипа периферических эндотелиальных клеток, поскольку именно они экспрессируют более высокий уровень белков плотных соединений, мембранных транспортеров, принадлежащих к семействам АТФ-связывающих кассетных транспортеров и переносчиков растворенных веществ, и метаболических ферментов [19]. Этот фенотип в значительной степени определяет устойчивые характеристики проницаемости сосудов ГЭБ. Снижение экспрессии белка плотного соединения окклюдина в задней части коры головного мозга было связано с отеком головного мозга и доказано в эксперименте [6, 20].

В нескольких исследованиях описано изменение циркулирующих концентраций цитокинов у женщин с развившейся ПЭ, т.е. повышение концентрации провоспалительных и снижение концентрации противовоспалительных цитокинов по сравнению с таковыми при нормальной беременности [21]. Более того, в исследованиях in vitro увеличение проницаемости ГЭБ у женщин с ПЭ можно было предотвратить ингибированием пути сигнализации фактора роста эндотелия сосудов. Будущие исследования должны быть направлены на изучение влияния повышенного уровня VEGFR-2 на сосудистую систему головного мозга беременных при ПЭ.

На животных моделях продемонстрировано нарушение ГЭБ и усиление нейровоспаления при ПЭ. В этих исследованиях у животных с индуцированной ПЭ обнаружено повышенное количество активированных клеток микроглии и повышенная концентрация цитокинов в спинномозговой жидкости (ликворе). Кроме того, соотношение альбумин ликвора/альбумин плазмы было увеличено при ПЭ как показатель нарушения ГЭБ [22].

В исследовании L. Bergman и соавт. [23] у пациенток с эклампсией выявлены повышенные концентрации в ликворе всех провоспалительных цитокинов и альфа-фактора некроза опухоли (TNF-α), а также интерлейкина-6 (IL-6) по сравнению с таковыми у пациенток с ПЭ. У пациенток с ПЭ также наблюдалось повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8, но не TNF-α в ликворе по сравнению с показателями у пациенток с нормотензивной беременностью. Таким образом, у беременных с ПЭ и эклампсией наблюдаются признаки нейровоспаления и повреждения ГЭБ [23].

Соотношение альбумин ликвора/альбумин плазмы служит показателем целостности ГЭБ, при которой белок — альбумин плазмы — в нормальных условиях должен содержаться в ликворе в очень низких концентрациях, что приводит к низкому отношению альбумин ликвора/альбумин плазмы. У беременных с эклампсией, а также у беременных с ПЭ наблюдалось увеличение соотношения альбумина ликвора к альбумину плазмы по сравнению с таковым у пациенток с нормотензивной беременностью [23]. В исследование, в котором ранее изучалось соотношение альбумина ликвора и альбумина плазмы, были включены 15 пациенток с ПЭ и 15 пациенток с нормотензивной беременностью. В группе с нормотензивной беременностью соотношение альбумина ликвора и альбумина плазмы составило 2,73, что было аналогично данным, полученным L. Bergman и соавт. [23]. У женщин с ПЭ среднее отношение альбумин ликвора/альбумин плазмы составило 5,2 [24].

Как правило, ГЭБ предотвращает воздействие на нейроны избытка иммуномодулирующих факторов, таких как белки комплемента. Однако в ответ на стрессовые сигналы эндотелиальные клетки нейрососудов могут стать мишенями для инициаторов системы комплемента. Повреждение эндотелия, опосредованное комплементом, способствует нарушению целостности ГЭБ с последующим притоком активных фрагментов комплемента и цитокинов, а также иммунных клеток в поврежденную ткань мозга. По такому механизму активация комплемента при ПЭ может влиять на целостность ГЭБ, впоследствии продукты активации комплемента проникают в мозг, что может вызвать вторичный отек мозга. Как только белки комплемента попадают в мозг, они способны изменять функции нейронов, микроглиальных и олигодендроглиальных клеток, что подтверждается исследованиями на мышах и при различных нейродегенеративных заболеваниях у человека. Однако необходимы дальнейшие исследования. Предварительные данные показали, что блокирование активации рецептора C3a создает условия, препятствующие развитию ПЭ и ангиогенного дисбаланса [15]. Блокада C3a может остановить прогрессирование дисфункции эндотелия при ПЭ.

