Введение

Агрессивная политика стандартов красоты, конкурентная корпоративная среда, модификация гендерных основ, активная коммерциализация спорта и «здорового образа жизни» зачастую толкают молодых девушек на принятие жестких мер относительно себя и своего тела. Стремление «быть в трэнде» порождает фрустрации*, приводит к девиантному** поведению — расстройству пищевого поведения (РПП) и, как следствие, к дезадаптации и нарушению менструальной функции [1—3]. Согласно данным статистики, 5—10% молодых женщин отмечают аменорею, олигоменорею и страдают бесплодием без структурных изменений в системе органов репродукции [4—6]. Можно считать, что формируется порочный круг с циркуляцией хронических стрессовых влияний [3, 7]. При этом важно отметить, что расстройства пищевого поведения перестали иметь четко очерченную клиническую характеристику [6, 8].

Основной точкой приложения системы нейроэндокринной регуляции менструального цикла является гипоталамус. Нарушение ритма секреции и биологического действия гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ) сочетается с развитием гипоэстрогенемии и приводит к развитию центрального гипогонадизма (ЦГ) в отсутствие органических причин [1, 4, 9]. Частной формой приобретенного ЦГ выступает функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА), которая представляет собой форму хронической ановуляции, потенцируемой аберрациями*** пульсирующего ритма секреции гонадотропинов [2, 10, 11]. Диагностическим критерием аменореи в данном случае можно считать отсутствие менструаций >6 мес на фоне низких концентраций фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов [3, 7, 12].

ФГА представляет собой социогенную нозологию, так как основной причиной возникающих нарушений служат в первую очередь хронические стрессы («психогенная», «стрессорная» аменорея, «синдром мегаполиса»). Немаловажную роль в этиологии нарушений придают чрезмерным физическим нагрузкам (>4 дней в неделю), расстройствам пищевого поведения и критическому снижению массы тела в виде анорексии как крайней формы проявления [10, 12]. При аменорее на фоне критического снижения массы тела ключевыми пептидами в патогенезе являются грелин, лептин, нейропептид Y (NPY), кисспептин [13, 14]. В первую очередь при резкой потере массы тела страдает гормональная функция адипоцитов, что приводит к нарушениям секреции лептина и экстрагонадного синтеза эстрогенов. Концентрация лептина коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) и процентным содержанием жировой ткани в организме женщины. Так, при ИМТ от 18 до 25 кг/м² функциональные нарушения менструального цикла встречаются гораздо реже, чем при ИМТ <17 кг/м² [11, 15]. Увеличение массы тела на 1 кг тут же приводит к увеличению концентрации лептина. Однако важным является не просто значение ИМТ, а процентное отношение мышечной и жировой массы. На фоне потери массы тела снижается базальный уровень секреции NPY — основного координатора питания и репродукции на уровне центральной нервной системы. Кроме того, при дефиците энергетических веществ отмечается повышение концентраций грелина в плазме крови. Он действует как ингибитор гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и может приводить к пролонгированию аменореи даже при нормализации массы тела. Критическое снижение массы тела вплоть до неврогенной анорексии также приводит к активизации симпатико-адреналовой системы коры надпочечников, как и в случае со стрессорной аменореей, с женской атлетической триадой [8, 10].

Клинические проявления у пациенток с ФГА сводятся к нарушению менструального цикла по типу аменореи, олиго-, опсоменореи. Вместе с тем могут отмечаться урогенитальные расстройства, атрофические изменения слизистой оболочки влагалища, гипоплазия вторичных половых признаков, бесплодие. Ключевыми критериями для диагностики ФГА будут являться характерные клинико-анамнестические данные: наличие у пациентки РПП или приверженность строгим диетам, резкое похудание, интенсивные занятия спортом, жалобы на хронический стресс или наличие в анамнезе заболеваний нервной системы [5, 7, 8].

Диагностический поиск причин аменореи включает анализ клинико-анамнестических данных, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, изучение гормонального профиля: уровней эстрадиола, ФСГ, ЛГ, пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т₄), трийодтиронина (Т₃), лептина. Особенностью ФГА является ее двухкомпонентное этиологическое составляющее, подразумевающее не только гормональный дисбаланс, но и эмоционально-психическое состояние женщины [6, 7]. В таких случаях важен комплексный подход к терапии не только в виде медикаментозной поддержки, но и грамотной психотерапии.

