Введение

Приращение плаценты с разной глубиной инвазии ворсин (placenta accreta spectrum, PAS) — причина акушерского кровотечения с необходимостью массивной гемотрансфузии, хирургических операций на тазовых органах с применением окклюзии и эмболизации артерий, может вести к нарушению или потере репродуктивной функции [1]. В 5 национальных исследованиях и 1 систематическом обзоре данных США, Японии, Австралии, Европы за 2019—2021 гг. показали общую частоту приращения плаценты (Placenta accreta spectrum, PAS) по отношению к родам 0,05—0,84% [2]. Среди пациенток, перенесших вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ), частота PAS составляет от 2,6% [3] до 3,3% [4] и по сравнению с естественным зачатием, по данным британской системы акушерского надзора, возрастает многократно (OR 10,04; 95% confidence interval, ДИ 1,16—86,85; adjusted odds ratio, aOR 32,13; 95% ДИ 2,03—509,23) [5]. По результатам родов в 186 японских перинатальных центрах из 323 пациенток с задержкой продуктов зачатия после рождения плода на сроке 22 недели и более у 43% беременность была вследствие ВРТ, и при частичной PAS пациентки с ВРТ чаще нуждались в гемотрансфузии (aOR 6,0; 95% ДИ 2,3—16, p<0,001), равно как и при размерах оставшейся части плаценты ≥4 см (aOR 5,3; 95% ДИ 2,1—13,0; p<0,001) [6].

Цель исследования — изучить связь приращения плаценты с ВРТ.

Материал и методы

Проведен анализ работ, находящихся в базе PubMed/MEDLINE за период с 2012 до 2022 г., поиск завершен 15.12.22. Для поиска выбраны открытые полнотекстовые статьи на английском языке и соблюдался принцип PICO (Patient/Problem — пациент/проблема, Intervention — вмешательство, Comparison — сравнение, Outcome — исход). Для запроса применили ключевые слова «assistant reproductive technology, ART», «in vitro fertilization, IVF», «placenta accreta». На рисунке показан алгоритм поиска источников в соответствии с PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses, Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов). Всего в обзор включена 31 публикация.

Блок-схема стратегии поиска источников литературы.

Результаты

Вспомогательные репродуктивные технологии как фактор риска приращения плаценты

Систематический обзор публикаций в базах MEDLINE, Embase и CINAHL в период с 2000 г. до февраля 2017 г. с целью оценки факторов риска PAS включил 7 исследований относительно экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в качестве фактора риска с 488 897 участниками и установил связь PAS с ЭКО (OR 2,8; 95% ДИ 1,16—6,76; p=0,02), чувствительность 8,84% (95% ДИ 5,02—15,1), специфичность 96,5% (95% ДИ 92,2—98,4) [7]. Исходы 6952 родов в пяти перинатальных центрах префектуры Миэ (Япония) за период 2015—2017 гг., из которых в 811 случаях беременность наступила вследствие ВРТ с использованием интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ, ICSI, intracytoplasmic sperm injection) показали частоту PAS 2,6% по сравнению с 0,3% среди пациенток без ВРТ (aOR 7,35; 95% ДИ 3,20—16,6; p<0,001). У женщин группы ВРТ был выше риск предлежания плаценты (4,2%; aOR 1,96; 95% ДИ 1,24—3,06; p<0,004), атонического кровотечения (3,8%; aOR 1,95; 95% ДИ 1,22—3,7; p<0,006). Одновременно с этим при ИКСИ снижался риск преждевременной отслойки плаценты (0,5%; aOR 0,24; 95% ДИ 0,07—0,61; p<0,001) [3]. По данным Системы мониторинга качества больниц, 31 провинции материкового Китая в период с 2013 по 2018 г. с общим числом родов более 17 млн, из которых 1,1% после ЭКО, доказан значимый относительный риск плацентарных нарушений при беременности, наступившей с применением ЭКО, по сравнению с естественным зачатием: PAS (4,7% против 2,0%; adjusted relative risk, aRR 2,00; 95% ДИ 1,96—2,04), предлежание плаценты (4,8% по сравнению с 2,0%; aRR 1,87; 95% ДИ 1,83—1,91), преждевременная отслойка плаценты (1,0% по сравнению с 0,8%; aRR 1,16; 95% ДИ 1,11—1,21), патологическая морфология плаценты (4,5% по сравнению с 1,8%; aRR 2,12; 95% ДИ 2,07—2,16) [8]. Аналогичные результаты представили Y. Wang и соавт. (2021), использовавшие в 2013—2018 гг. эту же систему мониторинга больниц Китая. Риск PAS при ЭКО выше как при одноплодной беременности (aRR 2,00; 95% ДИ 1,96—2,04), так и при многоплодной (aRR 1,46; 95% ДИ 1,40—1,52) [9]. На когорте 90 554 женщин из 15 региональных центров Японии в период 2011—2014 гг. подтвержден риск PAS при ВРТ (aOR 6,78, 95% ДИ 4,54—10,14) [10].