Циркулирующие вредные компоненты, такие как антиангиогенные и провоспалительные белки или внеклеточные везикулы плацентарного происхождения, содержащиеся в кровотоке пациенток с ПЭ, могут нарушать целостность ГЭБ [25]. Нарушение ГЭБ занимает центральное место в патофизиологии острых церебральных осложнений у пациенток с ПЭ. При ПЭ повышение концентрации sFlt-1 (рецептора-«приманки» VEGF) в плазме крови и снижение концентрации PlGF («члена семейства» VEGF) является хорошо известным отличительным признаком этого состояния. В мозговом кровообращении sFlt-1 снижает проницаемость ГЭБ, а PlGF оказывает противоположное действие путем ингибирования или активации VEGFRs соответственно [26]. При использовании женской клеточной культуры эндотелиоцитов капилляров головного мозга в качестве модели ГЭБ in vitro выявлено, что применение плазмы крови пациенток с ПЭ усиливает апоптоз и повышает проницаемость клеток через активацию рецептора 2-го фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-2). Поскольку применение плазмы крови пациенток с ПЭ также усиливает фосфорилирование VEGFR-2 при тирозине 951 (Y951), но снижает фосфорилирование при тирозине 1175 (pY1175), авторы предполагают, что форма VEGFR-2 является активной формой, ответственной за изменения ГЭБ [25].

Важно, что клеточный эффект зависит от того, какой тирозин фосфорилируется. Так, фосфорилирование Y951 регулирует проницаемость и миграцию клеток, в то время как pY1175 участвует в клеточной пролиферации. Кроме того, снижение уровня pY951 и pY1175 привело к гибели клеток в результате апоптоза [11].

Предполагается, что дисрегуляция фосфорилирования VEGFR-2 связана со снижением клеточной пролиферации и апоптоза, что способствует нарушению функционирования ГЭБ у женщин с ПЭ. Поскольку эндотелиальные клетки мозга в основном экспрессируют гомодимеры VEGFR-2 на аблюминальной поверхности сосудов мозга, активация этого рецептора происходит за счет VEGF, высвобождаемого из клеток мозга (т.е. нейронов и астроцитов), а не циркулирующего VEGF. Более того, исследования на моделях инсульта и рассеянного склероза показали, что фармакологическая или генетическая блокада сигнализации VEGFR-2 и ингибирование высвобождения VEGF из астроцитов улучшают клинический исход за счет восстановления целостности ГЭБ [25]. Можно предположить, что при ПЭ при наличии опосредованного VEGFR-2 разрушения ГЭБ и апоптоза эндотелиальных клеток мозга может потребоваться первоначальный стимул для активации высвобождения VEGF из окружающих нейрональных и глиальных клеток [27]. Нейроны и астроциты высвобождают из клеток мозга VEGFR-2 для нивелирования нарушения проницаемости ГЭБ и восстановления действия рецептора сосудистого эндотелиального фактора.