Клиническое наблюдение

Приводим клинический пример ФГА, потребовавший длительного (2 года 8 мес) лечения. В 2007 г. пациентка Б., 27 лет, обратилась с жалобами на отсутствие менструаций в течение 2,5 года. Из анамнеза установлено, что менархе наблюдалась в возрасте 14 лет, менструации по 5 дней, незначительно болезненные, в умеренном количестве, нерегулярные: от 32 до 56 дней, с появлением акне на лице и спине. Половую жизнь начала с 18 лет. В этом возрасте пациентка отметила резкое ухудшение состояния кожи, однако лечение, проведенное дерматологом, было неэффективным. По назначению гинеколога принимала препарат, содержащий этинилэстрадиол и ципротерона ацетат в течение 20 мес, на фоне приема которого отметила улучшение состояния кожи и регулярный менструальный цикл. Однако после отмены препарата наступила вторичная аменорея продолжительностью около 8 мес. Было проведено обследование, включающее УЗИ органов малого таза, в результате которого отмечено нарушение фолликулогенеза по типу задержки созревания фолликулов (диаметр 5—6 мм, количество антральных фолликулов 10—11), при этом М-эхо составило 6 мм, пролиферативного типа, объем матки и яичников соответствовал норме. Уровни пролактина, ТТГ находились в рамках нормы, повышение свободного тестостерона было незначительным — до 1,74 пг/мл. Пациентка продолжила прием мини-, и микродозированных комбинированных монофазных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дроспиренон, которыми пользовалась 32 мес с регулярной менструально-подобной реакцией и купированием акне.

В возрасте 24 лет при массе тела 57 кг и росте 168 см (ИМТ 17,7 кг/м²) приняла решение о снижении массы тела, мотивируя это наличием избыточной массы тела на фоне приема гормональных контрацептивов. В течение 13 мес суточная энергетическая ценность рациона пациентки составляла 627 ккал, физическая нагрузка была увеличена за счет силовых упражнений. За 6 мес женщине удалось снизить массу тела на 10 кг, таким образом ИМТ составил 15,9 кг/м². С потерей массы тела наступил второй эпизод аменореи, которая продолжалась 15 мес. Анализ гормонального профиля на момент обращения показал нормативные уровни тестостерона — 0,83 нмоль/л, ФСГ — 1,84 мЕд/мл, ТТГ — 1,89 мЕд/мл, Т₄ — 9,8 пмоль/л. Отмечалось снижение уровней ЛГ до 0,27 мЕд/л и E₂ до 51 мЕ/мл. Таким образом, отношение ЛГ/ФСГ <1 свидетельствовало о гипогонадотропном гипогонадизме. По назначению врача принимала дидрогестерон по 20 мг во второй фазе менструального цикла, однако менструация не наступила. Это событие подтолкнуло пациентку к более глубокому обследованию, так как она готовилась к браку и рождению ребенка. По данным УЗИ установлено, что максимальный размер обоих яичников не превышал 9,5 см³, количество антральных фолликулов составляло от 7 до 11 диаметром до 5—6 мм, размеры матки: 40×30×44 мм, М-эхо — 2,2 мм. Данные показатели свидетельствовали об умеренной гипоплазии матки за счет уменьшения толщины (переднезаднего размера), а также о нарушении фолликулогенеза по типу атрезии. Был поставлен диагноз: гипогонадотропный гипогонадизм. Вторичная аменорея. В течение 3 мес пациентка принимала препарат, содержащий эстрадиол и дидрогестерон. На фоне приема препарата УЗИ показало увеличение толщины М-эха до 5,2 мм, однако после его отмены менструация не наступила. Тем не менее пациентка продолжала применять препарат еще 3 мес, что составило условно 6 менструальных циклов с возобновлением менструально-подобной реакции. По данным УЗИ: увеличение переднезаднего размера матки до 33 мм, М-эха — до 6,2 мм, фолликулов — до 10 мм в количестве до 9—10. Полученные данные свидетельствовали об отсутствии положительной динамики на фоне лечения, однако были оценены как благоприятные для начала проведения стимуляции овуляции. После отмены препарата, содержащего эстрадиол и дидрогестерон, с 5-го по 9-й день пациентка принимала кломифенцитрат по 50 мг/сут и эстрадиола гемигидрат по 2,5 мг/сут с 5—6-го дня трансдермально. При достижении размера фолликула 18 мм применялся хорионический гонадотропин (ХГ) 10 000 ед внутримышечно, через 30—36 ч — повторное введение ХГ с последующим приемом дидрогестерона по 20 мг/сут. Был констатирован рост фолликула до 18—19 мм, схема стимуляции овуляции была проведена в полном объеме, однако овуляция не произошла. При втором туре стимуляции овуляции (доза кломифенцитрата 100 мг) динамики роста фолликула не наблюдалось. Следует считать тактической ошибкой такой подход к восстановлению фертильности, поскольку не был учтен дефицит массы тела пациентки (48 кг, ИМТ 17 кг/м²).

Женщине рекомендовали ЭКО, от которого она отказалась и обратилась в другую клинику.

После анализа предыдущего опыта лечения аменореи и бесплодия было понятно, что результатом неудачной стимуляции овуляции был дефицит массы тела. Кроме того, у пациентки отмечались ярко выраженные признаки астении и депрессии, что потребовало консультации и лечения у психотерапевта. Основной целью лечения пациентки на данном этапе являлась диетотерапия, рассчитанная на 2500 ккал/сут, и прием тофизопама по 50 мг 3 раза в сутки в течение 1 мес, а также психотерапия.

