Капсулярная контрактура после реконструктивно-пластических операций по поводу рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является лидирующей патологией в структуре злокачественных новообразований среди женщин во всем мире. В Российской Федерации распространенность РМЖ в 2022 г. составила 526,4 случая на 100 000 населения [1]. Хирургическое лечение на сегодняшний день остается неотъемлемой и главной составляющей у больных РМЖ. В настоящее время на долю одномоментных реконструкций приходится свыше 70%, при этом более 60% реконструкций молочной железы выполняется с применением эндопротезов.

Капсулярная контрактура (КК) — одно из наиболее частых и клинически значимых осложнений как в эстетической, так и в реконструктивной хирургии РМЖ, в большинстве случаев требующих повторного хирургического вмешательства. При аугментационной маммопластике риск возникновения КК составляет от 2,8 до 20,4% через 7—9 лет и до 30% через 3 года после реконструкции молочной железы [2].

Образование фиброзной капсулы вокруг имплантата является физиологическим процессом, возникающим в ответ на чужеродный объект в организме. В норме капсула не превышает 1—1,5 мм, но в некоторых случаях процесс образования фиброзной капсулы подвергается патологическому утолщению, сокращению и уплотнению, что приводит к развитию капсулярной контрактуры, в результате чего происходят сдавление эндопротеза, уплотнение и деформация молочных желез [3].

В настоящее время используется классификация капсулярной контрактуры, предложенная пластическим хирургом J.L.Baker в 1976 г., включающая 4 степени [4]. При I–II степени выраженности капсулярной контрактуры коррекции не требуется, при III–IV степени необходимо хирургическое лечение.

Помимо объективных методов (визуальный осмотр, пальпация), в качестве дополнительных могут быть использованы такие методы диагностики, как ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ).

Еще в 2006 г. A. Zahavi и соавт. [5] провели сравнение клинической оценки КК по Baker с рентгенологической толщиной капсулы, исследованной с помощью УЗИ и МРТ. В исследовании приняли участие 20 пациенток с 27 имплантатами. У 13 пациенток клинически наблюдалась КК по Baker I, у 8 соответствовала Baker II и у 6 — Baker III–IV. По данным УЗИ и МРТ молочных желез толщина капсулы III–IV степени по Baker составила в среднем 2,39 и 2,62 мм соответственно, а по Baker I–II при УЗИ — в среднем 1,14 мм и МРТ — 1,39 мм. Эти различия были статистически значимыми (p<0,002 и p<0,017 соответственно). В результате проведенного исследования авторы сделали вывод, что по данным УЗИ и МРТ толщина капсулы хорошо коррелирует с клинической оценкой по системе баллов Бейкера.

Аналогичные данные были получены в исследовании S.Torres-Zuniga и соавт. [6], в котором при сопоставлении по шкале Baker I–IV среднее значение толщины капсулы по данным УЗИ составляет 0,60,2, 1,00,53, 1,680,99 и 1,520,46 мм соответственно. Подобные результаты были получены J.H. Kim и соавт. [7], где установлено, что толщина капсулы 0,4—0,8, 0,8—1,31 и 1—4,1 мм коррелировала со степенью II, III и IV по Baker.

Патоморфологические механизмы, участвующие в развитии КК, остаются до конца не изученными, несмотря на многочисленные исследования. Так, с развитием КК связывают участие полиморфно-ядерных и тучных клеток, макрофагов и миофибробластов, которые играют активную роль в воспалительном процессе. Считается, что миофибробласты являются причиной чрезмерной выработки коллагена и отложений внеклеточного матрикса. Макрофаги — ключевой посредник между воспалительной фазой и образованием фиброзных наложений путем высвобождения цитокинов, активации фибробластов и синтеза фактора роста β (TGFb), который важен для образования коллагена и деградации внеклеточного матрикса [8].

