Введение

Эндометриоз — это доброкачественное гинекологическое заболевание, при котором наблюдается наличие за пределами полости матки ткани, морфологически и функционально схожей с эндометрием, и имеющее хроническое, рецидивирующее течение [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (2024), более 190 млн женщин репродуктивного возраста болеют эндометриозом, однако этиология и патогенез этого заболевания, несмотря на длительное изучение, остаются до конца не выясненными [2]. Патологический процесс поражает органы малого таза, а также может распространяться и на отдаленные органы. К примеру, описаны случаи эндометриоза грудной и брюшной полости, нервных сплетений, послеоперационных рубцов и других локализаций [3—7]. Основными клиническими проявлениями эндометриоза являются тазовая боль, бесплодие и невынашивание беременности, дисменорея, аномальные маточные кровотечения и другие симптомы, которые, как правило, усиливаются во время менструации и в перименструальном периоде [8].

Несомненно, болевой синдром является наиболее клинически значимым проявлением эндометриоза и основной причиной обращения пациенток за медицинской помощью [9]. Более 60% пациенток с диагностированным эндометриозом предъявляют жалобы на болевой синдром, проявляющийся как на соматическом, так и на висцеральном уровне [10]. Боль может быть многофакторной, постоянной или эпизодической, преимущественно связанной с менструальным циклом, и проявляться в виде дисменореи, диспареунии, дисхезии, дизурии, дискинезии, а также может зависеть от активности, характера очагов эндометриоза, степени их распространения и порога болевой чувствительности самой пациентки. Отмечено мультидисциплинарное значение боли при эндометриозе [11].

Зачастую в лечении пациенток с эндометриозом купирование болевого синдрома, наряду с другими симптомами, является ключевой задачей в оценке эффективности медикаментозных и хирургических вмешательств. Именно поэтому вопрос оценки интенсивности, характера и иррадиации боли, переходящей в болевой синдром, у пациенток с эндометриозом является чрезвычайно актуальным и клинически значимым. В современной клинической практике наиболее часто для оценки уровня эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома используются специально разработанные шкалы [12]. Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) является наиболее часто применяемым методом оценки болевого синдрома у пациенток с эндометриозом [1]. Шкала представляет собой прямую линию длиной 10 см, на которой начальная точка (0) обозначает отсутствие боли, конечная (10) — невыносимую боль, тогда как между этими точками расположены слабый, умеренный, сильный уровни болевого синдрома. Пациентке предлагается отметить уровень своей боли на линии, после чего измеряется расстояние в сантиметрах от точки «нет боли» до поставленной отметки. Симптомы эндометриоза считаются тяжелыми, когда показатель по ВАШ составляет 7 см и более [13]. Еще одной шкалой для оценки эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома является опросник МакГилла (McGill Pain Questionnaire, MPQ), представляющий собой тест из 78 позиций с информацией о сенсорных (например, «пульсирующая», «колющая» боль), аффективных («изнуряющая», «пугающая» боль) и оценочных аспектах восприятия боли («легкая», «умеренная» и «сильная» боль) [14]. Не менее популярной является краткая версия этого опросника (SF-MPQ-2), состоящей из 22 позиций. Заполнение анкеты занимает всего от 2 до 5 минут [15].

Для формирования представления о распространенности болевого синдрома нередко используются так называемые «карты боли», на которых пациентки отмечают все области своего тела, в которых они испытывают болевые ощущения. Определение триггерных точек боли возможно и на основе классических методов неврологии (пальпации и миотонометрии) с использованием неврологических кисточки и булавок, а также прессорных альгометров, с помощью которых на участки тела пациентки наносятся раздражения различной интенсивности с целью оценки порога чувствительности и локализации болевого ощущения [16].

Однако перечисленные методы оценки боли являются субъективными, что является их главным недостатком. На результаты могут влиять эмоциональное состояние, культурные особенности пациентки и когнитивные искажения [17]. Эти особенности методов не позволяют в полной мере сформировать представление о состоянии той или иной пациентки, что является чрезвычайно важным в контексте изучения и лечения эндометриоза. Именно поэтому в настоящее время имеет большое значение поиск методов объективизации болевого синдрома для оценки эффективности лечения эндометриоза и эндометриоз-ассоциированной боли.

Цель обзора — описание патогенетических механизмов эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома, оценка современных методов его объективизации, включая биомаркеры, модифицированные шкалы, гистологическое исследование, нейровизуализацию, а также способы объективизации боли на экспериментальных моделях эндометриоза.