Вспомогательные репродуктивные технологии и маточный фактор как предикторы приращения плаценты

Известными сильными предикторами PAS являются предлежание плаценты (aOR 12,86, 95% ДИ 7,70—21,45) [10], предшествующее кесарево сечение (КС) (OR 8,8; 95% ДИ 6,1—12,6), особенно повторные операции КС (OR 55,9; 95% ДИ 25,0—110,3) [11], и в большей степени сочетание предлежания плаценты с наличием рубца в нижнем сегменте матки (OR 614; 95% ДИ 372—844) [11]. Патология матки, ставшая показанием к хирургической операции, и последствия перенесенной операции, такие как рубец стенки матки, синехии — это взаимосвязанные события, которые вместе могут быть маточным фактором бесплодия, а при беременности с использованием ВРТ стать причиной PAS. По результатам обследования 87 (2,1%) пациенток с PAS из 4146 родивших в период 2010—2019 гг. в клинике университета Кобэ (Япония) риск PAS связан с ВРТ (OR 4,1; 95% ДИ 2,4—7,1; p<0,01), а также с операцией КС в прошлом (OR 3,3; 95% ДИ 1,9—5,7; p<0,01), кюретажем с дилатацией шейки матки (OR 2,8; 95% ДИ 1,7—4,6; p<0,01), гистероскопическими операциями (OR 5,7; 95% ДИ 2,3—14,4; p<0,01), эмболизацией маточных артерий (OR 44,1; 95% ДИ 13,8—141,0; p<0,01), предлежанием плаценты при настоящей беременности (OR 13,1; 95% ДИ 7,9—21,8; p<0,01) [12]. Эти данные согласуются с выводами о значении маточного фактора бесплодия для развития PAS у пациенток, перенесших ЭКО (OR 5,80; 95% ДИ 2,49—13,50; p<0,0001), что включает внутриматочные синехии (OR 4,10; 95% ДИ 1,14—14,70; p=0,03), аденомиоз (OR 10,18; 95% ДИ 1,11—93,02; p=0,04), двурогую матку (p<0,01); предшествующую абдоминальную или лапароскопическую миомэктомию (OR 7,24, 95% ДИ 1,92—27,28; p<0,01) [4].

В клинике Медицинского университета Вэньчжоу (Китай) в период 2014—2020 гг. исследовали связь PAS с ЭКО по исходам повторных родов одним плодом у 13 496 пациенток в зависимости от способа первых родов и метода зачатия при повторной беременности. Установлено, что риск PAS связан с каждым из факторов — ЭКО после естественных родов (aRR 2,49; 95% ДИ 1,74—3,57), предшествующее КС и текущая беременность с естественным зачатием (aRR 2,7; 95% ДИ 2,29—3,19), ЭКО после КС (aRR 5,3; 95% ДИ 4,01—7,00) [13]. Японские исследователи в период 2013—2015 гг. по данным многоцентрового регистра из 472 301 одноплодных беременностей выявили 426 случаев PAS с предлежанием плаценты и 1827 случаев PAS с нормальной локализацией плаценты. Если PAS при предлежании плаценты связан с предшествовавшими операциями КС и зависит от их числа (aRR 5,34; 95% ДИ 3,70—7,71 для 1 КС; aRR 16,5; 95% ДИ 11,5—23,6 для 2 и более КС), то сильным предиктором PAS при нормальной локализации плаценты является ВРТ (aRR 5,05; 95% ДИ 4,50—5,66) [14]. Схожие результаты получены специалистами Медицинской школы Гарварда (США) путем скрининга 1122 статей базы данных Medline, EMBASE, ClinicalTrials.gov и Web of Science по состоянию на 25.04.22 с целью исследования риска PAS в зависимости наличия или отсутствия предлежания плаценты. Отобранные 7 источников с участием 3342 беременных, в том числе 2365 без предлежания плаценты и 977 с предлежанием плаценты, показали связь PAS при нормальной локализации плаценты с ЭКО (OR 3,11; 95% ДИ 1,93—5,02, p<0,01) и предшествующими операциями на матке, включающими кюретаж с дилатацией цервикального канала (OR 1,60; 95% ДИ 1,15—2,22, p=0,005) и миомэктомию (OR 2,47, 95% ДИ 1,31—4,66, p=0,005, I 2=0,0%), но исключая предшествующее КС (OR 0,15; 95% ДИ 0,06—0,37, p<0,001) [15]. Исходы 6952 родов в 5 перинатальных центрах префектуры Миэ (Япония) за период 2015—2017 гг., из которых в 811 случаях беременность наступила вследствие ЭКО—ИКСИ, показали частоту PAS 2,6% по сравнению с 0,3% среди пациенток без ВРТ (aOR 7,35; 95% ДИ 3,20—16,6; p<0,001), У пациенток группы ВРТ был выше риск предлежания плаценты (4,2%; aOR 1,96; 95% ДИ 1,24—3,06; p<0,004), атонического кровотечения (3,8%; aOR 1,95; 95% ДИ 1,22—3,07; p<0,006), одновременно с этим снижался риск преждевременной отслойки плаценты (0,5%; aOR 0,24; 95% ДИ 0,07—0,61; p<0,001) [3].

