Введение
В настоящее время генитальный эндометриоз (ГЭ) остается одной из актуальных проблем современной гинекологии. В последние годы намечается тенденция к росту заболеваемости [1—3]. Распространенность ГЭ среди женщин репродуктивного возраста достигает 40%, а у страдающих бесплодием — 60% [4]. Все это придает проблеме ГЭ не только медицинскую, но и социальную значимость.
Среди различных локализаций эндометриоза наибольшая частота (около 70—80%) приходится на эндометриоз тела матки (аденомиоз). Данные о частоте аденомиоза в различных группах женщин противоречивы вследствие отсутствия единых диагностических критериев [5]. Кроме того, истинная распространенность эндометриоза не может быть установлена в принципе ввиду того, что эндометриоз может протекать бессимптомно [Клинические рекомендации «Эндометриоз», одобренные Научно-практическим Советом Минздрава РФ в 2020 г.].
В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает 3-е место после воспалительных заболеваний репродуктивной системы и миомы матки, приводя к значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому синдрому и бесплодию у значительного числа женщин [3, 5]. В 10—15% наблюдений ГЭ способен приводить к тяжелым формам заболевания, при которых могут поражаться смежные органы малого таза (кишечник, мочевой пузырь и др.), тем самым превращаясь в проблему, представляющую интерес не только для акушеров-гинекологов, но и урологов, проктологов и других специалистов.
Эндометриоз — доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, за пределами полости матки. Располагающийся вне полости матки эндометриоидный очаг характеризуется гистологически нормальным эпителием, железами и стромой, содержит идентичные рецепторы к стероидным гормонам и может отвечать на гормональные изменения, обусловленные циклическими колебаниями активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Однако эндометриоидные гетеротопии только подобны ткани эндометрия здоровых женщин, так как характерные для них молекулярно-генетические дефекты способствуют инфильтративному росту с проникновением в окружающие ткани и их последующей деструкцией, а отсутствие вокруг очага соединительнотканной капсулы и тенденция к метастазированию сближают это заболевание с опухолевым процессом [1, 3, 6, 7].
Эндометрий является активно пролиферирующейся тканью, проходящей более 400 циклов роста, дифференцировки и регенерации клеток в течение всего репродуктивного периода жизни женщины. Клетки базального слоя эндометрия обеспечивают его циклическую регенерацию. Существует гипотеза о том, что соматические стволовые клетки эндометрия отвечают за циклическую регенерацию эндометрия, в то время как стволовые клетки эндометрия гетеротопий имеют длительный пролиферирующий потенциал и производят железоподобные и стромаподобные клетки. Аномальная пролиферация стволовых эндометриальных клеток может быть вовлечена в патогенез при определенных гинекологических заболеваниях, в число которых наряду с эндометриозом входит рак [8].
До настоящего времени причины нарушения фертильности при этом заболевании до конца не изучены. ГЭ часто вызывает развитие спаечного процесса в малом тазу, образование спаек, может препятствовать выходу яйцеклетки, ее захвату фимбриями маточной трубы, а также дальнейшему транспорту в полость матки. При развитии эндометриоза яичников отмечается негативное влияние на овариальный резерв и частоту овуляции [9].
Выявлено, что у женщин с ГЭ имеются нарушения состава перитонеальной жидкости, повышение концентрации макрофагов, простагландинов, протеаз, фактора некроза опухоли, интерлейкина-1. Эти особенности могут оказывать отрицательное влияние на качество ооцитов, сперматозоидов, эмбрионов, а также на функциональную способность фаллопиевых труб.
Концентрация IgG и IgA, лимфоцитов в эндометрии у женщин с эндометриозом повышена, что сказывается на процессах имплантации. Уровень аутоантител к эндометриальным антигенам также выше у женщин с эндометриозом по сравнению с таковым у здоровых женщин [10].
