Введение
Высокая миграция населения ставит перед медициной Российской Федерации новые задачи, одной из которых может стать появление на территории нашей страны пациентов, а также беременных с такой редкой патологией, как гемоглобинопатии. В связи с этим мы решили обсудить подходы к прегравидарной подготовке, диагностике, ведению и родоразрешению пациенток с двумя наиболее «часто» встречающимися формами заболевания — талассемией (ТЭ) и серповидноклеточной болезнью (анемией) (СКБ, СКА). В целом гемоглобинопатии относят к так называемым орфанным1 (сиротским), редко встречающимся заболеваниям. Орфанными заболеваниями называют патологию, затрагивающую небольшую часть популяции. Не существует единого уровня распространенности заболевания в популяции, при котором его начинают считать редким. Заболевание может быть редким в одной части мира или среди одной группы людей, но при этом часто встречающимся в других регионах или среди других групп людей. В России редкими предлагается считать заболевания с «распространенностью не более 10 случаев на 100 тыс. человек».
Редкость встречаемой патологии обусловливает низкую степень информированности практикующих врачей, что в сочетании с ограниченным числом публикаций по данному вопросу приводит к врачебным ошибкам в ведении и лечении пациентов. Гемоглобинопатии относят к крайне редко встречающимся неэндемичным для России заболеваниям, в отечественной литературе практически не встречаются описания таких наблюдений [1], а тем более беременных пациенток. В то же время беременность и роды у них, как правило, протекают крайне тяжело, с чем высококвалифицированные гематологи часто незнакомы. Поэтому каждая такая пациентка для российского врача может стать задачей со многими неизвестными.
Определение и распространенность. Наиболее известными формами гемоглобинопатий являются ТЭ и СКБ (СКА). Гемоглобинопатии обычно протекают бессимптомно, а выявляются с помощью скрининговых исследований. В настоящее время такие исследования активно проводятся в целях первичной профилактики в Южной Европе, эндемичной в отношении тяжелых форм ТЭ, в то время как для африканских и азиатских стран, эндемичных в отношении СКБ, такая помощь в основном недоступна.
С частотой поражения более 350 тыс. новорожденных в год гемоглобинопатии являются наиболее распространенными аутосомно-рецессивными заболеваниями во всем мире [2]. Среди них около 70% страдают СКБ, а остальные — тяжелыми формами ТЭ [3]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обращает внимание, что гемоглобинопатии являются растущей проблемой здравоохранения в 71% из 229 стран, на долю которых приходится 89% всех рождений во всем мире, в основном в странах с низким и средним уровнем дохода [4]. Однако распространенность гемоглобинопатий значительно различается между регионами мира, между странами одного и того же региона, между районами внутри страны и даже между различными медицинскими центрами в пределах одного и того же района.
Такие генетические заболевания являются аутосомно-рецессивными. Это означает, что эти состояния не связаны с полом и что носителями служат здоровые люди с некоторыми незначительными симптомами заболевания или без таковых. Рецессивность означает также, что, когда у двух носителей рождаются дети, заболевания наследуются в соответствии с менделевским законом, и при каждой беременности статистический результат будет составлять 25% шансов иметь сильно пострадавшего ребенка, 50% шансов иметь здорового носителя точно такого же, как родители, и 25% шансов иметь ребенка, не являющегося носителем заболевания.
Массовые миграции населения последних десятилетий привели к тому, что многие здоровые носители этих заболеваний стали жить и обзаводиться потомством в ранее неэндемичных иммиграционных районах Северной и Центральной Европы, изменив эпидемиологическую картину местных рецессивных заболеваний и вызвав в этих странах острую потребность в лечении и первичной профилактике. Тем не менее, системы здравоохранения большинства из этих стран с высоким социальным обеспечением активно не предлагают скрининг для обоснованного репродуктивного выбора. Как следствие, в настоящее время в странах иммиграции Северной и Центральной Европы рождается больше детей, страдающих тяжелыми гемоглобинопатиями, чем в эндемичных южноевропейских регионах (Кипр, Греция, Италия). Следуя примеру Средиземноморья, некоторые страны, такие как Великобритания и Нидерланды предлагают ранний скрининг носителей во время беременности и/или его проведение в конкретных областях этих стран [5].