Повышение проницаемости ГЭБ, скорее всего, связано с активацией VEGFR-2, а не VEGFR-1. В предыдущем исследовании [25] показано, что применение плазмы женщин с ПЭ в эксперименте повышает проницаемость мозговых вен крыс ex vivo и что этот эффект можно снизить после ингибирования VEGFR-2. В данном исследовании были подтверждены эти результаты на человеческой модели. Во-первых, обнаружено значительное увеличение экспрессии мРНК VEGFR-2. Показано, что в ответ на введение плазмы крови женщин с ПЭ в эндотелиальных клетках мозга повышается фосфорилирование Y951-VEGFR-2, что способствует повышению проницаемости эндотелия. Кроме того, был проведен анализ фосфорилирования остатка Y1175 VEGFR-2, который связан с VEGF-стимулированной пролиферацией эндотелиальных клеток. Фосфорилирование в этом конкретном участке было снижено в клетках, подвергшихся воздействию плазмы крови женщин с ПЭ, по сравнению с этим показателем у беременных без ПЭ, что согласуется с предыдущими результатами, полученными на периферических эндотелиальных клетках. Таким образом, снижение фосфорилирования Y1175 VEGFR-2 может свидетельствовать о нарушении пролиферации клеток, что также может нарушить целостность ГЭБ [26].

Необходимо отметить, что у пациенток с ПЭ нарушена динамическая ауторегуляция, поэтому им трудно адаптироваться к резким повышениям АД, характерным для этого заболевания. Жесткая регуляция мозгового кровотока (CBF) необходима для удовлетворения энергетических потребностей активных нейронов, поддержания функции нейронов и сохранения целостности клеток [15].

Церебральная ауторегуляция обеспечивает постоянный мозговой кровоток в широком диапазоне системного АД от 60 до 160 мм рт.ст. За пределами этого диапазона ауторегуляция утрачивается, и может произойти значительное повреждение тканей мозга из-за гипоперфузии, нарушения целостности ГЭБ и развития вазогенного отека.

ГЭБ является связующим звеном между системой циркулирующей крови и системой мозга и выполняет функцию привратника для веществ, попадающих в кровь и мозг [28]. Кроме того, при ПЭ повышается уровень циркулирующих факторов, из которых, по крайней мере, некоторые непосредственно нарушают целостность ГЭБ. Отек мозга, выявленный при магнитно-резонансной томографии у пациенток с ПЭ, был связан с нарушением целостности ГЭБ и изменением уровней маркеров повреждения эндотелия, но не со степенью гипертензии [4].

В исследовании цереброваскулярной ауторегуляции van T. Veen и соавт. [29] стратифицировали 110 беременных с гипертензией на гестационную гипертензию, хроническую гипертензию, ПЭ и эклампсию. В этом исследовании обнаружено, что индекс ауторегуляции у пациенток с ПЭ и хронической гипертензией был значительно снижен по сравнению с таковым при нормотензивной беременности или только при гестационной гипертензии. Одним из основных последствий нарушения церебральной ауторегуляции и нарушения ГЭБ при беременности является вазогенный отек головного мозга [29].

Используя крысиную модель беременности, Ö. Amburgey и соавт. [30] изучали проницаемость ГЭБ, миогенную активность и влияние эндотелиальных вазодилататоров после пассивного воздействия на церебральные сосуды беременных с ПЭ и с физиологической беременностью. В этом исследовании вены и артерии крыс подвергались интралюминальному воздействию 20% плазмы в буфере, полученной у беременных с физиологической беременностью и с ПЭ. Установлено, что проницаемость ГЭБ была резко увеличена после воздействия плазмы беременных с ПЭ [30].

Вазомоторные реакции — не единственная особенность мозгового кровообращения, которое адаптируется к беременности. Эндотелий головного мозга, образующий ГЭБ, представляет собой сложную структуру взаимодействия между системно-циркулирующими факторами и чувствительной микросредой головного мозга. Важно отметить, что церебральные эндотелиальные клетки имеют низкую скорость пиноцитоза¹, что ограничивает объем трансцеллюлярного транспорта, усиливая тем самым эффективность функционирования ГЭБ. Гидравлическая проводимость — важный параметр, определяющий движение жидкости через сосуды в ответ на гидростатическое давление. Особенностью мозгового кровотока является его постоянство с 22 нед (АД в диапазоне 60—160 мм рт.ст.) и вазомоторные реакции. Движение крови в сосудах головного мозга замедлено, но практически является постоянным из-за низкого сопротивления и низкой пиноцитотической активности. Как парацеллюлярная, так и трансцеллюлярная проницаемость, гидравлическая проводимость не изменяется во время нормальной беременности, но увеличивается в ответ на воздействие преэкламптической плазмы. Повышение гидравлической проводимости при ПЭ может способствовать развитию неврологических симптомов, так как повышенная проницаемость ГЭБ связана с несколькими патологическими состояниями, включая повреждение сосудистого эндотелия и аномальную чрезмерную активацию комплементарных белков [31].

