Введение

Эндометриоз представляет собой распространенное гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием ткани, подобной эндометрию, за пределами полости матки, хроническим и рецидивирующим течением. Эндометриоз поражает от 5 до 10% женщин репродуктивного возраста [1, 2]. Заболевание негативно влияет на качество жизни женщин, вызывая хроническую тазовую боль, дисменорею, бесплодие и др. [3]. Симптомы эндометриоза варьируют по степени выраженности — от бессимптомного течения до тяжелых проявлений. Однако данная выраженность не всегда коррелирует с распространением заболевания [4].

Теории патогенеза эндометриоза охватывают широкий спектр гипотез происхождения этого сложного и многофакторного заболевания [5, 6]. Наиболее распространенной и признанной является теория ретроградной менструации, предложенная J. Sampson [7]. Согласно ей, менструальная кровь, содержащая жизнеспособные эндометриальные клетки, попадает через маточные трубы в брюшную полость, где происходят имплантация и последующий рост эндометриоидной ткани в нехарактерных для нее локализациях [7]. Однако данная теория не может объяснить все клинические случаи, особенно те, которые наблюдаются у лиц с отсутствием менструации по физиологическим или анатомическим причинам [8]. В связи с этим рассматриваются и альтернативные гипотезы [9—11]. Согласно теории целомической метаплазии, клетки брюшины способны трансформироваться в эндометриоподобные клетки под воздействием определенных факторов [9].

Эмбриональная теория заключается в том, что эмбриональные клетки, сохранившиеся в тканях организма после внутриутробного развития, могут в дальнейшем дифференцироваться в эндометриальную ткань [11]. Стволовая теория основывается на предположении, что стволовые клетки костного мозга могут мигрировать и превращаться в клетки, подобные эндометриальным, в эктопических очагах [12, 13]. Кроме того, в соответствии с теорией гематогенного и лимфогенного распространения эндометриальные клетки могут достигать отдаленных участков организма через кровеносные или лимфатические сосуды [10].

Растет количество научных данных, подтверждающих генетическую теорию, согласно которой наследственные генетические вариации могут повышать предрасположенность к эндометриозу за счет влияния на иммунный ответ, гормональный обмен и механизмы клеточной адгезии [14].

Исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) выявили ряд локусов, связанных с повышенным риском развития эндометриоза, что подчеркивает значимую роль генов, участвующих в регуляции стероидных гормонов и воспалительных процессов. Например, L. Adamyan и соавт. (2021) выявили специфические генетические сигнатуры в образцах эутопического эндометрия у женщин с эндометриозом, свидетельствующие о выраженных изменениях экспрессии генов, участвующих в воспалении и иммунном ответе [14]. Кроме того, P. Koninckx и соавт. (2019) подробно рассмотрели генетические и эпигенетические теории, объясняющие механизмы возникновения и прогрессирования эндометриоза, подчеркнув важность эпигенетической регуляции в активации иммунных процессов и персистировании эндометриоидных очагов [15]. В эндометриоидных очагах выявлены соматические мутации, включая мутации в гене KRAS, что указывает на вклад как наследуемых, так и приобретенных генетических изменений в возникновении и прогрессировании эндометриоза [16].

Наряду с перечисленными факторами важную роль в патогенезе эндометриоза играет иммунная система [17—21]. Макрофаги, составляющие около 50% лейкоцитов в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом, представляют особый интерес для изучения в контексте их участия в развитии и поддержании заболевания [22, 23]. В ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России под руководством Л.В. Адамян проведено исследование, включающее 20 пациенток с наружным генитальным эндометриозом I—II стадии, 28 — с заболеванием III—IV стадии и 19 здоровых женщин. Авторы проанализировали субпопуляции клеток врожденного иммунитета и концентрации 30 цитокинов, хемокинов и 3 изоформ TGF-β в периферической крови до операции и в перитонеальной жидкости во время лапароскопии. Результаты показали, что воспалительная активность значительно выше локально, чем системно, причем для ранних стадий характерны тесные положительные корреляции между NK-, NKT- и дендритными клетками и провоспалительными медиаторами (IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1), отражающие «драйв» врожденного ответа и содействующие формированию гетеротопий, тогда как при распространенном процессе доминируют связи регуляторных T-клеток, IL-10, TGF-β и факторов ангиогенеза (VEGF, FGF-basic), свидетельствующие о хронизации воспаления и тканевом ремоделировании. Кроме того, авторы выявили, что спектры сильных (r>0,7) корреляций между иммунными клетками и растворимыми факторами в периферической крови различаются в зависимости от степени распространения заболевания, что рассматривается как потенциальный неинвазивный маркер степени распространения заболевания и позволяет предложить иммунодиагностические панели для мониторинга эндометриоза [2].

Эндометриоз ассоциирован с повышением уровня воспалительных цитокинов и накоплением свободного железа в эктопических очагах, которое играет критическую роль в прогрессировании заболевания, что продемонстрировано в экспериментальных исследованиях группы авторов под руководством Л.В. Адамян в 2003 г. [24]. Спустя 21 год в метаанализе L. Adamyan и соавт. (2024) показано, что в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом значительно повышены уровни маркеров метаболизма железа, что подтверждает роль железа в патогенезе заболевания [25].