В настоящее время полное представление механизмов, лежащих в основе бесплодия, связанного с ГЭ, отсутствует. При более распространенных формах ГЭ бесплодие может быть связано с нарушением анатомии органов малого таза вследствие спаечного процесса, приводящего к механической окклюзии маточных труб, с нарушением процессов выхода яйцеклетки из яичника в момент овуляции. Болевой синдром, возникающий при половых актах (диспареуния), также может являться причиной бесплодия, так как препятствует регулярной половой жизни. При минимальном или умеренном эндометриозе связь со снижением фертильности менее очевидна, и до настоящего времени отсутствуют достаточно убедительные доказательства, подтверждающие наличие точного биологического понимания бесплодия у таких пациенток [11—13].
Большинство данных о связи ранних стадий эндометриоза с бесплодием получены в ходе проспективных исследований: при внутриматочной инсеминации спермой донора показатель ежемесячной фертильности у женщин с ГЭ составил 0,12, у пациенток с минимальными проявлениями болезни — 0,036. Важную роль в этих нарушениях отводят абсолютной или относительной гиперэстрогении, характерной для эндометриоза, которая может приводить к функциональной неполноценности маточных труб, нарушению процессов овуляции, к формированию синдрома неовулированного фолликула, недостаточности лютеиновой фазы цикла. Возможно влияние локального воспаления, нарушения иммунного ответа и телеангиогенеза в смежных механизмах, ведущих к нарушению фертильности [14].
У женщин с ГЭ имеется значительное количество перитонеальной жидкости, которая характеризуется высоким содержанием активированных макрофагов, продуцирующих цитокины, фактор некроза опухоли альфа (ФНО альфа), интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, а также высоким содержанием факторов роста эндотелия сосудов, фибробластов, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа и трансформирующего фактора роста бета [12—15]. Эти факторы роста проявляют абсолютно разные биологические свойства, играют важную роль в миграции, пролиферации и дифференцировке мезенхимальных клеток в процессе эмбриогенеза и влияют на жизнеспособность эмбриона.
Неадекватная продукция факторов роста и медиаторов воспаления приводит к дисбалансу процессов пролиферации и апоптоза [16, 17]. Высокие концентрации цитокинов, факторов роста и активированных макрофагов, содержащихся в перитонеальной жидкости, являются токсичными для сперматозоидов.
В настоящее время появляется все больше данных о влиянии ГЭ на состояние эндометрия, приводящем к нарушению процессов имплантации, что также может выступать в качестве причин бесплодия. У женщин с ГЭ в эндометрии можно выявить повышение уровня аутоантител к антигенам эндометрия (иммуноглобулинам IgG и IgA) и лимфоцитов. У таких пациенток значительно снижается синтез лигандов эндометрия к белку L-селектину, каждый из которых расположен на поверхности бластоцисты и обеспечивает удержание и нидацию эмбриона в эндометрий [18—21]. Имеются сведения о мутациях и изменении экспрессии некоторых генов как в эктопическом, так и в нормальном эндометрии в различные фазы цикла. Констатировано снижение уровня ферментов, выявленных в процессе синтеза эндометриальных лиганд-белков, покрывающих трофобласт на поверхности бластоцисты [21].
Эндометрий у женщин с таким заболеванием характеризуется повышенной продукцией эстрадиола, повышением уровня простагландина Е2, также резистентного к прогестерону. Эти изменения могут быть обусловлены нарушением метилирования промоутеров стероидного фактора-1 и эстрогенового рецептора-β, функциональные нарушения эндометрия, между тем могут приводить к нарушению имплантации у женщин с ГЭ [21].
Обследование пациенток, страдающих ГЭ и бесплодием, должно включать сбор анамнеза (возраст менархе, характеристики менструального цикла, течение предыдущих беременностей и их исходы, использование гормональной терапии, хирургический анамнез, семейный анамнез, касающийся эндометриоза или злокачественных гинекологических заболеваний), физикальный осмотр (бимануальный и ректовагинальный, являющийся более информативным во время менструации) и инструментальные методы исследования: трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ), при необходимости — магнитно-резонансную томографию, трансректальное УЗИ, цистоскопию, колоноскопию [22].
