Введение

Гонадотропный рилизинг-гормон — нейрогормон, вырабатываемый аркуатными, супраоптическими и паравентрикулярными ядрами гипоталамуса в пульсирующем ритме или цирхорально (1 импульс в 1—3 часа) в ответ на колебания концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и других половых гормонов под контролем вышестоящих структур головного мозга. Так, гонадотропный рилизинг-гормон (ГнРГ) стимулирует секрецию нейроэндокринными клетками аденогипофиза ФСГ и ЛГ следующим образом: низкочастотные импульсы ГнРГ отвечают за секрецию ФСГ, тогда как высокочастотные импульсы отвечают за секрецию ЛГ [1].

Между гипоталамусом и гипофизом есть особая сосудистая сеть (портальная система), по которой возможна передача информации как от гипоталамуса к гипофизу, так и обратно, что обеспечивает более тонкую и точную регуляцию уровня гормона [2].

В свою очередь, ФСГ и ЛГ — это гонадотропины — пептидные гормоны, которые регулируют функцию яичников и других органов репродуктивной системы и необходимы для нормального роста, развития и реализации половой функции. ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликулов и созревание яйцеклетки, пролиферацию гранулезных клеток, образование рецепторов ФСГ и ЛГ на поверхности гранулезных клеток, активность ароматаз в зреющем фолликуле (это усиливает конверсию андрогенов в эстрогены), продукцию ингибина (тормозит синтез ФСГ гипофизом), активина и инсулиноподобных факторов роста. ЛГ способствует образованию андрогенов в тека-клетках, обеспечивает овуляцию (совместно с ФСГ), стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы (желтом теле) после овуляции. К моменту овуляции концентрация ФСГ и ЛГ нарастает, что по обратной отрицательной связи угнетает продукцию ГнРГ, а к началу отторжения функционального слоя эндометрия падает (из-за увеличения концентрации в крови эстрадиола и прогестерона), соответственно, продукция ГнРГ стимулируется. С увеличением концентрации эстрогенов в крови в первую фазу менструального цикла происходит стимуляция развития и ветвления протоков молочных желез, во вторую фазу увеличивается концентрация прогестинов, что приводит к стимуляции развития альвеолярного аппарата молочных желез [1, 2].

Переходя к рассмотрению фармакодинамики агонистов гонадотропного рилизинг-гормона (аГнРГ), следует подчеркнуть, что при непрерывном введении аГнРГ наблюдается двухфазный ответ гипофиза [3].

Первая фаза — фаза кратковременной активации гипофиза связана с конкурентным взаимодействием аГнРГ с рецепторами ГнРГ в гипофизе и усилением секреции ФСГ и ЛГ в 2 и 4 раза соответственно. После этого при постоянном применении аГнРГ наступает истощение секреторных клеток и рецепторов гипофиза — фаза десенситизации. Это изменение режима работы нейросекреторных клеток гипофиза занимает в среднем 12—14 дней. Выработка ФСГ и ЛГ падает, происходит блокада функциональной активности яичников с уменьшением уровня эстрадиола в плазме крови на 20—30% (ниже 100 пмоль/л) и гонадотропинов, уменьшается объем яичников, а также сокращается число и размеры антральных фолликулов [3].

При более детальном рассмотрении фармакодинамики ГнРГ обнаруживается следующее: угнетается чувствительность рецепторов EGF (epidermal growth factor) и TGF-β (transforming growth factor beta), которые являются немаловажными факторами онкогенеза; угнетается синтез IGF 1, 2 (insulin-like growth factor 1, 2), что способствует снижению пролиферации миоцитов, процессов фиброза; снижается захват тимидина миоцитами и клетками эндометрия, что приводит к блокаде чувствительности к эстрогенам и гестагенам, что, в свою очередь, снижает клеточную пролиферацию; уменьшается активность ароматаз, снижается локальная продукция эстрогенов [4].

Важным аспектом статьи является обзор побочных эффектов аГнРГ, которые являются причиной их низкой комплаентности у группы женщин.

Побочные эффекты аГнРГ развиваются после двух месяцев применения препарата, они связаны с гипоэстрогенемией и включают «приливы» (85—92%), потливость (48—90%), сухость влагалища (50—60%), снижение либидо (35—45%), эмоциональную лабильность (25—40%), а также гинекомастию, усталость, увеличение массы тела, задержку жидкости, изменение аппетита, тошноту, рвоту, аллергические реакции. Также длительное применение аГнРГ (дольше 6 мес.) приводит к потере костной массы. По этой причине перед назначением аГнРГ женщинам из группы риска развития остеопороза целесообразно проведение остеоденситометрии [5].

