Введение
Несмотря на способность к инфильтративному росту, склонность к рецидивированию, тенденции к инвазии, эндометриоз (Э) относится к доброкачественным пролиферативным заболеваниям [1—4]. Это во многом определяет возможность гормонального лечения больных с этим широко распространенным гинекологическим заболеванием как в сочетании с современными хирургическими методами, так и в определенных ситуациях в качестве отдельного самостоятельного лечения. Медикаментозное лечение пациенток с Э с использованием агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (аГнРГ) во всем мире рассматривается в качестве «золотого стандарта» [5—7]. Это связано не только с тем, что в официальных инструкциях к ним четко прописано показание к применению — эндометриоз, не только с тем, что аГнРГ входят во все международные и национальные протоколы лечения Э, но также и с тем, что использование других лекарственных средств, применяемых и испытуемых для лечения больных с Э (прогестины, ингибиторы ароматазы, селективные модуляторы рецепторов прогестерона, гормональные контрацептивы) сравнивается с аГнРГ по патогенетическим механизмам действия и клинической эффективности [8—15].
В клинических рекомендациях МЗ РФ «Эндометриоз» 2020 г. рекомендовано назначение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ согласно классификации анатомо-терапевтически-химической системы — аналоги гонадотропин-рилизинг гормона) пациенткам с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств — 1) [1]. Такой подход связан не только с эстрогенной аблацией при использовании аГнРГ, но и со следующими доказанными их эффектами: снижение активатора плазминогена, образования фибрина и продуктов его деградации, подавление неоангиогенеза за счет уменьшения продукции сосудистого эндотелиального фактора роста, супрессия натуральных киллеров и предотвращение признаков системного воспалительного ответа организма, деградация стромального компонента [16—19]. Э в настоящее время рассматривается как хроническое и нередко рецидивирующее заболевание, даже после сочетанных методов лечения. Поэтому пациенткам с репродуктивными планами рекомендуется реализовать свою детородную функцию как можно быстрее после операции. В этом смысле краткосрочное использование аГнРГ после операции не только не противоречит этому принципу, но может входить в схемы индукции овуляции при применении ВРТ [1].
Известно, что агонисты ГнРГ десенситизируют аденогипофиз к действию рилизинг-гормонов гипоталамуса, что приводит к прекращению синтеза гонадотропинов и, соответственно, половых стероидов. Также достоверно зарегистрирована выраженная супрессия альтернативного синтеза эстрадиола (Е2) в самих эндометриоидных гетеротопиях за счет подавления синтеза ароматазы, способной трансформировать андростендион в Е2. Установлено также, что аГнРГ снижают в эндометриоидных гетеротопиях экспрессию экстрацеллюлярных киназ фокальной адгезии, являющихся основными паракринными звеньями сигнальных путей стероидных гормонов и ростовых факторов. В итоге при лечении больных с Э аГнРГ в гетеротопиях отмечается на паренхиматозном уровне прекращение пролиферации и активизация апоптоза, на стромальном уровне — снижение выработки трансформирующего фактора роста соединительной ткани и рецепторов к нему; увеличение экспрессии матриксных металлопротеиназ с одновременным уменьшением выработки их тканевых ингибиторов. Таким образом, комплексный механизм действия аГнРГ обеспечивает регрессионный эффект на очаги эндометриоза и купирует его основные клинические проявления. Эти эффекты аГнРГ нередко способны обеспечить самостоятельный надежный лечебный результат, который наиболее активно может использоваться у значительного контингента пациенток в перименопаузе и оказаться безрецидивным при переходе женщины в естественную возрастную постменопаузу [16]. Для этого, с одной стороны, 6-месячной (максимально допустимой курсовой) терапии может оказаться достаточно, с другой стороны, нередко в этой возрастной группе может быть сочетание с типичными гиперпластическими процессами в эндометрии из-за ановуляторных циклов или с небольшими миомами матки, или с доброкачественными пролиферативными заболеваниями молочных желез. Все эти показания зарегистрированы МЗ РФ в инструкции по применению отечественного препарата бусерелин-депо [4].
Клиническое наблюдение 1
Пациентка Ф., 48 лет. Жалобы на обильные, болезненные менструации, «кровомазание» в середине менструального цикла, тазовые боли различной степени интенсивности с иррадиацией в прямую кишку, боли при половом акте. Отмечает значительное ухудшение состояния последние 7 мес. Последнее посещение гинеколога — 5 лет назад.
Из анамнеза. Менструации с 12 лет, установились сразу. Ранее — умеренные, регулярные, безболезненные. Последние 7 мес. — обильные, болезненные, через 29 дней, по 7—8 дней. Половая жизнь с 16 лет, в 1-м браке, от беременности предохраняется презервативом. Беременностей — 4: медабортов — 2 — без осложнений; родов — 2-е, последние роды (8 лет назад) осложнились эндомиометритом.
Экстрагенитальных заболеваний нет. Аллергоанамнез: поллиноз.