По рекомендациям руководства канадских авторов по эндометриозу (2010) [23], рутинное тестирование на СА-125 как часть диагностического исследования эндометриоза выполняться не должно, хотя уровень СА-125 в сыворотке крови может быть несколько повышен при умеренных и тяжелых формах эндометриоза. Результаты метаанализа 23 исследований, в которых изучались уровни СА-125 в сыворотке крови у женщин с хирургически подтвержденным диагнозом эндометриоза, выявили чувствительность этого анализа, равную 28%, а специфичность — 90%. Однако при выявлении любого образования яичников, в том числе эндометриоидной кисты (ЭМК), для исключения злокачественного заболевания уровень СА-125 все же определяют, и при наличии ЭМК он, как правило, выше нормы, но гораздо ниже, чем при раке яичников [24].
«Золотым стандартом» диагностики ГЭ является прямая визуализация в ходе лапароскопии с последующим гистологическим исследованием. Поэтому в молодом возрасте, при нормальных показателях спермограммы у партнера, пациентку в обязательном порядке направляют на лапароскопию для уточнения эндометриоза тазовых органов и определения необходимости оперативного лечения [25].
Тактика ведения пациенток моложе 35 лет при фертильной сперме партнера и эндометриозе I—II стадии имеет свои подходы. E. Hughes и соавт. [цит. по 3, 26] провели анализ всех рандомизированных клинических исследований, в которых изучалось подавление овуляции у женщин с ГЭ и его влияние на репродуктивную функцию. Результаты показали, что подавление функции яичников для повышения фертильности при минимальных и умеренных формах эндометриоза не эффективно. Национальные руководства разных стран не рекомендуют назначать гормональное лечение с целью восстановления фертильности [3, 26].
Основным методом лечения молодых женщин при эндометриозе I—II стадии при фертильной сперме партнера является хирургическое, которое достоверно повышает частоту наступления беременности [27]. Во время хирургического вмешательства необходимо выявить и удалить все визуально определяемые очаги эндометриоза, однако повлиять на процессы молекулярного повреждения клеток, хроническое воспаление и другие патофизиологические факторы не представляется возможным. При эндометриозе I—II стадии эффективность аблации и эксцизии эндометриоидных очагов доказана результатами Кокрановского обзора, куда вошли два рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования. Было выявлено преимущество данного подхода по сравнению с диагностической лапароскопией. При наличии болевого синдрома у пациенток с нарушением фертильности удаление эндометриоидных гетеротопий позволяет улучшить результат лечения как болевого синдрома, так и бесплодия. Однако такая тактика не лишена недостатков. Для получения одной беременности, согласно данным статистического анализа, необходимо произвести оперативное вмешательство 12 пациенткам с ГЭ [27, 28]. Кроме того, предварительная диагностика ранних стадий эндометриоза не может быть абсолютно объективной, следовательно, число оперированных пациенток может быть еще больше.
Хирургическое вмешательство предпочтительно выполнять с помощью лапароскопического доступа, который позволяет добиться сокращения периода пребывания пациенток в стационаре и реабилитации, обеспечивая более качественную визуализацию эндометриоидных гетеротопий даже в самых «недоступных» частях, и сопровождается меньшей частотой образования спаек [25, 29]. Очаги эндометриоза могут быть удалены во время лапароскопии при помощи эксцизии, коагуляции или вапоризации с использованием лазера (углекислого калий-титанил-фосфатного или аргониевого). Иссечение патологических очагов с подлежащей брюшиной считается более предпочтительным. В настоящее время эффективность антибактериальных препаратов, кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных средств и фибринолитиков в отношении профилактики развития спаек после хирургического лечения не доказана. Противоспаечные барьеры потенциально полезны, так как, по данным некоторых клинических исследований, снижают частоту формирования спаек. Однако необходимы дальнейшие исследования, направленные на поиск более эффективных методов ввиду отсутствия убедительных данных об улучшении фертильности при использовании ранее описанных профилактических средств [28—30].