Однако нынешняя и будущая мобильность и миграционные потоки в регионы и внутри них, включая Европейский союз (ЕС), создают значительные новые проблемы, которые должны быть приняты во внимание государствами-членами и властями ЕС. В ряде европейских стран с «низкими показателями заболеваемости» гемоглобинопатиями данные свидетельствуют о том, что группы населения из Южной Европы, Северной Африки, Южной Азии и Юго-Восточной Азии недостаточно полно обследуются, а конкретные диагностические потребности недостаточно осознаются и внедряются в систему оказания медицинской помощи.
Расходы на проведение программы профилактики талассемии в Северном Израиле в течение одного года (2011) составили около 400 тыс. долларов США, в то время как стоимость базового лечения одного пациента при средней его продолжительности жизни составила около 2 млн долларов США [6]. Пожизненные затраты на лечение оценены экономистами здравоохранения, которые подтверждают естественный рост стоимости по мере старения пациентов.
Диагностика. Носители гемоглобинопатий могут быть идентифицированы с помощью простого, быстрого и недорогого способа разделения гемоглобина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии или капиллярного электрофореза [7].
В нескольких странах, включая Кипр, Грецию, Италию, Бельгию и Великобританию, проводятся национальные или местные целевые информационно-просветительские кампании по профилактике нарушений гемоглобина среди населения в целом. На Кипре, в Греции и Италии был накоплен успешный опыт профилактики путем повышения общей осведомленности с привлечением широкой общественности (образовательные и религиозные организации).
Прегравидарная подготовка. Скрининг молодых людей до беременности или брака позволяет использовать больше вариантов профилактики, начиная от адаптации выбора партнера и заканчивая методами экстракорпорального оплодотворения, используя донорство гамет, предымплантационную диагностику (ПГД) или, что все еще наиболее распространено — пренатальную диагностику (ПД).
Скрининг перед вступлением в брак или зачатием проводится у пар из группы риска в эндемичных странах различными способами. Так, на христианском греко-православном Кипре давно существует правило, согласно которому при вступлении в брак в церкви супружеским парам требуется в числе обычных документов предоставить результаты лабораторного теста на гемоглобинопатию. То же самое обязательное правило до вступления в законный брак применяется в исламских странах, таких как Иран и Объединенные Арабские Эмираты. В то время как на Кипре отсутствует вмешательство в выбор партнера, в Иране адаптация выбора партнера была рекомендована как первый вариант, а ПД с легальным медицинским абортом — как второй. В Объединенных Арабских Эмиратах выбор подходящего (другого) партнера является единственной рекомендацией, предоставляемой в настоящее время.
Скрининг на ранних сроках беременности оставляет в качестве единственного варианта профилактики гемоглобинопатии ПД или медикаментозный аборт. Решение прервать беременность, даже если она находится на ранней стадии развития плода, или осознание того, что вынашивание плода будет затруднено, является эмоциональным стрессом для большинства пар, связанным с их моральными требованиями и/или религиозными убеждениями. Религиозные лидеры по-разному смотрят на этот вопрос, некоторые настаивают на отказе от медицинского аборта, независимо от ситуации, а другие могут рассматривать его как акт милосердия [8].
1. Талассемии
Распространенность этого заболевания в США достигает 1 на 10 тыс. населения, а в Индии около 3% населения являются носителями бета-талассемии. Альфа-талассемия редкая патология, которая встречается у азиатов, бета-талассемия — у киприотов и азиатов. Распространенность альфа-талассемии и бета-талассемии достигает 40—50% в некоторых высокоэндемичных регионах Таиланда, Аравийского полуострова и Средиземноморья [9]. С помощью скрининга носителей мутаций и первичной профилактики ТЭ в таких странах, как Италия, Греция, Франция, Кипр, Израиль, Турция и Египет заболеваемость ТЭ была существенно снижена, а в некоторых регионах — более чем на 90%. Неполноценная продукция цепи альфа-глобина при альфа-талассемии и цепи бета-глобина при бета-талассемии служит причиной двух наиболее часто встречающихся форм заболеваний в Северной Америке.