Гинекологический анамнез: эпизод воспалительных заболеваний органов малого таза — эндомиометрит, раздельное лечебно-диагностическое выскабливание слизистой оболочки стенок полости матки 8 лет назад — плацентарный полип.
При бимануальном исследовании: шейка матки по средней линии, тело матки увеличено соответственно таковому при 7—8 нед беременности, шаровидной формы, неоднородной консистенции, подвижное, несколько чувствительно при пальпации. При ультразвуковом исследовании матка увеличена в размерах — 7,6×6,8×8,0 см; структура миометрия неоднородная, ячеистого типа, с наличием диффузно-жидкостных округлых локусов до 2—3—4 мм (полости с кровью), по передней стенке лоцируются единичные интрамуральные миоматозные узлы размерами 15 мм и 12 мм с умеренным периферическим кровотоком, задняя стенка утолщена, асимметрична по отношению к передней стенке, ретроцервикальная область без особенностей. При цветовом допплеровском картировании (ЦДК) с использованием энергетического допплера (ЭД) артериальный кровоток в миометрии диффузно усилен, рассыпного типа, аркуатные сплетения расширены в области дна и передней стенки. Эндометрий трехслойный, не утолщен, полость матки не деформирована, граница полости матки с миометрием выраженно нечеткая, «размытая». Яичники нормального объема, лоцируются единичные фолликулы. Эхографические признаки соответствуют аденомиозу в сочетании с миомой матки.
Диагноз: «Аденомиоз II ст. Миома матки».
Назначен курс терапии бусерелином-депо по 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней №6, начиная с первого дня очередной менструации.
На фоне терапии описанных ранее жалоб не отмечалось, половые контакты на фоне приема увлажняющих средств с 3-го месяца терапии безболезненны.
При контрольном бимануальном исследовании через 6 мес: тело матки соответствует таковому при 5—6 нед беременности, подвижное, несколько неоднородной консистенции, безболезненное при пальпации.
Контрольное ультразвуковое исследование через 30 дней после 6-й инъекции: размеры матки: 6,2×4,3×5,9 см; на передней стенке матки остается единичный интрамуральный миоматозный узел размером 12 мм без кровотока, наличие второго интрамурального узла на момент осмотра — сомнительно. Структура миометрия умеренно неоднородная, с локальными участками мозаичного типа без жидкостных локусов, толщина стенок матки незначительно асимметрична, ретроцервикальная область без особенностей. При ЦДК и ЭД артериальный кровоток умеренный, рассыпного типа, аркуатные сплетения не расширены, полость матки не деформирована, граница полости с миометрием достаточно четкая, базальный контур ровный. Эндометрий и яичники соответствуют таковым при применении аГнРГ.
Рекомендован контроль через 6 мес.
Клиническое наблюдение 2
Пациентка А., 38 лет.
Жалобы на обильные, со сгустками менструации, интенсивную боль в нижних отделах живота, сопровождающуюся жидким стулом в первые два дня менструации, периодически мажущие кровянистые выделения при половых контактах, отсутствие беременности в течение 3 лет. Последнее посещение гинеколога — 2009 г. Вышеописанные жалобы беспокоят 2 года.
Из анамнеза. Менструации с 14 лет, установились через 1 год. В настоящее время через 31—32 дня, по 7 дней, обильные (более 8 прокладок в сутки), регулярные, болезненные. Половая жизнь с 16 лет, во 2-м браке, от беременности не предохраняется, в беременности заинтересована. В анамнезе — 3 беременности: 1 самопроизвольный аборт в 2003 г. (после травмы) без осложнений, 1 медицинский аборт в 2004 г. без осложнений, 1 самопроизвольные роды в 2009 г.
Экстрагенитальные заболевания: 2003 г. черепно-мозговая травма (автоавария), множественные переломы, трахеостомия. В настоящее время противопоказаний к беременности нет.
Аллергоанамнез: лидокаин — покраснение кожных покровов.
Гинекологический анамнез: кандидозный вульвовагинит. Последнее обострение 10 лет назад.
При бимануальном исследовании: шейка матки по средней линии, тело матки соответствует ее величине при 6—7 нед беременности, округлой формы, неоднородной консистенции, подвижное, безболезненно при пальпации. При ультразвуковом исследовании матка увеличена в размерах соответственно 6,6×5,56×7,1 см; структура миометрия выражено неоднородная, ячеистого типа, с узловым образованием без четких границ размерами 1,5 см по передней стенке, ближе к перешейку, а также наличием диффузно-расположенных жидкостных округлых локусов до 2—3 мм (полости с кровью), передняя стенка утолщена, ассиметрична по отношению к задней стенке, ретроцервикальная область без особенностей. При ЦДК и ЭД артериальный кровоток в миометрии диффузно усилен, рассыпного типа, аркуатные сплетения расширены в области дна и передней стенки. Эндометрий неоднородный, с гиперэхогенным включением в средней трети, не соответствует фазе цикла (утолщен), полость матки не деформирована, граница с миометрием — нечеткая. Яичники нормального объема, на срезе 5—6 фолликулов. Всего по 10 фолликулов в каждом яичнике. Эхографические признаки соответствуют таковым при патологии эндометрия (полип эндометрия), аденомиозе.
