Нутриенты и плацента-ассоциированные осложнения беременности

Микронутриенты жизненно необходимы для правильного функционирования организма и играют важную роль в клеточном метаболизме, пролиферации, дифференцировке и передаче сигналов, и, таким образом, недостаточный их уровень может иметь самые разные последствия.

Систематические обзоры и метаанализы, опубликованные в 2019 г., оценивали роль приема витамина D во время беременности [1—3]. Почти в 50% исследований отмечался значительный протективный эффект в отношении риска развития преэклампсии (ПЭ), задержки роста плода (ЗРП), рождения детей с гипотрофией [2, 4, 5]. Кохрановский обзор подтвердил ассоциации между дефицитом витамина D и риском преждевременных родов (ПР), гипотрофии плода в странах с недостаточным количеством солнечного света [6]. Исследования, сообщавшие о влиянии недостатка витамина D₃ на риск формирования ПЭ, проводились за пределами данных регионов и не демонстрировали изменения частоты развития ПР, однако было отмечено потенциально более сильное влияние приема витамина D на снижение вероятности рождения детей с гипотрофией (относительный риск (ОР) 0,55; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,35—0,87) [2]. Объединенные результаты 12 исследований (n=1353) обнаружили снижение риска развития ПЭ на 38% у беременных, получавших витамин D, по сравнению с таковым у не получавших (ОР 0,62; 95% ДИ 0,43—0,91). Отмечалось также снижение риска ЗРП на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,39—0,88; n=726), но связь не была статистически значимой, так как исследования с высоким риском систематической ошибки, связанной с различиями в выявлении и подтверждении клинических исходов, были исключены (ОР 0,78; 95% ДИ 0,42—1,44; n=305). Анализ чувствительности, ограниченный исследованиями, проведенными в странах с недостаточным количеством солнечного света, выявил значительное снижение риска ПР при приеме витамина D (ОР 0,54; 95% ДИ 0,38—0,77, n=1154) [7].

Протективный эффект в отношении риска развития ПЭ объясняется тем, что витамин D₃ стимулирует ангиогенез, а также уменьшает экспрессию молекул адгезии на эндотелии. Это способствует сохранению целостности эндотелиоцитов, что усиливает их устойчивость к повреждению [8].

Добавление кальция в рацион беременных оценивалось во многих исследованиях и метаанализах, большая часть из которых указывала на достоверную протекцию в отношении развития ПЭ [9—11]. В большинстве обзоров также сообщалось о значительном положительном влиянии добавок кальция на снижение частоты ПР [12—15]. Результаты многочисленных исследований установили снижение риска развития ПЭ на 48% на фоне приема кальция (ОР 0,52; 95% ДИ 0,41—065, n=27 442). Добавление кальция также показало уменьшение вероятности рождения детей с гипотрофией на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,73—0,96, n=7800). Кроме того, прием кальция был достоверно связан с 47% снижения риска ПР (ОР 0,53; 95% ДИ 0,33—0,86, n=14078), хотя отмечаются значительная неоднородность и наличие систематической ошибки, связанной с различиями в выявлении и подтверждении клинических исходов, некоторых исследований [7].

В 4 обзорах сообщалось об эффективности сочетанного использования кальция и витамина D. Так, обнаружено значительное положительное влияние приема кальция в сочетании с витамином D на снижение риска ПЭ, однако отмечено повышение частоты ПР [2, 3]. Показано, что сочетанный прием витамина D и кальция был ассоциирован со снижением риска развития ПЭ на 51% (ОР 0,49; 95% ДИ 0,31—0,77, n=1120) и повышением риска ПР на 53% (ОР 1,53; 95% ДИ 1,02—2,30, n=988) [16, 17].