Следует отметить, что постепенная прибавка массы тела в течение 18 мес коррелировала с ростом фолликулов, однако прирост эндометрия был недостаточным для восстановления маточного цикла и развития беременности. Поскольку регулярного менструального цикла у пациентки никогда не было, представлялось, что оценка параметров «своего» менструального цикла помогла бы грамотно подобрать терапию для коррекции менструального цикла при достижении целевого уровня ИМТ, равного 20 кг/м². Необходимо было решать проблему тонкого эндометрия. Пациентке была назначена терапия эстрадиолом валератом по 6 мг/сут с 5-го по 25-й день менструального цикла и дидрогестерон по 10 мг/сут с 15-го дня условного менструального цикла в течение 10 дней. При контрольном УЗИ после первого цикла терапии на 16-й день цикла толщина эндометрия составила 11 мм, пролиферативного типа, однако максимальный диаметр фолликула не превышал 8 мм, что свидетельствовало о необходимости применения схемы стимуляции овуляции. При контроле отношения ЛГ/ФСГ 1,8 объем обоих яичников составил 10 см³, что позволило прогнозировать «хороший» ответ на стимуляцию кломифенцитратом и хориогоническим гонадотропином. К сожалению, несмотря на проведение трех туров с возрастанием дозы кломифенцитрата до 150 мг, развития доминантного фолликула не произошло, толщина М-эха пролиферативного типа не превышала 4,5 мм. Женщине было предложено сделать перерыв в лечении и увеличить массу тела более чем на 3 кг до целевого уровня ИМТ 19—19,5 кг/м².

После 3-месячного летнего отдыха прибавка массы тела составила 2800 г. На данном этапе стимуляции овуляции доза кломифенцитрата составила 150 мг с контролем уровня эстрадиола и фолликулометрией. После окончания первого курса стимуляции овуляции пациентка явилась на прием на 36-й день менструального цикла без жалоб, приняв для себя решение подготовки к ЭКО, мотивируя свое решение семейными проблемами.

При УЗИ установлено: М-эхо 12 мм, пролиферативного типа, в левом яичнике отмечен персистирующий фолликул диаметром 22 мм. Было решено ввести 10 тыс. Ед ХГ. Через 7 дней при контрольном УЗИ при задержке менструации на 56 дней размеры матки составили 49×44×48 мм, эндометрий — 9 мм, с секреторными признаками, в левом яичнике обнаружено желтое тело 25 мм. С этого дня пациентка принимала дидрогестерон по 20 мг/сут в течение 10 дней, однако менструация не наступала, задержка ее составила уже 62 дня. Через 2 нед тест на беременность был положительным, количественное определение βХГч показало уровень 28 мЕД/мл. Таким образом, доминантный фолликул достиг зрелости по данным фолликулометрии на 52-й день задержки менструации, что не противоречит знаниям о селекции и созревании фолликула до уровня преовуляторного.

Продолжительность лечения пациентки составила 2,8 года. Следует подчеркнуть, что продолжительность лечения больных с ФГА обусловлена ее этиологической мультифакториальностью и диктует необходимость междисциплинарного подхода. Однако эффективное лечение при ФГА возможно при длительном контакте врача и пациентки, требующем большого терпения и ответственности каждого участника. Только пошаговое достижение определенных целей, таких как ИМТ не менее 19 кг/м² и эмоционально-психическое благополучие, обеспечивает эффективную стимуляцию овуляции.

Результатом лечения пациентки явилось восстановление репродуктивной функции и рождение здорового ребенка. После длительной (до 2 лет) лактации менструальная функция возобновилась самостоятельно. Цикличность менструального цикла колебалась от 35 до 38 дней. Через 8 мес при ИМТ 19,5 кг/м² у женщины спонтанно наступила вторая беременность, что подтверждает роль баланса массы тела в восстановлении менструальной и фертильной функций.

Заключение

Таким образом, проблема, связанная с девиантным поведением у девушек, продолжает существовать и нуждается в решении. Продолжительность лечения пациенток с ФГА обусловлена ее этиологической мультифакториальностью, что диктует необходимость междисциплинарного подхода, т.е. участия не только акушера-гинеколога, но и психотерапевта и других специалистов. Эффективное лечение в случае ФГА возможно при длительном контакте врача и пациентки, требующем большого терпения и ответственности каждого участника. Только пошаговое достижение таких целей, как значения индекса массы тела не менее 19 кг/м² и эмоционально-психического благополучия пациентки, обеспечивает восстановление репродуктивной функции и рождение здорового ребенка.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.Ю. Иванова, О.С. Хуцишвили, И.С. Лунева

Сбор и обработка материала — О.С. Хуцишвили, И.С. Лунева

Написание текста — О.С. Хуцишвили

Редактирование — О.Ю. Иванова, И.С. Лунева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — O.Yu. Ivanova, O.S. Khutsishvili, I.S. Luneva

Collection and processing of the material — O.S. Khutsishvili, I.S. Luneva

Writing the text — O.S. Khutsishvili

Editing — O.Yu. Ivanova, I.S. Luneva

Authors declare lack of the conflicts of interests.

*Frustration (англ.) — срыв, разочарование.

**Deviation (англ.) — отклонение.

***Aberration (англ.) — отклонение от нормы.