Макрофаги также играют ключевую роль в регуляции локального иммунного ответа, участвуя в фагоцитозе и презентации антигенов [26]. Однако при эндометриозе функция перитонеальных макрофагов значительно нарушается, что выражается в снижении их фагоцитарной активности и способности к удалению эктопической ткани [27]. В результате поляризации M2-макрофаги выделяют противовоспалительные цитокины и факторы роста, способствующие поддержанию и прогрессированию эндометриоидных очагов. Напротив, провоспалительный фенотип макрофагов (M1) ассоциируется с повышенной выработкой цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL-6, которые могут ограничивать распространение эндометриоза на ранних стадиях заболевания [23]. Понимание механизмов, регулирующих поляризацию макрофагов и их функцию, является важным подходом к разработке новых диагностических и терапевтических решений для борьбы с эндометриозом. В этом контексте представляют интерес исследования, направленные на изучение фиброзных процессов в очагах заболевания. Так, в экспериментальной работе Л.В. Адамян и соавт. смоделирована in vitro система на фибробластной клеточной линии NIH/3T3, позволяющая оценить профибротическую активность компонентов перитонеальной среды при эндометриозе [28]. Авторы показали, что бовгиалуронидаза азоксимер ингибирует TGF-β-индуцированные механизмы фиброза, кроме того, отмечалось снижение уровней CD44 и CCL5 — важных маркеров, связанных с воспалительным и иммунным ответами при фиброзе. Снижение уровня экспрессии этих молекул подтверждает способность воздействовать на ключевые регуляторные пути, поддерживающие хроническое воспаление и фиброгенез.

Цель данного обзора — анализ современных научных данных, посвященных роли и значению поляризации макрофагов в патогенезе эндометриоза. Особое внимание будет уделено изучению молекулярных и клеточных механизмов, регулирующих фенотипическую дифференцировку макрофагов, а также их функции в поддержании воспалительного процесса, ангиогенеза, фиброза и иммунной толерантности. Будут также рассмотрены перспективы исследований, направленных на выявление потенциальных мишеней для разработки новых диагностических подходов и инновационных таргетных стратегий в лечении эндометриоза.

Проведен систематизированный поиск научной литературы в международных базах данных PubMed, Scopus, Web of Science и Google Scholar с целью идентификации публикаций, посвященных роли макрофагов и механизмам их поляризации в патогенезе эндометриоза. Поиск осуществлен с использованием следующих комбинаций ключевых слов: «endometriosis AND macrophages», «macrophage polarization AND endometriosis», «M1/M2 macrophages AND endometriosis», «iron metabolism AND endometriosis», «exosomes AND macrophage polarization», «estrogen AND macrophage polarization», «metabolism AND macrophages AND endometriosis», а также «therapeutic targets AND macrophages AND endometriosis».

В результате поиска выявлено 43 348 публикаций, включая оригинальные исследования, обзоры и метаанализы. На первом этапе анализу подверглись названия и аннотации работ, после чего проведен полнотекстовый анализ соответствующих публикаций. На основании отбора и критической оценки источников в обзор включены 93 исследования.

Характеристика микросреды очагов эндометриоза

Микроокружение эндометриоидных очагов при эндометриозе формируется под воздействием хронического воспаления, гормонального дисбаланса и постоянного присутствия железа, что обусловлено ретроградной менструацией и циклическими изменениями [25, 29, 30]. Одним из ключевых патологических факторов этой среды является избыток железа [25]. Распад эритроцитов в брюшной полости приводит к высвобождению гемоглобина и гема, которые расщепляются с образованием свободного железа. Последнее катализирует реакцию Фентона, в результате которой генерируются активные формы кислорода (АФК), вызывающие окислительное повреждение окружающих клеток и тканей [31]. Это в свою очередь поддерживает воспалительный процесс и персистенцию очагов [24].

Макрофаги играют центральную роль в регуляции метаболизма железа, однако под воздействием его избытка сами подвергаются функциональным изменениям [32]. В норме макрофаги брюшины удаляют остатки эритроцитов с помощью фермента гемоксигеназы 1-го типа (HO-1). Однако у женщин с эндометриозом активность HO-1 снижена, что приводит к неадекватной детоксикации гема и накоплению железа в макрофагах [33]. Клетки, нагруженные гемосидерином, поляризуются в сторону противовоспалительного M2-фенотипа, характеризующегося ремоделированием тканей, ангиогенезом и иммунной супрессией [34]. Такая поляризация является не просто следствием, а активным механизмом, способствующим уклонению от иммунного ответа и распространению эктопической ткани при эндометриозе [34].