В 2018 г. E. de Bakker и соавт. [9] впервые провели сравнительный анализ капсулы по Baker-I и Baker-IV. Основное внимание в данном исследовании было уделено изучению распространенности и иммуногистохимических свойств внутреннего слоя капсулы, для того чтобы подтвердить или опровергнуть, действительно ли внутренний слой имеет более эпителиоподобные характеристики. В исследование было включено 10 пациенток с капсулами Baker-I (n=10) и Baker-IV (n=10) на текстурированных имплантатах. Средняя продолжительность установки имплантата составила 156 мес. Капсулы по Baker-IV были в среднем в 3,3 раза толще, чем капсулы по Baker-I (p=0,004). Все капсулы содержали несколько слоев. В капсулах Baker-I чаще обнаруживался внутренний слой (8/10), чем в Baker-IV (2/10) (p=0,03). Внутренний слой представлял собой область с очень высокой плотностью клеток, а внешние слои, напротив, состояли из одиночных клеток, разбросанных по всей ткани. Затем авторы определяли фенотип внутреннего слоя, и если присутствовал внутренний слой (Baker-I), то он состоял из мезенхимальных клеток и CD68 (макрофагов) — положительных и цитокератиннегативных (эпителиальных клеток), плотно расположенных друг к другу по направлению к имплантату. В то время как при Baker-IV только 1 капсула имела такие же результаты, как при Baker-I, результат статистически значим (p=0,016). Таким образом, авторы сделали вывод, что внутренний слой, подобный синовиальной метаплазии, чаще присутствует, чем считалось ранее, и более распространен в здоровых капсулах по Baker-I. Предполагается, что внутренний слой может играть защитную роль при образовании капсулярной контрактуры, но до сих пор четкая связь между степенью КК по Baker и наличием внутреннего слоя не обнаружена.

На сегодняшний день к возможным факторам риска относят генетическую предрасположенность, инфекции, повреждение тканей во время операции или неправильное размещение имплантата.

В результате анализа данных проанализированных исследований литературы в систематическом обзоре P. Susini и соавт. были выделены следующие факторы риска возникновения КК: генетическая и индивидуальная предрасположенность пациента, лучевая терапия у пациенток, перенесших реконструктивно-пластическую операцию, которая увеличивает риск развития КК до 50%, по сравнению с пациентками без лучевой терапии [10, 11].

Метаанализ, проведенный J.H. Yun и соавт. [12], также показал, что в 11 исследованиях подтвержден повышенный риск развития капсулярных контрактур у пациенток, подвергшихся лучевой терапии (p<0,00001). В исследовании, проведенном А.Д. Зикиряходжаевым и соавт. [13], было показано, что лучевая терапия достоверно повышает риск развития капсулярной контрактуры (p<0,05).

Также одним из факторов риска рассматриваются инфекции и биопленка. Использование антисептических препаратов для промывания и орошения кармана во время операции и сведение к минимуму контакта с кожей могут снижать риск возникновения КК [10].

A.Venkataram и соавт. [14] в 20-летнем проспективном сборе данных изучали схемы лечения антибиотиками как с бетадином, так и без. В исследование вошли 2088 пациенток. У 826 пациенток были установлены текстурированные имплантаты, а у 1262 — гладкие. Как бетадиновая, так и небетадиновая схемы лечения антибиотиками оказались эффективными, при этом предпочтительнее была схема с бетадином. Частота развития КК III/IV степени по Baker составила 0,57% у всех пациенток, перенесших увеличение груди.

Другим фактором риска развития КК является покрытие имплантата [10]. Разные имплантаты имеют разные свойства относительно формирования КК.

Еще в 1993 г. H. Pollock [15] проанализировал 2 группы пациенток (1-я — 98 пациенток, которым установлены силиконовые имплантаты с гладкой поверхностью, 2-я — 99 пациенток, которым выполнена аугментационная маммопластика с использованием силиконовых имплантатов с текстурированной поверхностью). Техника операции и послеоперационный уход были идентичны, единственным значимым различием была поверхностность имплантата. По статистическим данным, силиконовые имплантаты с текстурированной поверхностью уменьшали капсулярную контрактуру до 4% случаев по сравнению с 21% случаев при использовании силиконовых имплантатов с гладкой поверхностью. Таким образом, авторы сделали вывод, что у пациенток с текстурированными имплантатами отмечается меньший риск возникновения КК [15].