Механизмы развития эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома

Для разработки мер по объективизации боли необходимо иметь представление о тех патогенетических механизмах, которые приводят к развитию болевого синдрома при эндометриозе. Ряд исследователей полагает, что хроническая боль при эндометриозе обусловлена сложным взаимодействием локальных и системных механизмов, формирующих порочный круг в патогенезе болевого синдрома. Основными звеньями в формировании хронической эндометриоз-ассоциированной боли являются наличие центральной сенситизациии, окислительный стресс и воспаление [18]. Как известно, эктопические клетки эндометрия, находясь вне полости матки, провоцируют миграцию макрофагов, тучных клеток, нейтрофилов, лимфоцитов и натуральных киллеров в перитонеальную полость с целью элиминации. Иммунные клетки, в свою очередь, продуцируют множество различных цитокинов и хемокинов, создавая провоспалительное микроокружение в зоне эндометриоидного поражения [19]. Интерлейкины, интерфероны, хемокины, факторы роста, простагландины и многие другие провоспалительные факторы приводят к вторичному повреждению интактных тканей и еще большей активации иммунных клеток с последующей выработкой ими факторов воспаления, что приводит к его хронизации [20]. Однако перечисленные медиаторы ответственны не только за хронизацию воспалительного процесса, провоспалительные факторы могут стимулировать нейрогенез в очагах эндометриоза, непосредственно воздействовать на нервные окончания либо приводить к высвобождению других ноцицептивных молекул и к формированию хронической тазовой боли [21].

Кроме того, особое место в патогенезе воспаления при эндометриозе занимает окислительный стресс, модулируя чувствительность ноцицептивных нервных окончаний и непосредственно генерируя болевой импульс [22—24].

Не менее важной причиной болевого синдрома является нарушение иннервации в зоне эндометриоидных очагов [25]. Для персистенции и прогрессии эктопических очагов эндометрия в перитонеальной полости необходима собственная иннервация, в связи с чем эндометриоидные очаги начинают активно синтезировать нейротрофины, активизирующие нейрогенез и приводящие к прорастанию чувствительных и вегетативных нервных волокон в очаг поражения [26]. Кроме того, выделяющиеся нейропептиды могут воздействовать непосредственно на ноцицепторы и приводить к возникновению болевого синдрома [27]. Примечательно, что эндометриоидные очаги характеризуются повышенной в несколько раз плотностью нервных окончаний на единицу площади, что способствует гиперальгезии даже при незначительных ноцицептивных стимулах [28].

Известно, что даже после хирургического лечения пациентки нередко продолжают испытывать болевые ощущения [10]. Ряд исследователей связывает это явление с периферической сенситизацией, при которой нарушается чувствительность ноцицепторов, снижается порог их возбудимости, усиливаются реакции на раздражающие стимулы, а также расширяются рецептивные поля нервных волокон [29]. Периферическая сенситизация при эндометриозе происходит в результате изменения плотности сенсорных и вегетативный нервов, нарушения функционирования нейрональных рецепторов и ионных каналов под действием воспалительного процесса, а также из-за периневральной инвазии эндометриоидными клетками [30].

В настоящее время доказано, что интенсивность боли при эндометриозе не всегда коррелирует со степенью распространения патологического процесса. Кроме того, пациентки с эндометриозом нередко предъявляют жалобы не только на тазовую боль, но и на болевые ощущения вне этой области. Предположительно, эти наблюдения связаны с развитием у пациенток центральной сенситизации и преобразованием болевого синдрома в хронический [31]. Явление центральной сенситизации определяется как чрезмерная реакция ноцицептивных нейронов в центральной нервной системе на нормальные или даже подпороговые афферентные сигналы [32]. Предположительно, центральная сенситизация развивается на фоне периферической, то есть как бы является следующей ступенью развития болевого синдрома [33]. Так, при постоянном и длительном воздействии раздражающих факторов нейронные цепи ноцицептивного пути истощаются, а их реакция на стимуляцию извращается, в результате чего боль возникает в ответ на неболевые стимулы. Кроме того, при центральной сенситизации нарушаются и нисходящие механизмы модуляции боли, в норме подавляющие проведение болевых импульсов и вызывающие антиноцицептивный эффект [34].

В настоящее время установлена взаимосвязь эндометриоза и хронической тазовой боли, также обусловленной сенситизацией нервной системы. Так, у 40—60% пациенток с эндометриозом наблюдается сопутствующий синдром болезненного мочевого пузыря, у 60% — синдром раздраженного кишечника, а у 11% — вульводиния [35, 36]. Предположительно, данная корреляция связана с явлением перекрестной сенситизации, при которой ноцицептивные сигналы от пораженного органа приводят к восприятию болевого ощущения в соседних здоровых тканях [37]. Считается, что ключевую роль в этом феномене играет перекрытие периферических афферентных путей с разных участков тела в пределах одного дорсального рога спинного мозга. Так, висцеральные афференты от матки, мочевого пузыря и толстой кишки сходятся в близлежащих участках спинного мозга, что приводит к сенситизации соседних клеток из-за их пространственной близости. Поэтому болевой импульс при эндометриозе способствует возникновению перекрестной сенситизации соседних органов [38].

Таким образом, боль при эндометриозе является многофакторной и определяется совокупностью воспалительных и нейтральных механизмов, а также явлений периферической, центральной и перекрестной сенситизации, что в итоге приводит к формированию хронического, тяжело купируемого болевого синдрома, значительно снижающего качество жизни пациенток.