Повышению комплаентности способствует назначение терапии прикрытия (add-back therapy) при назначении аГнРГ дольше чем на 3 мес.: низкие дозы эстрогенов и прогестинов. Терапия прикрытия снижает частоту и выраженность побочных реакций, сопровождающих применение агонистов ГнРГ, не влияя на их эффективность, что позволяет использовать аГнРГ на срок более, чем 6 мес. при глубоких инфильтративных формах эндометриоза, тяжелом болевом синдроме, до и после операции по поводу аденомиоза [5].

Сообщалось об отдельных случаях клинически выраженного поражения печени при применении некоторых агонистов ГнРГ (гистрелин, гозерелин), но эти сообщения были не очень убедительными [4].

Следует помнить, что аГнРГ снижают эффективность гипогликемических средств. Важно, чтобы пациентки с какой-либо формой депрессии в период лечения аГнРГ находились под тщательным наблюдением психиатра. Противопоказаниями к назначению аГнРГ являются: гиперчувствительность к аГнРГ и/или к любому из вспомогательных веществ; беременность; период грудного вскармливания. Отметим, что до начала терапии необходимо прекратить прием пероральных контрацептивов, однако в течение первых двух месяцев применения препарата необходимо использовать другие (негормональные) методы контрацепции [3, 4].

На настоящий момент существуют следующие формы аГнРГ — в виде депо-формы, внутримышечных и подкожных инъекций или в виде интраназальных спреев: бусерелин — в виде спрея и для внутримышечного введения, гозерелина ацетат — в виде подкожного имплантата, трипторелин — в виде раствора для подкожного введения, декапептил — в виде раствора для подкожного и внутримышечного введения. Эти лекарственные средства получают путем замены нативной L-аминокислоты в положении 6 нативного ГнРГ на D-аминокислоту. Это делает агонист устойчивым к деградации эндопептидазами и увеличивает его период полураспада, что приводит к более длительному захвату рецептора [3].

В настоящее время бусерелин, трипторелин, лейпролид и гозерелин представляют собой аГнРГ, которые чаще всего используются в клинической практике.

Агонисты гонадотропного рилизинг-гормона в лечении больных с эндометриозом

Эндометриоз — дисгормональное иммунозависимое и генетически детерминированное хроническое заболевание, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим функциональным свойствам подобной эндометрию. Эндометриоз обнаруживается во всем мире примерно у 10% женщин в основном репродуктивного возраста, а симптомы эндометриоза значительно ухудшают качество жизни, поэтому это заболевание остается одной из самых социально и демографически значимых проблем [6].

Одной из теорий возникновения эндометриоза признана гормональная. Происходит нарушение гормональных взаимодействий на всех уровнях регуляции репродуктивной системы: цирхорального ритма продукции рилизинг-факторов гипоталамуса, циклической выработки гонадотропинов гипофизом, метаболизма и режима выработки половых гормонов яичниками. Эти дисфункциональные изменения приводят к развитию абсолютной или относительной гиперэстрогении и недостаточной продукции прогестерона желтым телом [7—9].

Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) рекомендует использовать аГнРГ (бусерелин, нафарелин, лейпрорелин, гозерелин или трипторелин) в качестве препаратов для уменьшения боли, связанной с эндометриозом [10, 11]. Важно помнить о том, что у девочек-подростков и молодых женщин может быть не достигнута максимальная плотность костной ткани, необходима терапия прикрытия. От 50 до 90% женщин в различных клинических исследованиях отметили значительное уменьшение выраженности болевого синдрома на фоне терапии аГнРГ [12—16].

Длительное назначение аГнРГ является терапией второй линии в рамках лечения при эндометриозе. Короткий курс терапии (например, 3 мес.) обеспечивает эффективное облегчение боли, однако жалобы возвращаются после прекращения приема препарата. Тем не менее, не рекомендуется терапия аГнРГ более 12 мес. (или более 6 мес., если не назначена терапия прикрытия). В этом случае целесообразно назначить непрерывную терапию гестагенами [17—19].