Об аналогичных результатах в своих исследованиях сообщали и другие авторы.

W.G. Stevens и соавт. [16] в 5-летнем проспективном исследовании проводили изучение факторов риска развития КК при текстурированных и гладких покрытиях имплантата. За 5 лет частота возникновения КК была выше при использовании гладких имплантатов (p<0,0001).

При проведении многофакторного анализа P. Susini и соавт. [10] выделены еще такие факторы риска развития КК, как хирургические, которые включали выбор места разреза, покрытие имплантата, расположение кармана имплантата, профилактику послеоперационных осложнений. Анализ данных показал, что субмаммарный доступ приводит к более низкой частоте возникновения КК, нежели периареолярный или подмышечный [17].

В исследование S.D. Bresnick [17] было включено 322 пациентки, из них у 84 аугментационная маммопластика выполнена с использованием периареолярного доступа, у 86 — вертикального доступа и у 152 –инфрамаммарного доступа. Между группами не было различий по возрасту и среднему размеру имплантата. Частота КК в группе с периареолярным доступом составила 5,36%, в группе с вертикальным доступом — 3,48% и в группе с инфрамаммарным доступом — 1,64%.

На сегодняшний день с целью снижения частоты возникновения КК широко обсуждается вопрос о способах установки имплантата: субмускулярно, субгландулярно, субфасциально.

Так, в исследовании Z. Shen и соавт. [18] частота развития КК при установке имплантата субмускулярно 1,9%, а субгландулярно 9,6%.

Также приводятся исследования T. Brown [19] о субфасциальном размещении имплантата и частоте развития КК. Субфасциальная методика предполагает установку эндопротеза под фасцией грудной мышцы. Фасция при проведении оперативного лечения отделяется врачом от мышечных тканей, а затем в сформированный карман устанавливается имплантат.

В исследовании N. Kerfant и соавт. [20] обнаружен еще более низкий уровень развития КК, составивший при субфасциальном расположении имплантата 0,05%, а при субгландулярном 1,2%.

В настоящее время проводится множество исследований, изучающих сроки развития КК. По мнению одних авторов [21], капсулярная контрактура развивается в течение 1-го года после проведения хирургического лечения. Другие авторы считают, что сроки развития КК зависят от периода времени между первичной установкой имплантата и повторной операцией, а также в зависимости от осложнений.

Так, цель исследования B. Kuehlmann и соавт. [22] — сравнить частоту возникновения КК у пациенток с эстетическими и реконструктивно-пластическими операциями по поводу РМЖ, включая тех, которые получали лучевую терапию до реконструкции молочной железы с помощью имплантатов. В период с 2000 по 2016 г. в исследование вошло 319 пациенток, которым была выполнена повторная операция по замене грудных имплантатов. Пациентки были разделены на 2 группы: 1-я — 175 пациенток с диагнозом РМЖ, которым были выполнены реконструктивно-пластические операции, 2-я — 144 пациентки, им была произведена операция с эстетической целью. Авторами проанализированы частота возникновеня КК, другие осложнения (разрыв имплантата 14,4%, ротация имплантата 12,1%, потеря объема 11,8%), а также период времени между первичной установкой имплантата и повторной операцией. Наиболее частым осложнением при всех повторных операциях была КК (65,1%). У пациенток с установкой имплантатов с эстетической целью и КК среднее время до повторной операции составило 11,9 года (11,89±0,95; p<0,001), а у пациентов с реконструктивно-пластическими операциями по поводу РМЖ среднее значение составило 6,1 года (6,13±0,56; p<0,001). Установлено, что у пациенток, получавших комбинированное лечение по поводу РМЖ, среднее время между установкой имплантата и развитием КК составило 6,2 года (6,17±0,95) по сравнению с пациентками, не имевшими лучевой терапии, — 5,1 года (5,07±0,19; p=0,051). При сравнении достоверных различий не получено.