Данные многочисленных исследований не показали статистически значимого влияния использования препаратов железа и фолиевой кислоты на развитие осложнений, связанных с нарушением функции плаценты [18—21]. Сетевой метаанализ установил, что более низкая частота ПР и рождения гипотрофичных детей в значительной степени связана с приемом препаратов железа, в том числе в сочетании с фолиевой кислотой [18]. В Кохрановском обзоре изучалось влияние добавок железа, в том числе с фолиевой кислотой, в зависимости от исходного уровня гемоглобина [21]. Объединенные результаты показали, что препараты железа и фолиевая кислота снижали вероятность рождения детей с гипотрофией на 13% (ОР 0,87; 95% ДИ 0,77—0,98, n=22 946), но доказательств значительного влияния на развитие ПЭ, ЗРП, ПР, мертворождение и материнскую смертность получено не было [7].

В исследованиях последних лет, посвященных изучению влияния витамина A на риск формирования ЗРП, рождения гипотрофичных детей, развития ПР, повышения перинатальной и материнской летальности, не обнаружено доказательств значения витамина A и/или бета-каротина в развитии неблагоприятных исходов беременности [22, 23]. Кохрановский обзор также указывает на отсутствие влияния данного витамина на развитие гестационных осложнений в странах с высокой распространенностью дефицита ретинола [23]. Таким образом, не найдено достоверных доказательств ассоциации витамина A с риском развития тяжелых акушерских осложнений.

Современные обзоры продемонстрировали отсутствие влияния добавления в рацион матери витаминов C и E [24—27]. В одном из обзоров отмечено лишь незначительное неблагоприятное воздействие дефицитов этих веществ на показатели рождения маловесного плода у женщин с риском развития ПЭ [26]. В другом исследовании показан протективный эффект в когорте курящих женщин [27]. Два Кохрановских обзора не выявили значимых связей употребления витаминов C, E и акушерских осложнений у женщин с исходно низким уровнем потребления данных нутриентов [24, 25]. При анализе чувствительности, ограниченном исследованиями в странах с низким доходом, отмечен незначительный протективный эффект в отношении ПЭ (ОР 0,86, 95% ДИ 0,76—0,99, n=6883). По другим первичным исходам превентивных влияний не доказано. Кроме того, чувствительность, которая исключила 4 исследования с высоким уровнем систематической ошибки, связанной с различиями в выявлении и подтверждении клинических исходов, также не показала значимого эффекта в отношении неблагоприятных исходов беременности [7].

В 4 обзорах сообщалось о роли добавок цинка в снижении риска ПР [18, 28]. Кохрановский обзор показал, что значительное влияние на частоту ПР было обнаружено только среди тех беременных, у которых исходный уровень цинка был низким. Не наблюдалось влияния уровня цинка у матери на ЗРП или массу тела новорожденного [28]. Объединенные результаты показали снижение риска ПР на 14% при приеме добавок цинка (ОР 0,86; 95% ДИ 0,76—0,97, n=7563). Эта связь утратила значимость при исключении исследований в странах с высоким уровнем дохода, хотя при этом были исключены 6 самых старых исследований, проведенных в период с 1984 по 1996 г. При исключении исследований с высоким уровнем систематической ошибки, связанной с различиями в выявлении и подтверждении клинических исходов, прием цинка был ассоциирован с риском развития ПЭ (ОР 3,62; 95% ДИ 1,02—12,82, n=479) [29, 30].

Метаанализы, оценивающие влияние добавок витаминно-минеральных комплексов (ВМК), обнаружили положительное влияние на профилактику дефицита массы тела плода или ЗРП, а также неоднозначные результаты по влиянию на частоту ПР и мертворождение [18, 31]. Кохрановский обзор показал, что значительное влияние ВМК на предупреждение ПР было обнаружено только у женщин с индексом массы тела ≤20 кг/м². Причем добавление ВМК не было эффективным для профилактики дефицита массы тела плода независимо от индекса массы тела матери [32]. Объединенные результаты исследований выявили снижение риска развития ПЭ на 60% (ОР 0,40; 95% ДИ 0,27—0,59, n=510), хотя связь не была значимой после исключения одного исследования с высоким риском систематической ошибки, связанной с различиями в выявлении и подтверждении клинических исходов. Кроме того, также было обнаружено значительное снижение частоты ЗРП (ОР 0,88; 95% ДИ 0,82—0,95, n=39 696) и дефицита массы тела плода (ОР 0,87; 95% ДИ 0,85—0,90, n=70 293) при назначении ВМК [33—35].