Нарушения церебральной ауторегуляции, миогенной реактивности и целостности ГЭБ при ПЭ сходятся на общем пути развития отека головного мозга, который в значительной степени объясняет клинические проявления задней обратимой энцефалопатии (PRES), судорог и инсульта в этой группе популяции [14]. Развитие экламптических припадков, а также более мягких нейросенсорных симптомов, связанных с ПЭ, имеет общую этиологию — отек головного мозга. Отек мозга вызывает раздражение нейронов, нарушение функции нервов, повышение внутрисосудистой перфузии, внутричерепного давления, а в тяжелых случаях — гибель нейронов. Возникновение этих симптомов является результатом сложного взаимодействия между ангиогенным дисбалансом, провоспалительным состоянием, сбоем церебральной ауторегуляции и нарушением микроциркуляции и ГЭБ [32, 33].

Церебральный отек можно классифицировать как вазогенный внутрисосудистый или цитотоксический в зависимости от того, нарушена ли целостность ГЭБ. Вазогенный отек считается основной причиной нейросенсорных симптомов при гипертензивных расстройствах беременности. Повышенное гидростатическое давление при беременности в сочетании с повышенной проницаемостью эндотелия и нарушением церебральной ауторегуляции приводят к вазогенному отеку. Цитотоксический отек может играть худшую роль в развитии потери сознания и возникновении эклампсии. Однако отек головного мозга чаще всего носит обратимый характер [34].

Церебральные осложнения при ПЭ трудно смоделировать in vivo. Клеточные и молекулярные процессы, связанные с изменениями функционирования ГЭБ, проявляющимися при ПЭ, исследуются на моделях in vitro и in vivo на мышиных моделях [35]. Что касается исследований in vivo, то индукция гипертонического состояния у беременных грызунов может быть достигнута с помощью различных методов воздействия [36]. Возможно, из-за сложности изучения целостности ГЭБ и патофизиологии у женщин с ПЭ было создано несколько моделей на животных. Наиболее часто используется модель сниженной маточно-плацентарной перфузии (RUPP) [23, 26].

Ученые ссылаются на прекрасные работы, опубликованные в данной области, в которых нарушение ГЭБ продемонстрировано in vivo или ex vivo с использованием сосудов головного мозга, находящихся под давлением [20, 22].

В исследованиях сообщалось о повышенной проницаемости ГЭБ для более крупной молекулы декстрана. У крыс модели RUPP также наблюдалось повышенное содержание воды в мозге через 2 мес после родов. Считается, что это показатель стойкого отека мозга. Нейровоспалительная активность, измеренная с помощью иммуногистохимии в этой модели RUPP, также была повышена и, что интересно, ликвидирована при лечении сульфатом магния [20].

Классические модели ПЭ, такие как модель пониженного маточно-плацентарного перфузионного давления (RUPP), были объединены с высокохолестериновой диетой (RUPP+HC), чтобы имитировать тяжелую ПЭ. Эта модель RUPP+HC приводит к повышению АД и снижению массы плаценты и детенышей. Для оценки эклампсии в данной модели судороги вызываются введением нейровозбуждающего агента пентилентетразола. В одном из исследований судорожный порог был снижен, что подтверждает негативное воздействие ПЭ на мозг. Кроме того, в той же модели у крыс отмечены более высокое процентное содержание жидкости в задней части коры головного мозга, высокая проницаемость ГЭБ для флуоресцеина натрия in vivo и повышенная активация микроглии при ПЭ раннего срока (<34 нед развития) по сравнению с беременными на поздних сроках [6].