Подобное исследование было проведено V.L. Jakob и соавт., при котором определены показания и изменения во временных интервалах между заменами имплантатов по поводу КК. В исследование вошли 323 пациентки, которым в период с 2012 по 2017 г. проводились замена или удаление имплантатов/экспандеров по поводу КК по Baker III и IV. Из 323 пациенток эстетические операции выполнены у 167 (51,7%) и реконструктивные — у 156 (48,3%). Средний интервал времени до повторной операции по поводу КК составлял 14,3 года в группе первичной эстетической аугментации и 8,4 года реконструктивной. Для второй замены/удаления имплантата по поводу КК временной интервал сократился до 9,7 года в эстетической группе и до 4,1 года в реконструктивной группе. В случае третьей замены/удаления имплантата по поводу КК в среднем происходило через 7 лет у пациенток, которым была выполнены эстетические операции. В группе после реконструктивных операций этот временной интервал не поддавался оценке из-за небольшого количества случаев (n=1). В обеих группах (эстетической и реконструктивной) авторы наблюдали сокращение временных интервалов между операциями с увеличением количества замен/удалений грудных имплантатов. Разница была значимой для интервала времени от первой до второй замены/удаления грудного имплантата (р_1—2=0,042). Дальнейшие замены или удаления грудных имплантатов из-за КК включались для сравнения только в том случае, если КК также была причиной предыдущих ревизий.

Также V.L. Jakob и соавт. [23] при реконструктивно-пластических операциях оценивали влияние предшествующей лучевой терапии на сроки повторного хирургического лечения по поводу КК. Средний интервал времени до первой замены имплантата по поводу КК составил 8,9 года против 6,4 года для пациенток, не получавших лучевую терапию и получавших соответственно (p=0,232). Для второй (n=11) и третьей замены или удаления имплантата (n=1) количество случаев было слишком мало, чтобы получить окончательный результат. Авторы пришли к выводу, что КК была, безусловно, наиболее частым показанием к первичной замене или удалению имплантата. Это относилось как к преимущественно эстетическим (70,4%), так и реконструктивным случаям (65,4%). У пациенток с более чем одним удалением или заменой имплантата наблюдалось сокращение временного интервала между первой, второй и третьей операциями как в целом, так и при КК.

В настоящее время хирургическое лечение КК является основным методом.

Еще в 1998 г. L.V. Young [24] рекомендовал полную капсулэктомию. N. Collins и соавт. заменяли гладкие имплантаты, расположенные субгландулярно, на имплантаты с текстурированной оболочкой и выполненной только частичной капсулэктомией (передний листок капсулы) [25, 26].

В систематическом обзоре авторами за 2023 г. проанализированы исследования, в большинстве которых золотым стандартом лечения КК является хирургическое — капсулэктомия с заменой имплантата. Вероятность успеха данного вмешательства оценивалась в 79% и была сопряжена с осложнениями. Также это технически сложнее, чем капсулотомия, включающая разрез и освобождение патологической капсулы, либо частичная капсулэктомия, фиброзная капсула которой рассечена лишь частично и удалена. Частота рецидивов между методами варьирует от 0 до 54%, тем самым открывая дискуссию, какой из методов лучше [10, 27].

По мнению E. Swanson и соавт. [28], частичная капсулэктомия представляет собой компромисс между тотальной капсулэктомией, которая несет риск возникновения рубцевания и гематомы, и капсулотомией, которая не включает удаление капсулы, что потенциально может стать новым стандартом лечения.

Кроме удаления капсулы имплантата и замены имплантата, можно применить для реконструкции молочной железы после удаления капсулы аутологичные лоскуты, а также сеансы липофилинга.