В исследовании, опубликованном в The Journal of Clinical Pharmacology, изучали эффективность назначения аГнРГ на 3—5-й день после операции (группа 1) и на 1—5-й день (группа 2) у пациенток с эндометриозом III—IV стадии. Во время первого менструального цикла частота и длительность кровотечений была значительно выше во 2-й группе, эффективность терапии пациенток с эндометриозом была одинаковой в обеих группах. Однако самого быстрого снижения уровня эстрогенов в сыворотке крови можно ожидать, если начать терапию в середине лютеиновой фазы [20—22].

Обнаружено, что аГнРГ уменьшают воспаление и ангиогенез в эндометриоидных тканях за счет снижения секреции промитогенных цитокинов (интерлейкин-1β и проангиогенный фактор VEGF) [23].

Исследовалось влияние аГнРГ на экспрессию тензина 1 (TNS1) у пациенток с эндометриозом. TNS1 — молекула-рецептор, которая ответственна за соединение клеток и внеклеточного матрикса, у пациенток с эндометриозом обнаруживается в бόльших концентрациях, чем у пациенток без этого заболевания. Клетки, лишенные TNS1, мигрируют медленнее, чем их нормальные аналоги, кроме того, эта молекула-рецептор является фактором патогенеза апоптоза, ангиогенеза, воспаления и гипоксии. При назначении аГнРГ происходит подавление секреции TNS1. Кроме того, уровень TNS1 в сыворотке крови в данном исследовании предлагается как маркер эффективности терапии аГнРГ [24—27].

Также изучалось влияние аГнРГ на иммунную систему пациенток с эндометриозом. После 3 мес. терапии отмечалось увеличение количества естественных клеток-киллеров и усиление митогенной активности Т-лимфоцитов, что может быть связано как с прямым действием аГнРГ, так и вследствие снижения уровня эстрадиола под действием аГнРГ. Основываясь на результатах исследования, можно предположить, что эти изменения могут иметь существенное значение для терапии больных с эндометриозом [28—30].

Еще в одном исследовании рассматривалась частота наступления беременности и живорождения после терапии больных с эндометриозом агонистами и антагонистами ГнРГ. Авторы пришли к заключению, что частота наступления беременности была одинаковой в обеих группах, в то время как частота живорождения была выше в группе лечения агонистами ГнРГ [31].

Агонисты гонадотропного рилизинг-гормона в лечении больных с миомой матки

Миома — доброкачественная моноклональная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки. Эта патология обнаруживается у 30—35% женщин в возрасте 30—40 лет [32].

Одним из патогенетических звеньев развития миомы матки считается относительная гиперэстрогения на фоне недостаточности прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла, что, в свою очередь, происходит из-за нарушения регуляции в системе «Гипоталамус—гипофиз—яичники» [33].

Основанием для медикаментозного лечения пациенток с миомой аГнРГ является то, что они вызывают глубокое гипоэстрогенное состояние, что, в свою очередь, может помочь избежать хирургического лечения в отдельных случаях или уменьшить хирургический риск (сведение к минимуму размера оставшейся фиброзной ткани, периоперационного кровотечения) [34—36].

Однако после прекращения терапии аГнРГ в случае консервативного ведения больных с миомой, ее размер может увеличиться [37]. Несмотря на то что пациентки при лечении имеют значительные побочные реакции, назначение add-back-терапии нецелесообразно в связи с противодействием фармакодинамическому эффекту аГнРГ [35].

Несмотря на введение терапии аГнРГ при некоторых миомах матки, не удается добиться достаточного уменьшения размера, что указывает на резистентность к аГнРГ. В 2014 году в журнале Obstetrics & Gynecology Science было опубликовано исследование, где изучали причины резистентности миомы к аГнРГ. Авторами были сделаны следующие выводы: устойчивость миомы матки при применении аГнРГ не связана с содержанием рецепторов к эстрогену, но экспрессия рецептора прогестерона и кальпонина связана с устойчивостью к терапии аГнРГ. Кальпонин — актин-связывающий белок гладких мышц, является чувствительным маркером дифференцировки гладких мышц в новообразованиях человека. Этот белок используется в качестве маркера миоэпителиальных опухолей и опухолей гладкомышечных клеток [38].

Еще одним доказательством эффективности терапии аГнРГ при эндометриозе или миоме являются исследования, где изучали уровень белка теплового шока HSP70 (напомним, что белки теплового шока вырабатываются в клетках, претерпевающих стрессовые условия), инфильтрацию CD68 лимфоцитами и плотность микрососудов в тканях матки до терапии аГнРГ и после 3—6 мес. терапии. Авторы отметили значительное снижение этих показателей у пациенток как с миомой, так и с эндометриозом по сравнению с таковыми в контрольной группе. Кроме того, наблюдалось значительное увеличение апоптотического индекса и количественных показателей активированной каспазы-3 (одного из ферментов апоптоза) [30, 39, 40].