Диагноз: «Патология эндометрия (полип эндометрия). Аденомиоз II ст. Вторичное бесплодие».
Лечение — I этап: гистероскопия. Раздельное лечебно-диагностическое выскабливание слизистой оболочки стенок полости матки. Диагноз: «Полипы эндометрия. Хронический эндометрит. Аденомиоз».
Гистологическое исследование экспертного уровня. Заключение — эндометриальные фиброэпителиальные полипы на фоне хронического неактивного эндометрита с обширной фибротизацией стромы.
II этап: адекватное противовоспалительное лечение.
По результатам гормонального исследования, анализа спермограммы уточнен генез вторичного бесплодия, совместно с репродуктологами определен III этап лечения с применением бусерелина-депо в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 дней (учитывая данные анамнеза, выраженность болевого синдрома, УЗИ-критерии) в течение 4 мес с переходом в протокол вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) без ожидания восстановления менструального цикла. Проведено экстракорпоральное оплодотворение с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида. В настоящее время пациентка беременна, проводится терапия, направленная на пролонгирование беременности.
Клиническое наблюдение 3
Пациентка Э.С., 36 лет. Жалоб на момент осмотра не предъявляет.
Из анамнеза. Менструации с 10 лет, установились сразу. Ранее менструальный цикл 28—30 дней, менструации регулярные, болезненные, по 8 дней. В настоящее время — отсутствие менструаций в течение 3 мес (применение аГнРГ бусерелина-депо). Половая жизнь с 18 лет, состоит в 1-м браке. В плане — беременность. В анамнезе — 1 беременность — 1 медицинский аборт без осложнений. Экстрагенитальные заболевания — аутоиммунный тиреоидит в стадии медикаментозной компенсации. Аллергоанамнез не отягощен.
Гинекологический анамнез: в 2015 г. — папилломавирусная инфекция ВПЧ 16-го типа. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия II степени (CIN II). Радиоволновая эксцизия шейки матки.
2017 г. — раздельное лечебно-диагностическое выскабливание слизистой оболочки стенок полости матки. Железисто-фиброзный полип.
2017 г. — аденомиоз. Миома матки, величина матки соответсвовала 6—7 нед беременности. Наблюдение.
С 2019 г. отмечен рост наибольшего миоматозного узла с центрипетальным ростом до 3,5 см в диаметре. Матка с миомой соответствовала величине таковой при 7—8 нед беременности. От оперативного лечения отказалась. В 2020 г. появились периодически возникающие тянущие боли в нижних отделах живота, длительные мажущие выделения из половых путей после менструации, дискомфорт или болезненные ощущения при половом контакте, сгустки во время менструации, слабость, учащенное мочеиспускание. Миома матки соответствовала величине матки при 9—10 нед беременности, наибольший из узлов — 5 см в диаметре с центрипетальным ростом. Аденомиоз II ст.
В 2021 г. проведена консервативная миомэктомия без вскрытия полости. Удалены 4 узла лейомиомы. В качестве лечения аденомиоза и противорецидивной терапии миомы матки назначен курс терапии бусерелином-депо по 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней №6, начиная с первого дня очередной менструации. В настоящее время проведено 3 инъекции.
При бимануальном исследовании: шейка матки по средней линии, тело матки увеличено соответственно таковому при 6 нед беременности, обычной формы, неоднородной консистенции, подвижное, безболезненно при пальпации. Своды свободные. Инфильтратов в области малого таза нет.
Диагноз: »Состояние после миомэктомии на фоне терапии аГнРГ. Аденомиоз».
Проведено трансвагинальное исследование органов малого таза: матка 6,0×4,9×5,2 см, структура миометрия умеренно неоднородная, типичная, узловые образования не определяются, полость матки не деформирована, не расширена. При ЦДК и ЭД перфузия миометрия умеренная. Эндометрий линейного типа, без особенностей. Яичники нормального объема, определяются единичные фолликулы. Эхографические признаки соответствуют таковым при лечении аГнРГ, аденомиозу.
Решено продолжить терапию с контрольным исследованием после 6 инъекции аГнРГ.
Данные клинические примеры показывают положительную динамику при лечении бусерелином-депо пациенток с различными формами аденомиоза в сочетании с миомой матки как в качестве основного вида лечения, так и противорецидивного послеоперационного.
Заключение
При лечении больных с эндометриозом использование аГнРГ предоставляет врачу возможность персонализации терапии с учетом клинической ситуации и потребностей пациенток.
Агонисты аГнРГ — единственная группа лекарственных средств, зарегистрированная для применения при сочетанных гормонально-зависимых пролиферативных заболеваниях репродуктивной системы.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Л. Тихомиров.
Сбор и обработка материала — Т.В. Деды, С.И. Сарсания, Е.А. Осецкая.
Написание текста — А.Л. Тихомиров.
Редактирование — А.Л. Тихомиров.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.