O. Haran и соавт. [29] показали, что пересадка жира увеличивает возможность разрешения КК до 86%. В исследование вошло 48 пациенток после реконструктивно-пластических операций с последующей лучевой терапией, у которых развилась КК. У 15 (31,25%) пациенток проведено комбинированное хирургическое лечение с заменой имплантата и частичной капсулэктомией в сочетании с липофилингом, а в 33 липофилинг не был выполнен. В последующем у 35 (72,9%) пациенток липофилинг позволил увеличить промежуток времени до развития повторной КК, из них 11 потребовалась дополнительная процедура липофилинга. Липофилинг улучшает результаты более чем на 30% при первоначальном и последовательном использовании.

В своем исследовании M. Salgarello и соавт. [30] отмечали снижение частоты КК при использовании аутологичной жировой ткани через 6 мес после последнего сеанса лучевой терапии с последующим установкой имплантата через 3 мес. У 93,7% (n=16) пациенток реконструктивные результаты оценены от отличного до хорошего.

В других исследованиях приводятся данные, что дополнительное укрытие имплантата может снизить частоту рецидива КК, в том числе у пациенток, которым планируется проведение лучевой терапии [13].

C.A. Salzberg и соавт. [31] показали долгосрочные результаты со средним сроком наблюдения 4,7 года и с низкой частотой развития КК после лучевой терапии (1,9%) при одномоментной реконструкции молочной железы эндопротезом с ацеллюлярным дермальным матриксом (АДМ). Все КК развились в течение первых 2 лет. Однако существует высокий риск развития серомы и инфекции, связанный с АДМ, кроме того, его высокая стоимость ограничивает широкое использование [32].

В качестве альтернативы изучены биорассасывающиеся сетки (GalaFLEX) — сетки, изготовленные из прочных волокон, способствующие врастанию прилежащих тканей и сведению к минимуму инфекции, полностью рассасываются через 18—24 мес [10, 33]. S. Sigalove и соавт. [34] сравнили безопасность использования GalaFLEXAlloDerm у 128 пациенток и только AlloDerm у 135 при пекторальных реконструкциях. Частота КК существенно не различалась в обоих группах и составила менее 3%.

Однако в своем обзоре P. Susini и соавт. [10] считают, что хирургическое вмешательство представляет собой эффективный подход в лечении КК, но тем не менее приходят к выводу, что следует отдавать предпочтение индивидуальному подходу при ведении пациентки и рассматривать различные варианты лечения в зависимости от конкретного случая.

В литературе предложены различные варианты профилактики и консервативного лечения КК, такие как использование ботулинического токсина типа А (БТА), препаратов лейкотриеновых антагонистов, митамицина С, витамина Е и пентоксифиллина, лазера.

Целью R. Graf и соавт. [35] было определить эффективность монтелукаста как альтернативного метода в профилактике КК у пациенток, перенесших аугментационную маммопластику. Лейкотриены являются производными арахидоновой кислоты, вырабатываемые ферментом 5-липоксигеназой в ответ на аллергены или другие раздражители, которые способствуют активации клеток. Его действие приводит к воспалению и сокращению гладкомышечных клеток, увеличению нейтрофилов и притоку лимфоцитов за счет повышения проницаемости сосудов. Это воспалительное состояние играет важную роль в патофизиологии астмы, а также участвует в патогенезе капсулярной контрактуры, основано на ингибировании цистеинил-лейкотриенов (лейкотриен C4, лейкотриен D4 и лейкотриен E4), которые подавляют образование миофибробластов. Так, они изменяют воспалительный каскад и тем самым предотвращают выраженную фиброзную реакцию. Авторы наблюдали за 82 пациентками (164 молочные железы) в течение как минимум 2 лет, из них 37 (74 молочные железы) получали монтелукаст с 7-го дня после хирургического лечения в течение 3 мес ежедневно. В 7 случаях развилась КК II степени по Baker. У 45 пациенток (90 молочных желез) монтелукаст не использовали. Из них у 15 была диагностирована КК II степени по Baker, у 3 — III степени по Baker, у 1 — IV степени по Baker. Авторы пришли к выводу, что профилактическое использование монтелукаста эффективно помогает снизить частоту капсулярной контрактуры (p<0,05).