Кроме того, как отмечают Л.В. Адамян и соавт. (2024), макрофаги M2-фенотипа в очагах эндометриоза не только увеличиваются в количестве, но и теряют свою цитотоксическую и фагоцитарную активность [19]. Секретируемые эктопической эндометриальной тканью факторы, такие как IL-17α, TNF-α, MCP-1 и IL-8, способствуют привлечению моноцитов и их поляризации в сторону M2-фенотипа [19]. Перитонеальная среда при эндометриозе характеризуется повышенным уровнем простагландина E2 (PGE2), который подавляет фагоцитарную функцию макрофагов, снижая экспрессию маркера CD36 и увеличивая экспрессию ингибиторных молекул CD172a и SIRP-α [35]. Эти изменения существенно ограничивают способность макрофагов к уменьшению эндометриоидных очагов, поддерживая хроническое воспаление.

Окислительный стресс, вызванный накоплением железа, также влияет на функциональный фенотип иммунных клеток. Доказано, что АФК не только повреждают ДНК и липиды, но и модифицируют экспрессию генов макрофагов, активируя сигнальные пути STAT3 и PI3K/AKT, усиливая поляризацию в сторону фенотипа M2 [36, 37]. Более того, хронический окислительный стресс формирует условия, при которых эндометриальные клетки приобретают устойчивость к ферроптозу — железозависимой форме клеточной гибели, что обусловливает их персистенцию в «агрессивной» среде брюшной полости [38—40].

Таким образом, богатое железом и прооксидантное микроокружение эндометриоидных очагов играет ключевую роль в нарушении иммунной регуляции при эндометриозе. Оно способствует M2-поляризации макрофагов, снижает их фагоцитарную активность и формирует порочный круг воспаления, иммунной толерантности и устойчивости патологических очагов.

Происхождение макрофагов при эндометриозе

Макрофаги, ассоциированные с эндометриозом, формируются из трех онтогенетически различных компартментов, что определяет их поведение в очагах эндометриоза. Данные одноклеточной транскриптомики и генетического линейного трассирования выявили: 1) эутопический эндометрий, попадающий в брюшную полость при ретроградной менструации; 2) крупные GATA6+ резидентные перитонеальные макрофаги эмбрионального происхождения; 3) циркулирующие костномозговые моноциты, рекрутируемые в очаги и дифференцирующиеся in situ [27]. Клинические исследования подтверждают эту триаду: в эктопических очагах обнаруживаются CD68+ эндометриальные клетки вместе с резидентными перитонеальными и рекрутированными моноцитарными макрофагами. Происхождение клеток обусловливает их функцию. Эндометриальные макрофаги обладают «проэндометриоидной» активностью, секретируя VEGF-A, MMP-9 и IL-10, что стимулирует ангиогенез и пролиферацию стромы. Перитонеальные макрофаги, заложенные эмбрионально, способны первоначально сдерживать формирование очага, но быстро репрограммируются в M2-тип с репаративными свойствами, тогда как постоянный приток костномозговых моноцитов поддерживает хроническое воспаление, боль и фиброз [41, 42]. Признание этой гетерогенности объясняет противоречивые результаты при тотальном удалении макрофагов; избирательная блокада рекрутирования моноцитов по оси CCL2/CCR2 или реполяризация резидентных клеток в сторону M1 может подавлять заболевание, сохраняя гомеостаз брюшной полости. Таким образом, отслеживание происхождения макрофагов задает основу для таргетной иммунотерапии эндометриоза.

Концепция M1/M2 поляризации в контексте эндометриоза

Макрофаги представляют собой высокопластичные клетки врожденного иммунитета, способные к функциональной поляризации под влиянием различных сигналов микроокружения в очагах эндометриоза [26]. В зависимости от стимулов они могут дифференцироваться в два крайних фенотипа: классически активированные (M1) и альтернативно активированные (M2) [26].

Сообщается, что M1-макрофаги индуцируются в ответ на стимуляцию γ-интерфероном, липополисахаридами и другими молекулами, ассоциированными с патогенами [26, 41]. Они продуцируют высокие уровни провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23), АФК, оксид азота (NO) и участвуют в антибактериальной защите, противоопухолевом иммунитете и усилении воспаления [42]. Повышенная экспрессия поверхностных молекул, таких как CD80 и CD86, также характерна для макрофагов данного фенотипа [43, 44].

В отличие от них M2-макрофаги активируются под действием IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β и других иммуномодулирующих факторов [45]. Они характеризуются противовоспалительным, трофическим и репаративным действиями [46]. Показано, что M2-макрофаги участвуют в индукции тканевой регенерации, ангиогенеза, фиброза, обеспечивают иммуносупрессию и толерантность к чужеродным антигенам [47].