В 2022 году был разработан новый метод классификации миом на основании данных магнитно-резонансной томографии (МРТ). Так, миомы разделяют на группы на основе интенсивности сигнала по отношению к зоне перехода и к нормальному мышечному слою, используя только Т2-взвешенную МРТ без усиления контрастом. В ходе анализа миом было установлено, что существует корреляция между МРТ-признаками миомы и генетической мутацией ее тканей. Статус мутации MED12 MUT может быть маркером для прогнозирования терапевтического эффекта аГнРГ на уменьшение лейомиомы матки. Миомы MED12 MUT меньше по размеру и чаще располагаются в субсерозной части, чем миомы MED12 WT.38 Точность прогноза на основе статуса MUT MED12 можно повысить, если учесть размер, расположение опухоли, мультифокальность и расу. Результаты МРТ могут быть использованы для определения статуса мутации MED12 в качестве неинвазивной стратегии для определения группы пациенток, которые, скорее всего, получат пользу от лечения аГнРГ [41—45].

В 2014 году International Journal of Medical Sciences было опубликовано исследование, где изучалось влияние аГнРГ (лейпролида ацетат), селективного модулятора рецепторов эстрогена (ралоксифен) и антипрогестерона (мифепристон) на пролиферацию клеток миомы. Авторы выяснили, что у женщин в постменопаузе ралоксифен был более эффективен при лечении больных с миомой матки с точки зрения уменьшения размеров опухоли, чем у женщин в пременопаузе. Исследователи полагают, что эффект ралоксифена в качестве медикаментозного средства для лечения больных с миомой матки будет усиливаться при гипоэстрогенном статусе, и поэтому ожидается, что он будет наиболее эффективен при лечении женщин в постменопаузе или пожилых женщин в менопаузе. Эффективность будет еще более повышена, если одновременно поддерживать гипоэстрогенный статус с помощью таких методов лечения, как терапия аГнРГ и лечение ралоксифеном. Это исследование также доказало, что жизнеспособность клеток миомы в группе, получавшей предварительно обработанный лейпролида ацетатом ралоксифен, была еще более снижена по сравнению с таковой в контрольной группе. Однако предварительное применение аГнРГ снижало эффект мифепристона. Для объяснения этого явления потребуются дальнейшие исследования [46, 47].

Клиническое значение терапии больных с миомой аГнРГ заключается в том, что в течение 3—4 мес. до операции уменьшается как объем матки, так и размер миомы, в ряде случае настолько, что имеет смысл пересмотреть тактику лечения на консервативную. Если размер матки таков, что планируется срединная лапаротомия, у некоторых женщин объем операции можно сократить с помощью аГнРГ. Кроме того, отмечается более легкое выделение миоматозного узла после терапии аГнРГ [48—50].

Немаловажным эффектом терапии аГнРГ пациенток с анемией и миомой является повышение уровня гемоглобина до операции на 10 г/л и после операции на 8 г/л [51].

Обзор литературы по применению аГнРГ при лечении больных с миомой матки показал, что аГнРГ могут улучшать некоторые показатели, но все еще не имеется достаточных доказательств в поддержку их рутинного назначения перед резекцией миомы.

Агонисты гонадотропного рилизинг-гормона в лечении пациенток с гиперплазией эндометрия

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — это патологический процесс слизистой оболочки матки, характеризующийся пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения [52].

Основным звеном патогенеза ГЭ также является нарушение гормональных взаимодействий в системе «Гипоталамус—гипофиз—яичники», что приводит к относительной гиперэстрогении. К патогенетическим механизмам формирования ГЭ относят также подавление процессов апоптоза, о чем свидетельствует нарушение баланса активности подавляющей апоптоз системы генов Bcl-2 (B-Cell Leukemia/Lymphoma 2) и проапоптотической системы генов Fas/FasL [53].

Изучалась эффективность применения аГнРГ на культуре клеток, представленных атипичной ГЭ. Пролиферация клеток значительно снизилась при добавлении к культуре лейпролида ацетата. Предполагается, что механизм противоопухолевого действия аГнРГ связан с ингибированием экспрессии мРНК обратной транскриптазы теломеразы человека в клетках эндометрия [54—57].