Проведен анализ 2 обзоров, в которых оценивался эффект пищевых добавок на основе липидов, в 1 из которых сообщалось о защитных эффектах по отношению к ЗРП и дефициту массы тела плода [36]. Объединенные результаты выявили значительное снижение риска развития ЗРП (ОР 0,93; 95% ДИ 0,88—0,98, n=4828) и дефицита массы тела плода (ОР 0,89; 95% ДИ 0,82—0,98, n=5851) среди беременных, получавших ВМК с добавками на основе липидов, в сравнении с теми, кто получал только ВМК [37, 38].

Были изучены исследования, в которых оценивалось влияние добавок омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на исходы беременности [39—41]. Объединенные результаты показали снижение частоты рождения детей с гипотрофией на 13% (ОР 0,87; 95% ДИ 0,78—0,96, n=7940) и ЗРП (ОР 0,85; 95% ДИ 0,76—0,95, n=10 524) при назначении добавок омега-3-ПНЖК, хотя значительного влияния на риск развития ПЭ, ЗРП и мертворождения не наблюдалось. Анализ чувствительности, ограниченный исследованиями в странах с низким доходом, выявил значимое влияние только на частоту ПЭ (ОР 0,40; 95% ДИ 0,21—0,77, n=1343) [42—44]. Однако влияния на риск формирования тяжелой ПЭ, эклампсии или гестационной артериальной гипертензии (АГ) не установлено.

По данным Кохрановских обзоров, в настоящее время нет доказательств того, что ограничение потребления поваренной соли или кофеина снижает частоту ПЭ, ЗРП или ПР [45, 46]. В 7 обзорах, в которых изучалось влияние диеты во время беременности и консультирования по питанию, существуют доказательства снижения риска развития ПЭ у женщин с нормальной массой тела, в отличие от женщин с избыточной массой тела или ожирением [47]. Объединенные результаты показали снижение частоты ПР на 28% при использовании антенатального диетологического консультирования (ОР 0,72; 95% ДИ 0,61—0,86, n=7612) [48—51].

В 1 Кохрановском обзоре сообщалось о сбалансированных белково-энергетических добавках, добавках с высоким содержанием белка, добавках ультрафильтрата из крови телят, добавках глюкозы и добавках галактозы. Было обнаружено, что сбалансированные белково-энергетические добавки значительно снижают риск ЗРП (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69—0,90, 7 исследований, n=4408) и мертворождения (ОР 0,60; 95% ДИ 0,39—0,94, 5 исследований, n=3408), в то время как добавки с высоким содержанием белка могут быть связаны с повышением риска ЗРП (ОР 1,58; 95% ДИ 1,03—2,41, 1 исследование, n=505) [52, 53].

Ультрафильтрат из крови телят, добавки глюкозы или галактозы не были существенно связаны с ЗРП. О других первичных исходах не сообщалось. Кроме того, в 1 Кохрановском обзоре изучалось влияние витамина B₆, йода, магния и чеснока. Никаких значимых воздействий обнаружено не было [54—57].