Этиология, генетические дефекты, тип наследования. ТЭ является синдромом группы врожденных нарушений, которые ведут к количественным дефектам в синтезе цепей субъединиц глобина. Талассемия может быть вызвана более 450 мутациями, к настоящему времени сообщено почти о 1200 мутациях, изменяющих структуру альфа-подобных и бета-подобных продуктов гена глобина, которые необходимы для создания тетрамеров гемоглобина, основных транспортных белков кислорода в течение эмбриональной, фетальной и постнатальной жизни. Талассемия является генетическим заболеванием с аутосомно-рецессивным наследованием.
Патогенез. Избыточно продуцируемые полипептидные цепи откладываются в клетках эритроидного ряда, вызывая их повреждение и деструкцию эритрокариоцитов, гемолиз эритроцитов в периферической крови, гибель ретикулоцитов в селезенке. Для бета-талассемии характерно накопление фетального гемоглобина в эритроцитах, что служит причиной тканевой гипоксии.
Клиническая картина. Проявлением выраженной бета-талассемии являются поражения печени, эндокринных органов (сахарный диабет, гипотиреоидизм, гипогонадотропный гипогонадизм), поражение сердца, вызванное гемохроматозом, и деформация костей скелета и черепа вследствие костномозговой гиперплазии [10]. Малая (гетерозиготная) бета-талассемия часто протекает бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями (умеренным увеличением селезенки, незначительно выраженной гипохромной анемией, жалобами на повышенную утомляемость). Аналогичная симптоматика сопровождает течение гетерозиготной формы альфа-талассемии.
Гематологическими признаками заболевания служат снижение уровня гемоглобина и цветового показателя, наличие мишеневидных эритроцитов, повышение уровня железа в сыворотке крови и непрямого билирубина.
Прегравидарная подготовка. Первичная профилактика талассемии включает пренатальную диагностику и предупреждение браков между гетерозиготными носителями генов заболевания, а при высоком генетическом риске рождения больного потомства — отказ от деторождения. В семьях, имеющих больных талассемией, рекомендуются генетическое консультирование супругов и применение инвазивной дородовой диагностики (биопсии хориона, кордоцентеза, амниоцентеза) для выявления гемоглобинопатии на ранних сроках беременности. Подтверждение гомозиготных форм талассемии у плода служит показанием к искусственному прерыванию беременности. Таким образом, еще на этапе планирования беременности необходимо тщательно собрать сведения о национальности пациентки и ее мужа и их родственниках (особенно на фоне миграционных процессов, происходящих в России).
Течение заболевания и беременность. Врожденные аномалии синтеза гемоглобина (талассемии) или его структуры (гемоглобинопатии) оказывают существенное влияние на мать и плод, вызывая часто бессимптомную анемию у беременной, что ведет к увеличению смертности и заболеваемости [11, 12].
Большинство больных ТЭ имеют доброкачественную стадию (гетерозиготная бета-талассемия и делеция 2-го гена при альфа-талассемии) и обычно эти нарушения проявляются умеренной анемией на ранних стадиях беременности. У этих пациенток отмечается прогрессирующее падение уровня гемоглобина до середины последнего триместра с хорошей органной компенсацией.
В литературе описано мало наблюдений беременных, имеющих наиболее выраженные формы заболевания (гомозиготное состояние), или бета-талассемию. Большинство из них характеризуются выраженным гемосидерозом паренхиматозных органов, развивающимся с детства, и отставанием в половом развития. В литературе сообщено о 14 беременностях у 9 женщин с гомозиготной бета-талассемией [13]. Осложнения были представлены выраженной анемией и связанной с ней хронической гипоксией, а также гемосидерозом миокарда. Общими симптомами были аритмии и застойная сердечная недостаточность.
Редким осложнением у беременных с ТЭ является компрессия спинного мозга экстрамедуллярным очагом гематопоэза [14]. В популяционном исследовании показаны неосложненное течение беременности при малой ТЭ и высокая частота развития синдрома задержки роста плода (СЗРП) и преждевременных родов при тяжелых формах [15].
Лечение на фоне беременности. Лечебная тактика зависит от тяжести заболевания. Для пациенток с сохраняющимся хроническим внесосудистым гемолизом и неэффективным эритропоэзом важным патогенетическим фактором является перегрузка железом. Таким образом, железосодержащие препараты у беременных должны быть использованы только после определения ферритина сыворотки крови. При всех формах талассемии показан прием препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы B.