Поляризация макрофагов в эндометриоидном микроокружении определяется сложным взаимодействием цитокин-хемокиновых сигналов, эпигенетических регуляторов и метаболических стрессоров. Продуцируемый Th17-клетками и эктопическим стромальным компонентом IL-17A активирует IL-17RA-зависимый каскад в макрофагах, усиливая экспрессию CD206, ARG1 и VEGF-A, что способствует ангиогенезу и росту очагов [17]. Эпителиальные клетки очага секретируют CXCL12; его взаимодействие с CXCR4 на инфильтрирующих моноцитах переключает их на альтернативный (M2) фенотип и снижает цитотоксический надзор лимфоцитов. Персистирующий IL-6 активирует JAK/STAT3; при этом STAT3 образует комплекс с ДНК-деметилазой TET3, сверхэкспрессированной в макрофагах очагов. Комплекс подавляет микроРНК let-7 и поддерживает аутокринный цикл IL-6, закрепляя пролонгированную профибротическую M2-программу [42]. Гипоксия, вызванная циклическим кровоизлиянием, и перегрузка железом усиливают окислительное фосфорилирование и β-окисление жирных кислот, предпочтительных для метаболизма M2-клеток; железо дополнительно сдвигает баланс в пользу M2 через механизм, ассоциированный с резистентностью к ферроптозу [40]. Экспериментальная нейтрализация IL-17A, блокада оси CXCL12/CXCR4 или ингибирование TET3/STAT3 репрограммируют макрофаги в резолютивный M1-фенотип и уменьшают объем поражений у мышей, что подчеркивает терапевтический потенциал таргетирования поляризационных контуров.

Следует отметить, что, несмотря на широкое применение M1/M2 парадигмы, она не отражает всей сложности спектра активационных состояний макрофагов. На сегодняшний день выявлены промежуточные и гибридные фенотипы, а также субтипы M2 (M2a, M2b, M2c, M2d), обладающие различными функциями в зависимости от заболевания [48]. Тем не менее классификация макрофагов по типам M1 и M2 по-прежнему служит важной моделью для иллюстрации их противоположных функциональных ролей в патогенезе эндометриоза [49].

Поляризация макрофагов в условиях микроокружения эндометриоза регулируется множеством взаимосвязанных факторов, включая компоненты клеточной и гуморальной среды, экзосомы, микроРНК и сигнальные каскады [23, 24, 34, 45, 50—52].

Экзосомы, продуцируемые в очагах эндометриоза, играют важную роль в межклеточной коммуникации. Они содержат микроРНК, длинные некодирующие РНК и белки, способные модулировать активационные профили макрофагов. Так, экзосомы, выделяемые из стромальных клеток эндометрия эктопических очагов при эндометриозе (EMS-экзосомы), способны индуцировать альтернативную активацию макрофагов в M2-подтип, что способствует развитию эндометриоидных очагов у мышей [53]. В ходе эксперимента мышам вводили EMS-экзосомы, что приводило к увеличению массы и объема очагов эндометриоза по сравнению с контрольной группой. Наблюдались снижение фагоцитарной активности макрофагов и повышение инфильтрации M2-подобных макрофагов в пораженные ткани [53]. Экзосомная miR-301a-3p активирует путь PTEN/PI3K/AKT, индуцируя M2-поляризацию, а также повышает экспрессию иммунорегуляторных молекул, таких как IL-10 [54]. Показано также, что эндометриоидные клетки способны секретировать экзосомы, богатые длинной некодирующей РНК CHL1-AS1, которая способствует миграции и инвазии эктопических стромальных клеток, подавляя апоптоз и активируя макрофаги в сторону M2-фенотипа [55]. В исследовании S. Sun и соавт. (2022) выявлено, что внеклеточные везикулы (ВВ), выделяемые эктопическими эндометриальными стромальными клетками (ЭСК), содержат псевдоген LGMNP1, который способствует поляризации макрофагов в M2-подтип посредством повышения экспрессии гена LGMN [56]. В клинической части исследования установлено, что уровень ВВ-LGMNP1 в сыворотке крови пациентов с рецидивирующими эндометироидными кистами значительно выше, чем у пациентов без рецидива и лиц группы сравнения. Анализ выживаемости и разработанная номограмма подтвердили, что сывороточный ВВ-LGMNP1 может служить новым неинвазивным биомаркером для прогнозирования рецидива эндометриом [56].

Эстрогены играют важную роль в поляризации макрофагов, способствуя их переходу в противовоспалительный M2-фенотип [57]. Это имеет особое значение при эндометриозе, когда гормональная регуляция поддерживает хроническое воспаление и ремоделирование тканей. Так, в исследовании, проведенном Y. Wang и соавт., показано, что комбинация 17β-эстрадиола и TCDD (2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксина) усиливает поляризацию макрофагов в M2-фенотип при ко-культивировании с ЭСК [58]. Этот процесс сопровождается увеличением секреции IL-10 и снижением экспрессии HLA-DR и CD86 на поверхности макрофагов. Данный эффект обусловлен активацией сигнальных путей STAT3 и p38MAPK в макрофагах. Ингибиторы этих путей эффективно подавляют индукцию M2-поляризации, что указывает на их критическую роль в данном процессе [52]. Кроме того, эстрогены способствуют секреции хемокинов, таких как CCL2 и CSF1, периферическими нервами, что усиливает привлечение и поляризацию макрофагов в M2-фенотип [59]. Макрофаги под влиянием эстрогенов увеличивают продукцию факторов роста нервов, включая NGF, BDNF и VEGF, способствуя неоваскуляризации и нейрогенезу в эндометриоидных очагах. Это взаимодействие макрофагов и нервных волокон, регулируемое эстрогенами, создает порочный круг, усиливающий воспаление и болевой синдром при эндометриозе [59]. Вопрос взаимодействия макрофагов и нервных волокон в условиях эстрогензависимого воспаления при эндометриозе рассматривается также в работе Л.В. Адамян и соавт. [60]. Эндометриоидные очаги гистологически характеризуются высокой плотностью нервных окончаний и активной нейроваскулярной инвазией, которая тесно связана с уровнем половых гормонов и цитокинового профиля. Кроме того, уровни нейропептидов и провоспалительных маркеров в очагах и биологических жидкостях коррелируют с интенсивностью боли, что подчеркивает значение иммунно-нейроэндокринного взаимодействия в патогенезе заболевания [60].