В исследовании K. Maeda и соавт. [37] использовалась доклиническая крысиная модель спонтанно вызванной ПЭ, чтобы продемонстрировать нарушения проницаемости сосудов головного мозга и ГЭБ с дисфункцией ауторегуляции мозгового кровотока и миогенного тонуса [37]. Каждый из перечисленных компонентов важен в патогенезе нарушения проницаемости ГЭБ, а все вместе — в развитии очень тяжелой ПЭ и даже экламптического приступа.

У беременных крыс Dahl SS/jr наблюдались повышенный отек мозга и нарушение ГЭБ, несмотря на более жесткий контроль ауторегуляции мозгового кровотока и миогенного тонуса гладких мышц сосудов. Анализ морфологии церебральных эндотелиальных клеток выявил повышенное раскрытие плотных соединений, растворение базальной мембраны и образование пузырьков. Анализ RNAseq выявил, что гены, связанные с плотными соединениями эндотелиальных клеток и целостностью ГЭБ, дифференциально экспрессировались в сосудах головного мозга беременных крыс Dahl SS/jr по сравнению со здоровыми беременными крысами Sprague Dawley. Таким образом, модель ПЭ по Dahl SS/jr имитирует материнский синдром ПЭ у человека с повышенным АД, протеинурией, отеком мозга и нарушением ГЭБ. Это классическая модель ПЭ, отражающая повышение проницаемости ГЭБ, отек головного мозга и нарушение ауторегуляции [38].

Кроме того, наблюдалось значительное повышение проницаемости сосудов у беременных крыс Dahl SS/jr по сравнению с контрольными крысами-девственницами [37]. Эти результаты аналогичны тем, которые наблюдаются при ПЭ у человека, а именно вазогенному отеку [39]. В предыдущих исследованиях экстравазация Evans blue демонстрировала повышенную проницаемость ГЭБ во время ишемии плаценты [28], и предварительные данные свидетельствовали о повышенной утечке Evans blue в мозг крыс Dahl SS/jr во время экспериментальной ПЭ [40].

Полученные данные в сочетании с идеей о широко распространенной мультиорганной системной дисфункцией эндотелия и ее роли в ПЭ привели ученых к оценке того, как проницаемость ГЭБ конкретно связана с разрушением эндотелиальных клеток головного мозга [41]. Оценка морфологии эндотелиальных клеток капилляров головного мозга с использованием изображений, полученных с помощью электронной микроскопии, выявила увеличение растворения базальной мембраны и открытие плотных соединений, что еще больше подтверждает разрушение слоев эндотелиальных клеток капилляров головного мозга у беременной крысы Dahl SS/jr. Интерес представляет обнаружение повышенного образования везикул эндотелиальными клетками, которое позволяет предположить, что повышенная проницаемость ГЭБ может быть обусловлена изменениями процессов трансклеточного транспорта в дополнение к парацеллюлярному транспортному пути [37].

В целом повышенная проницаемость ГЭБ при ПЭ способствует формированию отека и/или проникновению в мозг факторов, провоцирующих судороги, и может представлять собой один из механизмов возникновения экламптических судорог. В то же время наличие вазогенного отека у пациенток с ПЭ, у которых не было припадков, служит окончательным доказательством повышенной сосудистой проницаемости, которая приводит к накоплению отечной жидкости во внеклеточном пространстве мозга [31].

Доказано, что нарушение целостности ГЭБ вовлечено в каскад патофизиологических механизмов даже спустя годы после перенесенной ПЭ. Преэклампсия с тяжелыми проявлениями, такими как эклампсия и HELLP-синдром, была связана с ухудшением когнитивных показателей. Эти тяжелые особенности также могут быть связаны с большей утечкой нейроспецифических белков при ПЭ и эклампсии [42] а также, по-видимому, с уменьшением вещества головного мозга (белого и серого). Уменьшение объема головного мозга после перенесенных ПЭ и эклампсии подтверждено клиницистами через 3—5 лет после родов.