В исследовании F.D.M. Özdemir и соавт. [36] на модели крыс изучалось влияние кромолина натрия, монтелукаста и зафирлукаста на КК. 30 самок крыс-альбиносов линии Wistar были случайным образом разделены на 5 групп: контрольная, плацебо, кромолин натрия, монтелукаст и зафирлукаст. Внутрибрюшинные инъекции вводили ежедневно группам плацебо (1 мл в сутки, кромолина натрия (10 мг/кг в сутки), монтелукаста (10 мг/кг в сутки) и зафирлукаста (1,25 мг/кг в сутки) за 1 мес до операции. Грудные имплантаты были помещены на спину крыс в каждой группе. Инъекции продолжались в течение последующих 3 мес. Затем крыс умерщвляли, а капсулы собирали и оценивали патоморфологически. В патоморфологические критерии вошли: статус острого воспаления, тяжесть воспаления, синовиальная метаплазия, реакция на инородное тело, количество тучных клеток и толщина капсулы. В группах кромолина натрия, монтелукаста и зафирлукаста наблюдались менее острое воспаление и более низкие средние показатели тяжести воспаления, частота реакции на инородное тело, количество тучных клеток и толщина капсулы, чем в группах контрольной и плацебо (p<0,05). Эти показатели были лучше в группе кромолина натрия, чем в группах монтелукаста и зафирлукаста (p< 0,05).

S. Kim и соавт. [37] исследовали, как предотвратить образование капсул с помощью БТА, в частности, посредством передачи сигналов TGF-β1 в фибробластах человека. TGF-β1 — многофункциональный цитокин, играющий роль в клеточной миграции, пролиферации, дифференцировке, апоптозе и продукции белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген. Основной сигнальный путь осуществляется путем трансмембранной связи TGF-β1 с рецептором серин/треонин киназы, активирующей цитоплазматические белки Smad1, Smad 2 и Smad3, впоследствии образуется гетеромерный комплекс Co-Smad (Smad4). За счет этого механизма фибробласты могут дифференцироваться в миофибробласты. Активация передачи сигналов TGF-β1 вызывает образование капсул за счет дифференцировки фибробластов. Это исследование предполагает, что БТА играет важную роль в ингибировании образования капсул через сигнальный путь TGF-β/Smad.

Инъекция БТА — это простая процедура, не требующая анестезии или стационарного лечения. Лечение имеет мало побочных эффектов. Кроме того, инъекция БТА не вызывает нарушения чувствительности или дизестезии [38].

В исследовании О.Б. Добряковой и Н.В. Кузнецовой [39] проведено сравнение результатов консервативного лечения пациенток с КК II степени по Baker разными консервативными методами с использованием ботокса и лазера. Из 26 пациенток у 4 проведено консервативное лечение КК при помощи введения ботокса, а у 22 использовался лазер для лечения фиброзной капсулы. До лечения толщина капсулы в группе ботокса составила 2,57±0,05 мм, а в группе лазера несколько меньше — 2,2±0,1 мм (p=0,0000). Через 6 мес после проведенного лечения у 18 пациенток в группе лазера толщина капсулы составила 1,97±0,04 мм, а в группе ботокса сохранялся лечебный эффект, при этом толщина капсулы составила 1,90±0,05 мм. Авторами сделан вывод, что после проведенной консервативной терапии у пациенток с КК II степени по Baker среднее значение толщины фиброзной капсулы уменьшается. Более выраженный эффект получен и сохраняется при применении ботокса.

Таким образом, на сегодняшний день КК остается значимым клиническим осложнением и, несмотря на большой опыт выполнения реконструктивно-пластических операций с использованием имплантатов, у пациенток с РМЖ в плане комбинированного/комплексного лечения механизмы развития КК, методы ее профилактики и лечения до конца не изучены и требуют дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.