Гормональное подавление функции яичников, по данным большинства международных рекомендаций, до хирургического лечения больных с эндометриозом и после него также не показано, так как нет четких свидетельств повышения эффективности терапии сверх того, что позволяет достигать хирургическое лечение [30, 31]. Гормональная терапия лишь продлевает временной промежуток, отведенный на лечение, и задерживает наступление беременности.
Тактика ведения пациенток после хирургического лечения должна быть активной, так как шансы на наступление беременности остаются максимальными только в первые 6 мес после операции. В целом на наступление беременности естественным путем отводится 12—18 мес: отслеживается овуляция (так называемое программное зачатие), при необходимости проводится индукция овуляции и внутриматочная инсеминация (ВМИ). По данным рандомизированных контролируемых исследований, ВМИ в стимулированном цикле улучшает фертильность при эндометриозе минимальной и средней степени тяжести. Однако эффективность ВМИ без контролируемой индукции овуляции (КИО) остается неясной. После 3—4 циклов КИО и ВМИ вероятность зачатия характеризуется эффектом плато, поэтому после нескольких неудачных циклов рекомендуется переходить к использованию вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [32, 33].
Исследования эффективности хирургического лечения пациенток с эндометриозом III—IV стадии и его роли в восстановлении фертильности многочисленны. Результаты трех нерандомизированных исследований свидетельствуют о существовании обратной связи между тяжестью болезни и частотой наступления спонтанной беременности после хирургического лечения больных с эндометриозом, статистическая значимость, между тем, была достигнута только в одном исследовании [31]. Положительное влияние хирургического лечения больных с глубокими инфильтративными формами эндометриоза, в том числе с ректовагинальными, в настоящее время не доказано [33]. Вследствие этого большинство национальных руководств (канадское, американское, европейское) при эндометриозе III—IV стадии тяжести рекомендуют после оперативного лечения переходить к программам ВРТ [31]. Некоторые авторы рекомендуют сразу направлять пациенток на экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) без предшествующего оперативного лечения [34].
Поскольку ГЭ является эстрогензависимым заболеванием, существует опасение относительно негативного влияния сверхфизиологического уровня эстрогенов во время суперовуляции. Но риск повторного проявления болезни не служит поводом откладывать ЭКО после оперативного лечения III и IV стадий болезни, поскольку вероятность повторного проявления эндометриоза после ЭКО не возрастает.
Основываясь на данных источников литературы, можно отметить отсутствие согласованного мнения касательно методов лечения эндометриоидных кист яичников у пациенток с бесплодием. Наличие данной патологии у женщин, планирующих проведение внутриматочный инсеминации или ЭКО, предположительно отрицательно влияет на результаты применения этих методов, хотя данные литературы не отражают единого мнения по данному вопросу. Остается открытой тема влияния лапароскопических вмешательств при двусторонних эндометриоидных кистах на количество полученных ооцитов в программах ВРТ [34, 35]. Получение меньшего количества ооцитов в циклах ЭКО ведет к меньшему количеству полученных эмбрионов, следовательно, к снижению результативности лечения. Оперированный яичник содержит меньше антральных фолликулов по сравнению со здоровым яичником [36].
Ретроспективное исследование L. Benaglia и соавт. [35], проведенное у 93 женщин после цистэктомии, в 13% наблюдений выявило наличие плохого ответа на стимуляцию яичников в циклах ВРТ [37]. Интересные данные отражены в нерандомизированном проспективном исследовании: авторами выявлено, что энуклеация эндометриом диаметром менее 4 см способствовала снижению количества овуляций на 17% по сравнению с дооперационным периодом, однако частота наступления беременности значимо не изменилась. У пациенток с размером эндометриоидных кист 4 см и более овуляторная функция до операции и после нее не различалась. В целом, если размер эндометриом составляет более 4 см, все имеющиеся руководства поддерживают тактику ее удаления. Это необходимо сделать по трем основным причинам: в связи с риском малигнизации (около 1%), с целью улучшения доступа при пункции фолликулов в программе ВРТ, а также по причине того, что эндометриомы не прогрессируют спонтанно [38].