Сигнальные каскады, такие как NF-κB, STAT3, PI3K/AKT, а также TGF-β/Smad, играют важную роль в поддержании M2-фенотипа и иммуносупрессивного профиля макрофагов [34]. Активность STAT3 и TGF-β усиливает экспрессию IL-10 и подавляет провоспалительные маркеры M1-фенотипа, что наблюдается как in vitro, так и in vivo [49, 52]. Согласно данным исследования J. Miller и соавт., IL-17A способствует M2-поляризации перитонеальных макрофагов при эндометриозе опосредованным путем. Авторы показали, что IL-17A не действует напрямую на макрофаги, а опосредованно индуцирует их поляризацию, воздействуя на эпителиальные клетки эндометриоидных поражений. В результате эти клетки активируют сигнальные пути, включая NF-κB и MAPK, что приводит к секреции провоспалительных медиаторов IL-6, M-CSF и CCL2. Эти молекулы в свою очередь способствуют привлечению моноцитов и их дифференцировке в M2-макрофаги, характеризующиеся экспрессией маркеров CD206 и CCL17 [61]. Кроме того, повышенная экспрессия TRADD в тканях эндометриоза способствует активации сигнального пути NF-κB, что в свою очередь усиливает эпителиально-мезенхимальный переход, повышая инвазивность и миграционную способность клеток эндометрия [62]. Данный белок влияет на поляризацию макрофагов, способствуя увеличению количества M2-макрофагов, которые обладают противовоспалительными свойствами и поддерживают тканевое ремоделирование и ангиогенез. Это создает благоприятную микросреду для роста и устойчивости эндометриоидных поражений [62]. M. Li и соавт. выявили, что под воздействием TNF-α ЭСК усиливают продукцию IL-6 и MCP-1, которые в свою очередь стимулируют дифференцировку макрофагов в M2-фенотип, характеризующийся экспрессией маркера CD163 [63]. Лактат, продуцируемый эктопическими стромальными клетками эндометрия, играет ключевую роль в поляризации макрофагов в M2-фенотип при эндометриозе. Накопление лактата в микросреде эндометриоидных поражений активирует сигнальный путь, включающий метилтрансферазу METTL3 и ее мишень — ген Trib1 [51, 64]. Дальнейшая активация сигнального каскада ERK/STAT3 способствует дифференцировке макрофагов в M2-фенотип [51].

Одним из ключевых процессов, происходящих в патогенезе эндометриоза, является метаболическое перепрограммирование макрофагов [65]. Несмотря на то что большинство знаний в этой области получено в рамках онкологии и молекулярной биологии, растущее количество данных подтверждает значимость этих механизмов и при эндометриозе. Макрофаги M1 характеризуются сдвигом клеточного метаболизма в сторону аэробного гликолиза, активацией пентозофосфатного пути и синтезом жирных кислот [34, 52]. Это метаболическое состояние поддерживается экспрессией ферментов GLUT1, PKM2, PDK1, LDHA, PFKFB3 и сопровождается накоплением сигнальных метаболитов, включая сукцинат и итаконат [66]. Эти метаболиты усиливают стабилизацию HIF-1α и продукцию провоспалительных цитокинов [67]. Напротив, M2-макрофаги преимущественно используют митохондриальное окислительное фосфорилирование и β-окисление жирных кислот [68]. Это сопровождается активацией AMPK, p38 MAPK и CREB, способствующих секреции IL-10 и поддержанию противовоспалительного профиля [52, 69]. В экспериментальных моделях эндометриоза усиление митохондриального биогенеза приводило к снижению соотношения M1/M2 и смещению поляризации в сторону M2-фенотипа [70, 71]. Следовательно, изменения в энергетическом метаболизме не только сопровождают, но и активно формируют иммунный микропейзаж в очагах эндометриоза.

Таким образом, поляризация макрофагов является динамически регулируемым процессом, вовлеченным в формирование патологического перитонеального микроокружения при эндометриозе. Разнообразие молекулярных регуляторов и сигнальных путей определяет сложность модуляции макрофагального ответа и требует дальнейших исследований для разработки таргетных иммуномодулирующих стратегий.