Процедуры вспомогательных репродуктивных технологий и риск приращения плаценты

Для повышения эффективности ВРТ и улучшения перинатальных исходов в программе ВРТ применяются отдельные процедуры: стимуляция суперовуляции, заместительная гормональная терапия, перенос криоконсервированных эмбрионов (cryopreserved embryo transfer, CET), преимплантационное генетическое тестирование (preimplantation genetic testing, PGT).

Предположение о влиянии биопсии трофэктодермы с целью PGT на увеличение риска акушерских и перинатальных осложнений не получило подтверждения о связи с PAS в найденных двух исследованиях. R. Makhijani и соавт. (2021) ретроспективно проанализировали исход одноплодной беременности у 756 пациенток, перенесших ЭКО с переносом предварительно витрифицированных бластоцист в период 2013—2019 гг. В когорту вошли 241 случаев с биопсией трофэктодермы с целью PGT и 515 случаев без биопсии, из которых было всего 3 случая PAS (aOR 2,673; 95% ДИ 0,194—36,806; p=0,462) [16]. Метаанализ баз данных PubMed, Medline, Embase, Cochrane Library, включающий 19 источников до декабря 2020 г., не показал между участниками с PGT (n=54 294) и ЭКО-ИКСИ (n=731 151) различий частоты PAS (OR 0,81; 95% ДИ 0,21—3,04) [17].

В национальный регистр ВРТ Японии в период 2008 — 2010 г.г. вошли 277 042 пациенток, перенесших перенос одного эмбриона. Анализ этих данных показал улучшение перинатальных исходов при переносе эмбрионов после криоконсервирования, однако процедура CET связана с риском PAS (OR 3,16; 95% ДИ 1,71—6,23) и гестационной гипертензии (OR 1,58; 95% ДИ 1,35—1,86) [18]. Исследование S. Matsuzaki и соавт. (2021) также доказало статистически значимо высокий риск PAS при ЭКО с использованием CET по сравнению со спонтанным зачатием (OR 11,47; 95% ДИ 7,61—17,31; p<0,01) и по сравнению с трансфером свежего эмбриона (OR 4,60; 95% ДИ 3,42—6,18; p<0,01) [19].

В клинике Медицинской школы Гарварда (Бостон, США) с общим количеством родов 54 974 в период 2005—2011 гг. произошли 1571 роды в срок ≥24 недели после IVF, из которых PAS диагностировали у 51 (3,3% по сравнению с 0,84% без IVF, p<0,0001). При этом установлен самостоятельный предиктор PAS — использование криоконсервированных эмбрионов по сравнению с переносом свежих эмбрионов (OR 2,58; 95% ДИ 1,12—6,00; p=0,03). Гипотезу о механизме PAS при ЭКО, а также о патофизиологической связи CET и PAS авторы подтвердили измерением толщины эндометрия и пика концентрации эстрадиола (E₂) в сыворотке и объясняют чрезмерным ростом трофобласта при тонком эндометрии. У пациенток с PAS медиана пиковой концентрации E₂ составила 1143 пг/мл по сравнению с 1702 пг/мл без PAS (p=0,03), соответственно медиана толщины эндометрия 8,8 мм по сравнению с 10,4 мм (p=0,001). При CET медиана пиковой концентрации E₂ 563 пг/мл по сравнению с 1883 пг/мл в свежем цикле (p=0,001), медиана толщины эндометрия 8,4 мм по сравнению с 10,6 мм (p=0,001) [4]. Используемая заместительная гормональная терапия в момент трансфера эмбриона увеличивает частоту PAS по сравнению с переносом эмбриона в овуляторном цикле (31,7% по сравнению с 7,4%; p<0,01) [20].