Понимание протективной роли каждого нутриента в отношении снижения плацента-ассоциированных осложнений беременности помогает объяснить неоднородность результатов исследований. Добавление в рацион беременных кальция снижает риск развития ПЭ [9]. Добавки кальция снижают высвобождение паратиреоидного гормона, уменьшая сократительную активность гладких мышц, снижая артериальное давление, а также потенциально предотвращая ПР за счет уменьшения сократимости гладких мышц матки [17]. Витамин D₃ способствует поддержанию гомеостаза кальция, увеличивая абсорбцию элемента в кишечнике, а также помогает регулировать иммунную функцию плаценты [58], что может объяснить его протективное влияние в отношении развития ЗРП. Омега-3-ПНЖК снижают оксидантный стресс и воспаление, ассоциированные с развитием ПЭ и ПР [59]. Перспективно изучение эффекта влияния сбалансированных белково-энергетических добавок на рост плода и снижение риска мертворождения, что обосновывается положительными результатами исследований использования ВМК, пищевых добавок с липидами и витамина D₃ с кальцием.

Изучению эффективности диетотерапии и распространению практики здорового питания уделено особое внимание в последних рекомендациях ВОЗ по дородовой помощи, представлены рекомендации по консультированию женщин по вопросам здорового питания и поддержания физической активности во время беременности [60]. Кроме того, рекомендованы ежедневный прием добавок железа и фолиевой кислоты, увеличение суточной энергетической пищи и потребления белка за счет назначения пищевых добавок в группах с недостаточным питанием, добавление кальция женщинам с низким исходным уровнем питания, дотация витамина A среди групп населения с тяжелым дефицитом и ограничение кофеина у женщин с высоким его потреблением.

Несмотря на широкий охват исследований, существуют ограничения данного обзора. Во-первых, в некоторые аналитические обзоры включены результаты ранее проведенных научных работ с небольшими размерами выборок (например, работы с применением препаратов железа и/или фолиевой кислоты), что требует проведения новых высококачественных научных исследований. Во-вторых, не во всех исследованиях изучались такие осложнения, как АГ при беременности, ЗРП или неблагоприятные исходы. В-третьих, во многих исследованиях не изучались исходный нутритивный статус матери, срок начала приема добавок, что могло повлиять на их результаты. Кроме того, оценка влияния нутриентов на такие исходы, как мертворождение и материнская смертность, может быть затруднена, так как эти показатели определяются и качеством оказания медицинской помощи беременным.

Таким образом, в представленном обзоре литературы проведен анализ исследований по оценке эффективности пищевых добавок и диетотерапии в профилактике больших акушерских синдромов. Ни один из изучаемых нутриентов не был эффективен в отношении снижения риска всех неблагоприятных исходов беременности, хотя дефицит каждого так или иначе был ассоциирован с акушерскими осложнениями. Протективным эффектом в отношении неблагоприятных исходов беременности обладали витамин D₃ (ПЭ, ЗРП), кальций (ПЭ, ЗРП, маловесный плод), ВМК (ПЭ, ЗРП, маловесный плод), пищевые добавки на основе липидов (ЗРП, маловесный плод), омега-3-ПНЖК (ПР, маловесный плод) и сбалансированные белково-энергетические добавки (ЗРП, мертворождение). Тем не менее необходимы дополнительные исследования, особенно в отношении потенциальных побочных эффектов, как, например, при совместном приеме витамина D и кальция в рационе матери с высоким содержанием белка. В целом результаты ограничены низким уровнем доказательности, но показывают многообещающие перспективы исследований, изучающих комбинацию нутриентов в сравнении с использованием отдельных микронутриентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.С. Чулков, Е.Г. Сюндюкова

Сбор и обработка материала — В.С. Чулков, Е.Г. Сюндюкова, Е.И. Московкина, Д.А. Русакова

Написание текста — В.С. Чулков, Е.Г. Сюндюкова

Редактирование — В.С. Чулков, Е.Г. Сюндюкова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept of the study — V.S. Chulkov, E.G. Suyndyukova

Collecting and processing of data — V.S. Chulkov, E.G. Suyndyukova, E.I. Moskovkina, D.A. Rusakova

Text writing — V.S. Chulkov, E.G. Suyndyukova

Editing — V.S. Chulkov, E.G. Suyndyukova

Authors declare lack of the conflicts of interests.