Функции поляризованных макрофагов в очагах эндометриоза

Поляризация макрофагов оказывает прямое влияние на течение эндометриоза, определяя характер воспаления, тканевого ремоделирования, ангиогенеза и иммунного ответа в очагах заболевания. Метаанализ транскриптомных данных эутопического эндометрия in situ у пациенток с различными степенями распространения эндометриоза (I—II и III—IV по классификации ASRM) выявил выраженные различия в иммунном профиле тканей по сравнению с эндометрием здоровых женщин [72, 73]. Основные различия касались состава клеточной микросреды и спектра инфильтрирующих иммунных клеток. Важно, что на ранних стадиях заболевания (I—II) преобладали макрофаги с M1-фенотипом, тогда как на более поздних стадиях (III—IV) наблюдалось увеличение доли M2-макрофагов. Подобные результаты подтверждены и в других исследованиях, где количественно оценивались макрофаги M1 и M2 в тканях эндометриоидных кист при разных стадиях заболевания: по мере прогрессирования эндометриоза отмечалось снижение количества M1-клеток и постепенное увеличение M2-популяции [74, 75].

Эти данные указывают на смену иммунной микросреды в процессе прогрессирования заболевания: от провоспалительного фона, поддерживаемого M1-макрофагами на ранних стадиях, к противовоспалительной и профибротической активности, связанной с преобладанием M2-макрофагов на поздних этапах. И все же остается неясным, какая из субпопуляций макрофагов является приоритетной мишенью для новых подходов к лечению [23].

Известно, что M2-макрофаги активно способствуют формированию проангиогенной микросреды, которая поддерживает персистенцию эндометриоидных очагов. Они секретируют широкий спектр факторов роста и ферментов, включая VEGF, TGF-β, FGF2, а также MMP-2 и MMP-9, способствующих ремоделированию внеклеточного матрикса и росту сосудистой сети [76, 77]. Помимо сосудистой ангиогенезной активности, макрофаги участвуют в формировании лимфатических сосудов посредством продукции VEGF-C и VEGF-D, активирующих рецепторы VEGFR-3, что важно для распространения воспалительных медиаторов [78].

Сообщается, что M2-макрофаги, активированные под действием тромбоцитов и регуляторных T-клеток, способствуют формированию профибротической микросреды, характерной для прогрессирующих эндометриоидных поражений [79]. В частности, данные клетки усиливают экспрессию факторов роста, таких как TGF-β и PDGF, активируя сигнальные пути Smad3 и PI3K/Akt, что способствует фиброзу и ремоделированию тканей. Доказано, что M2-макрофаги усиливают фиброгенный ответ, активируя фибробласты и индуцируя продукцию коллагена и фибронектина, что ведет к образованию плотной фиброзной стромы, препятствующей клиренсу патологических клеток.

В исследовании Y. Wang и соавт. особое внимание уделяется вкладу M2-поляризованных макрофагов в патогенез эндометриоза. Показано, что фракталкин (FKN), секретируемый эутопическими ЭСК, способствует формированию противовоспалительного M2-фенотипа макрофагов. Под действием FKN усиливается продукция IL-10 и снижается уровень IL-12, а также уменьшается экспрессия маркера активации CD86, что характерно для M2-макрофагов [80]. Такие клетки создают иммунную микросреду, благоприятную для выживания и инвазии эндометриальных клеток. Кроме того, M2-макрофаги, индуцированные FKN, опосредованно активируют экспрессию MMP-9 и подавляют экспрессию TIMP-1/2 в ЭСК, способствуя деградации внеклеточного матрикса и инвазивному росту эндометриоидных очагов. Важным механизмом прогрессирования заболевания является создание иммуносупрессивного микроокружения. Взаимодействие поверхностного клеточного гликопротеина CD47, гиперэкспрессированного на поверхности эктопических эндометриальных клеток, с рецептором SIRPα на макрофагах снижает эффективность фагоцитоза [81].

Большой интерес представляет влияние макрофагов на формирование болевого синдрома при эндометриозе. Выявлено, что макрофаги в очагах эндометриоза экспрессируют белок Netrin-1, ключевой регулятор аксонального роста [82, 83]. Netrin-1 ко-локализуется с маркером макрофагов CD68 в иннервированных участках очагов эндометриоза и положительно коррелирует с субъективной интенсивностью боли у пациенток с эндометриозом. Эксперименты in vitro подтвердили, что Netrin-1 усиливает выживание сенсорных нейронов и способствует повышенной иннервации, что делает этот белок потенциальной мишенью для лечения боли при эндометриозе [83].

Таким образом, поляризация макрофагов не только определяет фенотип воспалительного ответа, но и оказывает системное воздействие на процессы ангиогенеза, фиброза, иммунного уклонения и нейрогенеза.

Регуляция поляризации макрофагов как инновационный подход в лечении эндометриоза

В связи с ключевой ролью макрофагов в патогенезе эндометриоза регулирование их поляризации представляет собой перспективное направление в лечении заболевания. Современные исследования сосредоточены на поиске молекулярных мишеней, способных сместить баланс между фенотипами макрофагов M1 и M2 в сторону восстановления эффективного иммунного надзора и устранения фибротических, проангиогенных и инвазивных процессов в очагах эндометриоза [23, 34].