Вопрос об удалении эндометриом меньшего размера у женщин, планирующих ВРТ, до сих пор остается дискуссионным. Некоторые специалисты призывают рассматривать все эндометриомы как потенциально опасные для малигнизации, в связи с чем они должны подлежать удалению [37].
Вопрос об эффективности повторного проведения лапароскопии у женщин с эндометриозом и нарушением фертильности мало изучен, по данной проблеме был проведен ряд гетерогенных исследований, цель которых — выяснить, что более эффективно: применение ВРТ или оперативное вмешательство при рецидиве заболевания [38]. В результате указанных исследований были сделаны выводы, что повторное оперативное вмешательство не имеет достаточных преимуществ перед ВРТ и может привести к потере времени и увеличению стоимости лечения. Если у женщины имеется эндометриоидная киста диаметром более 4 см либо пациентка страдает от болевого синдрома, то более оправданным является хирургическое вмешательство.
Однако в целом результаты ВРТ у женщин с рецидивом эндометриоза не хуже результатов у тех пациенток, которые ранее перенесли повторную операцию. Преимуществом хирургического лечения ЭМК перед проведением ВМИ и ЭКО является получение гистологического диагноза, основным же недостатком — утрата овариальной ткани, окружающей кисту и содержащей фолликулы, что приводит к снижению овариального резерва и плохому ответу яичников на стимуляцию.
Удаление эндометриоидных кист размером более 3—4 см позволяет не только получить информацию об удаляемых тканях, но и препятствует развитию злокачественного процесса, ослабляет выраженность тазовых болей и уменьшает дискомфорт при половом акте, снижает риск разрыва кисты и перекрута придатков матки, облегчает трансвагинальный доступ к фолликулам яичников и, вероятно, улучшает ответную реакцию яичников на стимуляцию [27, 31, 38].
В России в связи с высокой онкологической настороженностью в национальном руководстве пока сохраняются рекомендации по проведению экономных операций, ставящих задачей удалить кисту с минимальным повреждением здоровых тканей яичников независимо от размера эндометриомы, хотя и обсуждается возможность выжидательной тактики при небольших кистах [3]. У пациенток старше 35 лет, страдающих эндометриозом и нарушением фертильности, методом выбора является применение ВРТ. Этого мнения придерживаются и все зарубежные руководства (уровень доказательности I) и рекомендуют направлять на ЭКО сразу независимо от формы и тяжести эндометриоидного процесса всех пациенток старше 38 лет [27, 38, 39]. Показаниями к ЭКО при ГЭ служат трубно-перитонеальное бесплодие, мужской фактор и/или неэффективность прочих видов лечения (уровень доказательности 2B).
Проблема лечения бесплодия у пациенток с ГЭ до сих пор является сложной, до конца не решенной задачей, с достаточным количеством дискуссионных вопросов. Между тем наиболее важно то, что лечение бесплодия при эндометриозе не должно затягиваться, важно вовремя направить пациенток на оперативное лечение и/или ЭКО в зависимости от клинической ситуации, пока качество ооцитов позволяет добиться наступления желанной беременности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.М. Зиганшин
Сбор и обработка материала — А.М. Зиганшин, А.Р. Мулюков
Написание текста — А.М. Зиганшин, А.Р. Мулюков, В.А. Мудров
Редактирование — А.М. Зиганшин, В.А. Мудров
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — A.M. Ziganshin
Data collection and processing — A.M. Ziganshin, A.R. Mulyukov
Text writing — A.M. Ziganshin, V.A. Mudrov, A.R. Mulyukov
Editing — A.M. Ziganshin, V.A. Mudrov
Authors declare lack of the conflicts of interests.