В исследовании L. Canjels и соавт. [14] скорость утечки нейроспецифических белков и фракционный объем утечки были значительно выше у женщин, ранее перенесших тяжелую ПЭ. В глобальном объеме белое (p=0,001) и серое (p=0,02) вещество головного мозга, в региональном объеме лобное (p=0,04) и теменное (p=0,009) корковое серое вещество, а также лобное (p=0,001), височное (p=0,05) и затылочное (p=0,007) белое вещество головного мозга показали более высокую степень утечки нейроспецифических белков у женщин, ранее страдавших ПЭ. Шансы на высокий уровень утечки после ПЭ были в целом выше в областях белого вещества, чем в областях серого вещества мозга.

Данное исследование подтверждает глобальное нарушение ГЭБ через несколько лет после перенесенной беременности с ПЭ, что может быть ранним маркером долгосрочных цереброваскулярных нарушений [14].

У женщин, ранее страдавших ПЭ, потеря ткани мозга была более выражена во всех отделах головного мозга. Более высокие показатели были выражены в лобной и теменной части серого вещества, а также в лобной, височной и затылочной части белого вещества. В 10 раз более высокое нескорректированное отношение шансов при высокой проницаемости ГЭБ после ПЭ в глобальном объеме белого вещества головного мозга по сравнению с глобальным объемом серого вещества указывает на бόльшую уязвимость в целом менее васкуляризированного белого вещества [14]. Y. Hase и соавт. [43] обнаружили признаки распространенной микрососудистой патологии при нейродегенеративных заболеваниях и деменции, вызванной сосудистой патологией. Они наблюдали увеличение ширины капилляров в глубоких отделах белого вещества, предполагая, что хроническая гипоперфузия вызывает микрососудистые изменения в глубоких отделах, что может повлиять на перфузию и привести к большей проницаемости ГЭБ. Таким образом, можно сделать вывод, что рост проницаемости ГЭБ белого вещества головного мозга может быть ранним маркером его гиперинтенсивности и указывать на повышенный риск развития цереброваскулярных осложнений в последующие годы жизни [43].

В заключение следует отметить, что исследование L. Canjels и соавт. [14] продемонстрировало более значительное нарушение проницаемости ГЭБ в выборке пациенток с ПЭ через несколько лет после беременности по сравнению с состоянием проницаемости ГЭБ в контрольной группе. Повышенная проницаемость ГЭБ не столь заметна, но может указывать на диффузно распространяющуюся дисфункцию эндотелия как патофизиологический механизм, лежащий в основе церебрального повреждения, связанного с ПЭ [14].

Заключение

На основании данных мировой литературы и многолетних собственных исследований представлены современные данные о природе и сущности преэклампсии не только как о гипертензивном состоянии во время беременности в сочетании с плацентарной недостаточностью, но и как об общепатологическом специфическом гестационном эндотелиозе, при котором изменение функциональных свойств ГЭБ, нарушение его целостности и проницаемости играют ключевую патогенетическую роль. Понимание ее предоставит возможность применения инновационных подходов к лечению и поиска новых терапевтических мишеней для преодоления такого опасного и загадочного состояния, как преэклампсия.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Сидорова И.С.

Сбор и обработка материала — Манагадзе И.Д.

Написание текста — Манагадзе И.Д.

Редактирование — Сидорова И.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Sidorova I.S.

Data collection and processing — Managadze I.D.

Text writing — Managadze I.D.

Editing — Sidorova I.S.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

¹греч. pinocytosis (pino — поглощать; cytus — клетка) — активное поглощение клеткой жидкости из окружающей среды.