Так, в исследовании M. Zhang и соавт. разработана нанотехнологическая система доставки мифепристона (BSA@Mif NPs) для таргетной терапии эндометриоза путем модуляции поляризации макрофагов. В этой системе используется бычий сывороточный альбумин (BSA) в качестве носителя мифепристона. Это обеспечивает селективное накопление препарата в эктопических очагах эндометриоза благодаря взаимодействию с рецептором SPARC, который экспрессируется на M2-макрофагах и эндометриальных клетках [84]. В исследованиях in vitro BSA@Mif NPs способствовали реполяризации M2-макрофагов в M1-фенотип, что сопровождалось индукцией иммуногенного клеточного апоптоза эктопических эндометриальных клеток и синергетическим подавлением их роста. Эксперименты in vivo на моделях мышей с эндометриозом подтвердили эффективность BSA@Mif NPs в снижении объема эктопических очагов и ремоделировании иммунной микросреды за счет увеличения концентрации препарата в пораженных тканях. Эти результаты подчеркивают перспективность таргетной доставки мифепристона для регуляции поляризации макрофагов как новой терапевтической стратегии в лечении эндометриоза [84]. Предложена терапевтическая стратегия для лечения эндометриоза, основанная на перепрограммировании перитонеальных макрофагов с использованием наночастиц, модифицированных везикул внешней мембраны (OMV-NPs) [85]. Данные наночастицы активно захватывались макрофагами и индуцировали их поляризацию в M1-фенотип. Это приводило к снижению соотношения M2/M1 макрофагов в перитонеальной жидкости и тканях эндометриоидных очагов. Наряду с этим отмечалось уменьшение секреции TGF-β1 и подавление активации миофибробластов, что способствовало замедлению прогрессирования заболевания. Иммуногистохимический анализ образцов тканей пациенток подтвердил наличие положительной корреляции между количеством M2-макрофагов и выраженностью фиброза [85].

В исследовании N. Sekulovski и соавт. показано, что никлозамид эффективно подавляет воспалительную микросреду при эндометриозе за счет ингибирования сигнальных путей STAT3 и NF-κB [86]. Используя эпителиальные клетки эндометрия 12Z и макрофаги, полученные из линии THP-1, авторы продемонстрировали, что M2-макрофаги усиливают рост эндометриальных клеток, однако никлозамид снижает этот эффект, усиливая апоптоз и блокируя провоспалительное влияние M2-макрофагов, тем самым разрушая патогенное макрофагально-эпителиальное взаимодействие.

Внеклеточные везикулы, выделенные из M1-макрофагов, обладают способностью репрограммировать M2-макрофаги в провоспалительный M1-фенотип, что сопровождается выраженным ингибирующим эффектом в отношении прогрессирования эндометриоза [87, 88]. M. Yuan и соавт. показали, что ВВ не только напрямую ингибируют миграцию, инвазию и ангиогенез эктопических ЭСК, но и опосредованно воздействуют через реполяризацию M2-макрофагов. Применение внеклеточных везикул в модели эндометриоза у мышей приводило к подавлению роста очагов заболевания без признаков токсичности для органов [88]. Q. Meng и соавт. подтвердили эти выводы, продемонстрировав, что обработка M2-макрофагов ВВ приводит к снижению экспрессии типичных M2-маркеров (Arg1, CD163, CD206, IL-10) и одновременному повышению уровней M1-ассоциированных молекул (CD86, IL-6, IL-1β, TNF-α). Это сопровождалось ослаблением миграционного и ангиогенного потенциала ЭСК [87].

Кроме того, изучена возможность применения непосредственно M1-макрофагов в качестве клеточной терапии для лечения эндометриоза [89]. Введение химически репрограммированных M1-макрофагов, меченных флюоресцентным красителем PKH26, в брюшную полость мыши привело к значительному уменьшению количества и размера эндометриоидных очагов. Это сопровождалось изменением фенотипического состава перитонеальных макрофагов: увеличением доли M1 и снижением количества M2 [89]. Эти результаты демонстрируют потенциал терапевтической репрограммировки макрофагов, особенно с учетом их высокой пластичности и способности переходить между фенотипами в зависимости от микросреды. Как подчеркивается в работе I. Malyshev и Y. Malyshev, процессы фенотипического репрограммирования макрофагов регулируются множеством сигнальных путей, включая JAK/STAT, PI3K/Akt и TLR/NF-κB, и могут быть направлены в сторону как M1-фенотипа, так и M2-фенотипа [90]. Авторы также предлагают концепцию промежуточного M3-фенотипа, отражающего возможность «переключения» ответа макрофага в зависимости от контекста, что представляет интерес для разработки новых подходов к иммуномодулирующей терапии [90].

Еще одним подходом в экспериментальном лечении эндометриоза было в том числе истощение запасов макрофагов с помощью липосомального клодроната на мышиной модели эндометриоза, что приводило к уменьшению боли и проявлялось изменениями сенсорного поведения экспериментальных животных [19].