Исследование, опубликованное в журнале Frontiers in Oncology в 2022 году, показало, что пациентки младше 35 лет, у которых исходно индекс массы тела (ИМТ) был больше 30 кг/м², при потере 10% и более своей массы имели наименьшие шансы получить рецидив ГЭ и успешно забеременеть и родить. Пациентки, у которых лечение пероральными гестагенами было неэффективно, имели значительный терапевтический эффект от применения аГнРГ и возможность забеременеть [58—60].

Исследовалось совместное применение ВМС-ЛНГ (внутриматочная терапевтическая система с левоноргестрелом) и аГнРГ у пациенток с атипической ГЭ. Изучались такие иммуногистохимические показатели, как антионкоген p53 и белок-регулятор апоптоза Bcl-2. После 3—6 мес. терапии аГнРГ их концентрация уменьшилась с 10 до 2,5% и до 0% соответственно. Кроме того, в данном исследовании говорится о десятилетнем отсутствии рецидивов ГЭ. По сравнению с золотым стандартом лечения атипической ГЭ консервативное ведение пациенток с этим заболеванием оставляет женщине шанс на успешную беременность и материнство [61, 62].

Агонисты гонадотропного рилизинг-гормона в лечении больных раком эндометрия

Рак эндометрия — злокачественная опухоль, исходящая из слизистой оболочки тела матки. Чаще всего такая патология отмечается у женщин в возрастной группе 65—69 лет, в структуре причин онкологической смертности женщин рак эндометрия занимают 9-е место (5,0%) [63].

Нередко рак эндометрия возникает в результате случайных мутаций. Среди факторов риска отмечаются гиперэстрогения, ранние менархе, отсутствие родов в анамнезе, поздняя менопауза, возраст старше 55 лет, применение тамоксифена [64, 65].

Терапия аГнРГ у пациенток с начальным высокодифференцированным раком эндометрия (IA-стадии без инвазии миометрия) с целью сохранения фертильности проводится исключительно в учреждениях, имеющих опыт подобного лечения. При этом хирургический метод лечения остается актуальным после реализации детородной функции. На настоящий момент аГнРГ, например, бусерелин-депо, назначаются изолированно или совместно с ВМС-ЛНГ [66, 67].

Для оценки эффективности лечения рекомендуется гистологическое исследование эндометрия 4 раза в год. Через полгода после начала гормональной терапии проводят гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание. В отсутствие полного ответа через год от начала лечения показана пангистерэктомия [68].

При достижении полного ответа рекомендуется реализация репродуктивной функции в кратчайшие сроки, возможно применение вспомогательных репродуктивных технологий. До выполнения профилактической экстирпации матки показано наблюдение у онкогинеколога, УЗИ органов малого таза — каждые полгода, при необходимости — гистологическое исследование эндометрия. Кроме того, аГнРГ эффективны при метастазировании высокодифференцированного рака эндометрия, экспрессирующего рецепторы стероидных гормонов [69].

Таким образом, аГнРГ успешно применяются на протяжении нескольких десятилетий. Терапия препаратами данного класса показана при гиперпластическом синдроме в гинекологии: эндометриозе, миоме матки, гиперплазии эндометрия, начальной стадии рака эндометрия.

Одновременно в арсенале акушеров-гинекологов для лечения перечисленных нозологий имеются такие препараты, как мифепристон, ралоксифен, диеногест (препараты первой линии), зарекомендовавшие себя до появления аГнРГ (препараты второй линии). Вместе с тем, можно говорить о ренессансе последних особенно у пациенток, резистентных к терапии препаратами первой линии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Пашов А.И., Л.В. Волкова

Сбор и обработка материала — Мацакова Д.Д., Рачковская В.В., Турдиева А.С.

Статистическая обработка данных — Мацакова Д.Д., Турдиева А.С., Волкова Л.В.

Написание текста — Пашов А.И., Мацакова Д.Д., Волкова Л.В., Рачковская В.В.

Редактирование — Пашов А.И., Мацакова Д.Д., Рачковская В.В.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Pashov A.I., Volkova L.V.

Data collection and processing — Matsakova D.D., Rachkovskaya V.V., Turdieva A.S.

Statistical processing of the data — Matsakova D.D., Turdieva A.S., Volkova L.V.

Text writing — Pashov A.I., Matsakova D.D., Volkova L.V., Rachkovskaya V.V.

Editing — Pashov A.I., Matsakova D.D., Rachkovskaya V.V.