Обсуждение

ЭКО относится к независимому фактору риска PAS, что доказано в ретроспективном исследовании в период 2013—2018 гг. в больнице третьего уровня штата Массачусетс (США) исходов 28 344 родов, в том числе 1418 (5,0%) после ЭКО [21]. Риск PAS при беременности после ЭКО увеличивается в 2 [9, 22] — 10 раз [5]. Это утверждение справедливо также для многоплодной беременности. Данные Национального реестра рождений Китая за 2016 — 2017 г.г. об исходах двойней беременностей, зачатых спонтанно (n=2003) или с помощью ЭКО (n=1209), показали высокую частоту PAS после ЭКО (9,0% по сравнению с 3,9%, p<0,001; aOR 2,12; 95% ДИ 1,42—3,17), при этом среди пациенток с естественным зачатием было больше повторно рожавших (45,2% по сравнению с 19,6%, p<0,001), в том числе путем КС (16,9% по сравнению с 4,9%, p<0,001) [23].

Есть предположение о влиянии на частоту PAS непосредственно внутриматочного вмешательства, что является одним из этапов ЭКО, или патологии матки, ставшей причиной хирургического вмешательства. Крупные эпидемиологические исследования указывают на связь PAS с хирургическими вмешательствами на матке, в том числе с ЭКО [12, 24]. Исследование исходов 242 715 родов одним плодом по данным перинатальной базы Японского общества акушерства и гинекологии показали, что не процедура ВРТ связана с осложнением беременности и родов, а патология женщины, ставшая причиной инфертильности. Этот вывод сделан на основании исследования 4111 случаев беременности, наступившей вследствие медикаментозной стимуляции овуляции, 2351 случаев внутриматочной инсеминации и 4570 ЭКО с трансфером эмбриона [25].

Данные об увеличении риска PAS при применении технологии криоконсервирования эмбриона по сравнению с трансфером свежего эмбриона получены D.J. Kaser и соавт. (2015) (OR 2,58; 95% ДИ 1,12—6,00; p=0,03) [4], O. Ishihara и соавт. (2014) (aOR 3,16; 95% ДИ 1,71—6,23) [18], оба эти источника вошли в метаанализ M. Roque и соавт. (2018) (aOR 3,51, 95% ДИ 2,04—6,05) [26]. Использование CET увеличивает риск, наряду с PAS, других акушерских осложнений, обусловленных состоянием плаценты: это гипертензия, индуцированная беременностью (aOR 1,82; 95% ДИ 1,24—2,68) и преэклампсия (aOR 1,32, 95% ДИ 1,07—1,63) без увеличения риска предлежания плаценты (aOR 0,70; 95% ДИ 0,46—1,08) [26]. Однако применение CET в естественном цикле по сравнению с CET в искусственном цикле снижает перинатальные и акушерские риски, в том числе PAS (RR 0,18; 95% ДИ 0,10—0,33) [27].