Актуальные научные данные свидетельствуют о высоком потенциале модуляции макрофагальной поляризации как терапевтической стратегии при эндометриозе. Применение нанотехнологий, внеклеточных везикул, молекулярных ингибиторов и иммуномодулирующих агентов позволяет целенаправленно воздействовать на функциональный статус макрофагов, способствуя восстановлению иммунного контроля и регрессии очагов эндометриоза. Тем не менее для внедрения подобных подходов в клиническую практику необходимо дальнейшее изучение механизмов их действия, оценки безопасности и доказательной эффективности в рамках экспериментальных [91, 92] и клинических [93] исследований.

Л.В. Адамян и соавт. в 1993 г. на 3—4-е сутки через оставленные в брюшной полости дренажные силиконовые трубки проводили раннюю контрольную лапароскопию и санацию брюшной полости для оценки состояния послеоперационного шва на органах репродуктивной системы, шовного материала, признаков воспаления и механизма развития послеоперационных спаек [94]. Выявлены нити фибрина, отмечены повышение васкуляризации и наличие перитонеальной жидкости с высоким содержанием макрофагов, что расценивалось как признаки развивающегося спаечного процесса и воспаления с необходимостью раннего антибактериального, противовоспалительного и восстановительного лечения, а также соблюдения принципов микрохирургии при реконструктивно-пластических операциях.

Дальнейшее углубленное исследование молекулярных детерминант поляризации макрофагов и их межклеточных взаимодействий открывает новые перспективы в разработке патогенетически обоснованных методов таргетного лечения эндометриоза.

Нарушение сигнальных каскадов, обеспечивающих M2-поляризацию, демонстрирует сопоставимую эффективность воздействия. Ингибирование пути JAK/STAT пан-ингибитором тофацитинибом индуцирует регрессию сформировавшихся имплантатов и снижает фосфорилирование STAT3; более широкие STAT-ингибиторы, такие как JSI-124 (кукурбитацин I), аналогично уменьшают объем очагов. Блокада оси TGF-β, например антагонистом Smad2/3 SB431542, обращает вызванное эктопической тканью переключение макрофагов из M1 в M2-фенотип и восстанавливает продукцию провоспалительных цитокинов [95]. Насыщенные железом «сидерофаги» усиливают окислительный стресс в очагах; следовательно, хелирование избытка железа представляет перспективную адъювантную стратегию. В крысиной модели клинический хелатор дефероксамин как отдельно, так и в комбинации с куркумином уменьшал размер имплантатов и индекс пролиферации, подчеркивая модифицируемую роль метаболизма железа [39].

Таким образом, регуляция поляризации макрофагов при эндометриозе представляет собой перспективное терапевтическое направление, включающее использование микроРНК, нанопрепаратов, метаболических модификаторов и другие методы таргетного лечения. Эти подходы при условии дальнейшего клинического изучения в будущем могут быть интегрированы в состав комплексной терапии заболевания.

Заключение

Поляризация макрофагов представляет собой важный патогенетический механизм, лежащий в основе формирования и прогрессирования эндометриоза. Взаимодействие макрофагов с компонентами перитонеальной микросреды, экзосомами, цитокинами, гормонами и элементами внеклеточной сигнализации обусловливает смещение фенотипического баланса в сторону макрофагов M2, что способствует ангиогенезу, фиброзу, иммунной толерантности и нейрогенезу в очагах заболевания. На фоне измененного метаболизма и нарушенного клиренса патологических клеток формируется устойчивое воспалительное микроокружение, поддерживающее персистенцию очагов эндометриоза.

Современные методы лечения эндометриоза основаны на регуляции нарушенных гормональных взаимоотношений (использование прогестинов, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и др.), применении противовоспалительных и обезболивающих средств. С учетом высокой социальной значимости эндометриоза, особенно у женщин репродуктивного возраста, часто сопровождающегося гиперпролиферативными заболеваниями, обширным спаечным процессом, поражением соседних органов, необходима разработка инновационных таргетных методов лечения. Эти подходы должны быть направлены на снижение частоты бесплодия, улучшение показателей рождаемости и повышение качества жизни пациентов. Необходим междисциплинарный подход в ведении пациенток с эндометриозом для эффективной диагностики и лечения, включая гормональные и/или хирургические методы, а также реабилитационные программы. Более того, наличие эндометриоза сигнализирует о сопутствующих гинекологических заболеваниях, что подчеркивает необходимость ранней диагностики и комплексного подхода в лечении. Решение этих вопросов позволит преодолеть важнейшие социально-медицинские вызовы, связанные с эндометриозом: боль, невынашивание беременности, бесплодие, развитие сопутствующих заболеваний и снижение качества жизни пациенток.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Маилова К.С., Степанян А.А.

Сбор и обработка материала — Пивазян Л.Г., Юрканова М.Д.

Написание текста — Пивазян Л.Г., Юрканова М.Д.

Редактирование — Адамян Л.В., Маилова К.С., Степанян А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.