Беременные с признаками альфа- и бета-ТЭ нуждаются в дополнительном приеме препаратов железа и введении связывающих его (хелатирующих) металлосвязывающих препаратов (дефероксамина), а также глюкокортикоидов при возникновении гемолитических кризов. В отсутствие эффекта от перорального применения фолиевой кислоты и препаратов железа перед родами может потребоваться переливание крови [16]. В лечении может использоваться трансплантация костного мозга от гистосовместимого донора; в литературе есть одно сообщение об успешной беременности после такой процедуры [11].
Подготовка к родам и родоразрешение. Кроме компенсации уровня гемоглобина перед родами важным является анализ эндокринного статуса и состояния сердечно-сосудистой системы. Роды осуществляются чаще всего через естественные родовые пути, однако в ряде случаев приходится прибегать к оперативному родоразрешению.
Подходы к анестезии при родоразрешении обусловлены в основном с тяжестью поражения миокарда и выраженностью тканевой гипоксии. Рекомендуются мониторирование сатурации кислорода и ингаляция кислорода при показаниях. Особое внимание должно быть уделено объемам диуреза и вводимой жидкости.
При необходимости реинфузии эритроцитов во время кесарева сечения надо учитывать повышенный гемолиз, что может потребовать использования режима высококачественной отмывки [17].
Послеродовой период. Чаще всего протекает без осложнений.
Прогноз, в том числе перинатальный. Перинатальные исходы при выраженных формах ТЭ связаны со снижением массы тела плода в связи с СЗРП.
2. Серповидно-клеточная болезнь (анемия)
Определение. Серповидно-клеточной болезнью называют группу состояний, обусловленных наличием специфических мутаций в бета-глобиновом гене и приводящих к изменению физико-химических свойств гемоглобина в виде его полимеризации и нарушении сродства гемоглобина к кислороду. К СКБ относят серповидно-клеточную анемию (СКА) и другие состояния, связанные с поломками бета-глобинового гена (например, бета-талассемия).
Распространенность. Самая высокая распространенность СКБ в мире наблюдается в странах Африки к югу от Сахары (Нигерия и Демократическая Республика Конго), за которыми следуют арабские страны и Индия. В Соединенных Штатах Америки, Латинской Америке и Карибском бассейне распространенность гена СКА колеблется от 2 до 8%. Принимая во внимание последние тенденции к снижению смертности среди детей, можно ожидать, что среди афроамериканцев в Соединенных Штатах Америки будет зарегистрировано около 100 тыс. случаев СКБ. Ежегодно во всем мире рождаются около 300 тыс. новорожденных с СКБ.
СКА встречается и в европейских странах, что связано с миграцией населения, но более редко. Так, частота СКА во Франции достигает 1 случая на 2500 населения, в Великобритании — 1 случая на 2000 населения. Это наиболее распространенное наследственное заболевание во всем мире [18].
Этиология, генетические дефекты, тип наследования. Заболевание возникает в результате гомозиготной мутации, проявляющейся аутосомно-рецессивным типом наследования, с формированием гемоглобина S вместо гемоглобина A. Мужчины и женщины страдают от заболевания одинаково часто.
Патогенез. Аномальный белок обладает неправильным кристаллическим строением и особыми электрофизическими характеристиками. Эритроциты, которые несут гемоглобин S, приобретают удлиненную форму, напоминающую очертания серпа. При гомозиготной форме заболевания в крови содержатся исключительно эритроциты с гемоглобином S с нарушенной функцией, характеризующейся высокой ломкостью мембраны и низкой устойчивостью к лизису.
При СКБ пациенты страдают от хронической или острой анемии вследствие повышенного гемолиза, а также от побочных явлений, связанных с гемолизом и окклюзией сосудов. Серповидные эритроциты нарушают проходимость сосудов микроциркуляторного русла, приводя к их повреждению, инфарктам органов, болевым кризам и другим симптомам, ассоциированным с СКБ [19].
Клиническая картина. Клинические проявления включают синдром острой боли (вазоокклюзионный криз), апластические и вазоокклюзионные кризы, гипоспленизм вследствие множественных микроинфарктов селезенки, острый грудной синдром, остеонекроз, нефропатию, пролиферативную ретинопатию, язвы нижних конечностей, тяжелую васкулопатию и цереброваскулярные заболевания. Пациенты с СКБ также подвержены повышенному риску инфекций, связанных с гипоспленизмом [20, 21].