Ретроспективное исследование исходов 16 535 852 родов, в том числе 183 059 после применения ЭКО, подтвердило связь PAS с использованием ЭКО (aRR 2,00; 95% ДИ 1,96—2,04), но также продемонстрировало прямую зависимость частоты патологии плаценты и последствий плацентарных нарушений от возраста матери, независимо от способа зачатия. С увеличением возраста матери, как после ЭКО, так и при естественном зачатии, растет частота гестационной гипертензии, преэклампсии, преждевременных родов, дистресса плода, задержки роста плода [8]. Например, по данным центра третьего уровня, в период 2013—2017 гг. в популяции женщин Китая доля пациенток, перенесших КС в возрасте до 25 лет, составляет 1,9%, тогда как в возрасте 30—34 года их было 42,7% и в 35—39 лет — 32,8%, а продвинутый возраст связан увеличением частоты плацентарных нарушейний [28]. Особенности и плацентации, и адаптации к беременности характеризуют пациенток, перенесших ЭКО. Беременность после ЭКО осложняется преэклампсией (aOR 2,598; 95% ДИ 1,976—3,416; p<0,01), что связано с продвинутым возрастом, массой тела, многоплодием. Однако преэклампсия тяжелой степени при одноплодной беременности после ЭКО была у 40% по сравнению с 24,1% (p=0,025) беременных со спонтанным зачатием. При этом PAS связан именно с технологией ЭКО (p=0,003), что показано при сравнении групп беременных одним плодом с преэклампсией и ЭКО (5 из 40) с группой с преэклампсией и спонтанным зачатием (15 из 588) по данным больницы третьего уровня провинции Цзянсу (Китай) в период 2016—2018 гг. [29].

J. Wang и соавт. (2021) показали, что по сравнению с естественным зачатием у пациенток, перенесших CET, риск PAS связан с причиной бесплодия: aOR 1,78 (95% ДИ 1,10—2,89) для трубно-перитонеального бесплодия и aOR 2,05 (95% ДИ 1,08—3,87) для мужского бесплодия, в отличие от эндокринного и смешанного бесплодия [30]. ЭКО, особенно с использованием донорских ооцитов, ассоциируется с аномалией имплантации и плацентации [31].

Предположение о влиянии биопсии трофэктодермы на увеличение риска акушерских и перинатальных осложнений не получило подтверждения R. Makhijani и соавт. (2021). Установлена связь биопсии трофэктодермы с гипертензивными нарушениями (aOR 1,943; 95% ДИ 1,072—3,521; p=0,029), что, возможно, связано с возрастом пациенток в группе PGT — 61,8% ≥35 лет и большей массой тела женщин с гипертензией (aOR 1,099; 95% ДИ 1,057—1,142; p<0,001). При этом не было различий относительно других осложнений, обусловленных плацентацией — предлежанием плаценты, PAS, массой плода. В когорте 756 пациенток было всего 3 случая PAS, малое число наблюдений не показало статистической разницы между группами с биопсией и без биопсии трофэктодермы (aOR 2,673; 95% ДИ 0,194—36,806; p=0,462) [16].

Рассматривается гипотеза об эпигенетических влияниях на процессы имплантации и плацентации вследствие длительного пребывания эмбриона in vitro. При этом нельзя исключить влияние эпигенетических факторов, обусловленных причиной бесплодия. Заболевания, ставшие причиной бесплодия, и используемые ВРТ — гормональная стимуляция, ИКСИ, использование донорских половых клеток, культивирование бластоцисты, трансфер криоконсервированных эмбрионов (CET), преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидию (PGT-A), культивирование бластоцисты + CET + PGT-A со стимуляцией яичников гормональным препаратом, могут как отдельно, так и в совокупности влиять на развитие плаценты [32]. Протоколы ЭКО включают технологии, в том числе CET, которые могут стать причиной эпигенетического перепрограммирования, что изменяет эмбриогенез и плацентогенез. Регулятором экспрессии таргетных генов является микроРНК (miRNAs). Геномный анализ miRNAs плацент при одноплодной доношенной спонтанной беременности, а также при беременности вследствие ЭКО-ИКСИ с использованием CET или свежих эмбрионов и заместительной гормональной терапии показал низкую экспрессию miR-130a-3p, miR-149-5p, miR-423-5p и miR-487b-3p при CET. Данный факт пока не получил клинической интерпретации, но подтверждает гипотезу о CET как эпигенетическом событии, влияющем на эмбриогенез [33].

Заключение

Крупные эпидемиологические исследования показывают влияние вспомогательных репродуктивных технологий на возрастание риска приращения плаценты, причем самостоятельным предиктором приращения плаценты могут быть как вспомогательные репродуктивные технологии в целом, так и отдельные технологические процедуры, например, криоконсервирование эмбрионов или трансфер эмбриона в матку с «тонким» эндометрием. Поскольку вспомогательные репродуктивные технологии в большей части случаев выполняют в продвинутом репродуктивном возрасте при наличии патологии органов репродукции, то с риском приращения плаценты также связывают предшествующие хирургические вмешательства на матке у пациенток, перенесших вспомогательные репродуктивные технологии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare s no conflicts of interest.