Для повышения уровня эритроцитов и гемоглобина переливают донорские эритроциты либо вводят гидроксимочевину — препарат из группы цитостатиков, который способствует увеличению содержания гемоглобина.
Болевой синдром при СКА купируют с помощью наркотических анальгетиков — трамадола, промедола, морфина. В острой фазе их вводят внутривенно, затем — перорально. Избыток железа из организма выводится с помощью лекарственных препаратов, которые обладают способностью связывать этот элемент, например, дефероксамина.
Прегравидарная подготовка. Предымплантационная генетическая диагностика (ПГД) включает селективный перенос незатронутых эмбрионов во время экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Методом выбора является диагностика заболевания в I триместре беременности путем забора проб ворсинок хориона в сроке от 10 до 12 нед беременности и анализа ДНК [22]. На 14—15-й неделе беременности все еще может быть предложен амниоцентез и анализ ДНК или забор крови плода с помощью кордоцентеза на 18—19-й неделе беременности с проведением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для определения процентного содержания «взрослого» гемоглобина и гемоглобина серповидных эритроцитов.
По крайней мере за 3 мес до зачатия рекомендовано прекратить прием гидроксимочевины (категория D для беременных) и хелаторов железа из-за риска развития тератогенных побочных эффектов. При планировании беременности проводится скрининг с помощью 2D-эхокардиографии на такие осложнения, как легочная гипертензия, осмотр окулиста для определения риска развития пролиферативной ретинопатии, ежегодно следует проводить исследования функции почек и печени для исключения их поражения [23].
Течение заболевания и беременность. Пациенткам рекомендуется посещать акушера-гинеколога и гематолога, проводить основные анализы крови и мочи каждые 2 нед в течение первых двух триместров беременности.
Развитие рвоты беременных может вызвать обезвоживание организма и спровоцировать кризис. Усиление метаболизма и вязкостных характеристик крови, характерное для беременности, усугубляет состояние пациенток с СКА, приводя к увеличению у них частоты развития таких осложнений, как вазоокклюзионный криз, острый грудной синдром, некроз печени, язвы нижних конечностей, преэклампсия и эклампсия. Вазоокклюзия также происходит в плаценте, что приводит к фиброзу ворсин, некрозу и инфаркту, вызывая тем самым нарушения маточно-плацентарного кровотока и приводя к хронической гипоксии плода и неблагоприятным перинатальным исходам [24, 25]. Беременность усугубляет ранее существовавшую анемию у женщин с СКА, приводя к более высокой частоте тяжелой анемии и увеличению потребности в переливании крови. Развитие гипоспленизма на фоне иммунодепрессии, характерной для беременных, приводит к повышенному риску возникновения таких осложнений, как пневмония, пиелонефрит, послеродовые инфекции и др.
Существует всеобщее мнение о крайне неблагоприятном исходе для матери и ребенка у женщин с СКА. До сих пор это положение актуально для стран Африки к югу от Сахары, где материнская смертность составляет 0,38—1,29 на 100 тыс. родов и перинатальная смертность — 1,21—2,50 на 100 тыс. родившихся живыми. Число мертворождений составляет 9,9%, у 70,2% детей имеется низкая масса тела при рождении, а 45% родов являются преждевременными [18].
У беременных с СКА возможно развитие следующих основных осложнений [25].
1. При развитии болевого синдрома (кости, суставы) беременные должны быть госпитализированы, обеспечен адекватный постельный режим и прием жидкости. Для облегчения боли следует назначать парацетамол и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Если боль не купируется, можно использовать наркотические анальгетики.
2. При развитии острого грудного синдрома и жалоб на сильный кашель и боль в грудной клетке необходимы проведение рентгенографии легких, определение содержания лейкоцитов в крови и посев мокроты для выявления возбудителей. Лечение включает соответствующие антибиотики, кислородотерапию, гидратацию, анальгетики и при необходимости — переливание крови.
3. При подозрении на тромбоэмболию легочной артерии до подтверждения диагноза лечение следует начинать с низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Повышение уровня D-димера не является диагностическим тестом, поскольку он может повышаться при таких состояниях, как острый грудной и болевой синдромы.
4. Геморрагический и ишемический инсульты должны быть предположены у любой женщины с острыми неврологическими нарушениями. Терапией выбора является экстренное обменное переливание крови. Проведение тромболизиса неэффективно в лечении инсульта при СКА.
5. Наиболее распространенным осложнением является анемия. Усугубляющими состояниями служат кровопотеря в родах, подавление костного мозга парвовирусной инфекцией и часто — недостаток питания. В некоторых центрах проводится профилактическое переливание эритромассы. Однако RCOG (Royal College of Obstetrician and Gynecologists, Великобритания) рекомендует трансфузии только при уровне гемоглобина <7 мг/дл [26]. При развитии HELLP-синдрома (у 10% женщин с преэклампсией) возможно в зависимости от срока гестации консервативное лечение или проведение срочных родов.
6. Основными очагами инфекции являются мочевыводящие пути и дыхательная система. Реже встречаются послеродовой эндометрит, гепатит, транзиторная бактериемия, остеомиелит и ВИЧ-инфекция. Во время инфекции лихорадка и ацидоз приводят к более интенсивному формированию серповидных клеток и обострению анемии. В целях профилактики дальнейших осложнений должна быть как можно раньше начата соответствующая антибиотикотерапия. Во время беременности может возникнуть острый холецистит, сопровождаемый лихорадкой, ознобом и болью в правом подреберье. В послеродовом периоде рекомендуется применение антибиотиков и симптоматическое лечение с последующей возможной плановой холецистэктомией [25].
Лечение на фоне беременности. В течение всей беременности рекомендуется назначать фолиевую кислоту.
Подготовка к родам и родоразрешение. Роды у матери с СКА должны проводиться в центре, оснащенном для ведения беременности высокого риска. В отсутствие тяжелых осложнений заболевания роды ведутся через естественные родовые пути в условиях теплого помещения и потребления достаточного количества жидкости во время родов. Боль может быть устранена с помощью адекватного применения анальгетиков. Эпидуральная анестезия показана для устранения болевого синдрома, рекомендуется сокращение продолжительности родов. В связи с повышенным риском развития дистресса плода рекомендуется проведение непрерывной кардиотокографии. Во время родов должен быть заготовлен запас одногруппной крови.
Послеродовой период. В послеродовом периоде крайне важно оценить степень анемии, усугубленной кровопотерей во время родов, а также по показаниям можно провести заместительную терапию. Следует поддерживать оптимальную гидратацию, использовать оксигенотерапию, а также проводить раннюю двигательную реабилитацию. Кризисы купируются так же, как и у небеременных женщин. НПВП обычно назначаются в послеродовом периоде и могут быть использованы во время грудного вскармливания. Тромбопрофилактика в виде НМГ рекомендуется в течение 7 дней после родов через естественные родовые пути или в течение 6 нед после кесарева сечения. Кроме того, рекомендуется ношение эластичных чулков.
Прогноз, в том числе перинатальный. Неонатальные исходы включают аномалии развития плода (до 14%), мертворождение, неонатальную смерть и младенческую смерть [27]. Рекомендуется скрининговое обследование новорожденных для выявления мутации гена гемоглобина S.
Заключение
Таким образом, гемоглобинопатии, являясь орфанными заболеваниями, представляют серьезную угрозу как для матери, так и для плода. Знакомство отечественных акушеров-гинекологов, анестезиологов и врачей общей практики с этой патологией позволит ориентироваться на проведение скрининга у пациентов до их вступления в брак или до зачатия, а также в ранние сроки беременности, что особенно актуально в отношении пациенток, имеющих снижение уровня гемоглобина и прибывших (родившихся) в эндемичных районах Африки, Индии и Саудовской Аравии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — С.Р. Мравян
Сбор и обработка материала — В.А. Петрухин, М.В. Руденко
Написание текста — С.Р. Мравян, В.А. Петрухин
Редактирование — В.А. Петрухин, С.Р. Мравян
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — S.R. Mravyan
Data collection and processing — V.A. Petrukhin, M.V. Rudenko
Text writing — S.R. Mravyan, V.A. Petrukhin
Editing — V.A. Petrukhin, S.R. Mravyan
Authors declare lack of the conflicts of interests.
1От англ. orphan — сиротский.