Диагностика болевого синдрома

Модифицированные шкалы

Несомненно, опросники для диагностики болевого синдрома в клинической практике являются незаменимым инструментом благодаря своей простоте и быстроте выполнения, что делает их особенно актуальными в условиях ограниченных ресурсов. Такие методы исследования позволяют стандартизировать сбор данных, а легкость их интерпретации способствует эффективной стратификации пациентов и оперативному принятию клинических решений [39]. Примечательно, что специализированные шкалы для оценки болевого синдрома при эндометриозе должны отражать не только интенсивность болевого синдрома, но и формировать интегральную оценку боли, включая ее характер, локализацию, иррадиацию. Это повышает диагностическую точность таких методов и позволяет объективизировать болевые ощущения пациентки, что важно для врача и исследователя [17].

К примеру, А.С. Чернецовой и соавт. (2023) проведено исследование, направленное на объективизацию хронической тазовой боли у пациенток с эндометриозом. В исследовании приняли участие 55 женщин репродуктивного возраста с гистологически подтвержденным диагнозом эндометриоза, у которых в течение не менее 6 мес наблюдалась хроническая тазовая боль. Для оценки нейропатического компонента болевого синдрома применяли опросник PainDetect, интенсивность боли количественно оценивали по ВАШ, при исследовании вегетативного статуса пациенток использовали индекс Кердо. Помимо этого проведен тщательный неврологический осмотр всех пациенток с пальпацией триггерных точек мышц тазового дна, спины и ягодиц, с оценкой чувствительности и двигательных функций. В результате у 45,5% обследуемых пациенток диагностирован нейропатический компонент хронической тазовой боли, который коррелировал с повышенной интенсивностью боли по шкале ВАШ. Важным аспектом стало наблюдение связи между нейропатической болью и морфологическими особенностями эндометриоза. У 80% пациенток с установленной нейропатией подтвержден аденомиоз, тогда как в группе без нейропатии он встречался лишь в 33,3% случаев. Кроме того, 68% пациенток с нейропатическим компонентом болевого синдрома отмечали усиление боли на фоне стресса, физической нагрузки и в период менструации [31]. Таким образом, использование модернизированных опросников в комбинации с традиционными методами оценки боли является эффективным в аспекте объективизации эндометриоз-ассоциированной боли.

Биомаркеры для объективизации боли при эндометриозе

Современные исследования в области патогенеза эндометриоза направлены на поиск объективных биомаркеров боли, которые могли бы стать инструментами для ранней диагностики, стратификации риска развития тяжелых форм заболевания, а также для мониторинга эффективности различных медикаментозных и хирургических стратегий [40]. Одной из наиболее актуальных задач современной медицины является разработка методов ранней неинвазивной или минимально инвазивной диагностики интенсивности болевого синдрома у пациенток с эндометриозом, что может способствовать разработке персонализированных подходов к лечению и повышению его эффективности [10].

На данный момент особое внимание уделяется изменениям концентрации нейропептидов, половых гормонов, иммунных маркеров, а также метаболитов в сыворотке крови, перитонеальной жидкости и эндометриоидных очагах пациенток с эндометриозом [41—44]. Не менее важными являются исследования, оценивающие особенности гистологического строения эндометриоидных очагов, которые потенциально могут быть связаны с выраженностью боли [31]. В фокусе научного интереса находятся изменения концентрации ряда биологически активных молекул, играющих ключевую роль в формировании болевого ответа. Среди них особое внимание уделяется нейропептидам, участвующим в механизмах нейросенсибилизации и передачи болевых сигналов, а также факторам воспаления, медиаторам иммунного ответа, половым гормонам и метаболитам, вовлеченным в патогенез заболевания. Анализ биологических жидкостей и тканей эндометриоидных очагов позволяет выявлять закономерности экспрессии данных молекул, что в перспективе может способствовать разработке новых неинвазивных биомаркеров [28, 45—47].

В числе изучаемых биомаркеров особое значение имеют нейрогенные факторы, такие как нейротрофины (BDNF, NGF), регулирующие рост и дифференцировку нервных волокон, сигнальные молекулы (CGRP, нетрин-1), участвующие в модуляции болевого восприятия, а также провоспалительные маркеры, включая интерлейкины (IL-1β, IL-6, IL-8), хемокины (ENA-78) и молекулы адгезии (ICAM-1) [48—53]. Помимо этого значительный интерес представляют метаболиты, ассоциированные с болью, которые могут отражать степень выраженности воспаления и особенности метаболической активности эндометриоидных очагов [54].

Выявление молекулярных механизмов формирования боли при эндометриозе не только позволяет углубить понимание ключевых патофизиологических процессов, но и открывает перспективы для разработки новых неинвазивных методов диагностики и прогнозирования тяжести течения заболевания [29]. Более того, детальный анализ экспрессии и регуляции таких биомаркеров может способствовать созданию персонализированных подходов к лечению, направленных на модуляцию болевой чувствительности и коррекцию воспалительных и нейрогенных процессов. В данной главе обзора рассматриваются основные биомаркеры боли при эндометриозе, а также их потенциальное диагностическое и прогностическое значение.

Нейропептиды

Нейропептиды представляют собой небольшие белковые сигнальные молекулы, которые выполняют функцию нейромедиаторов, нейромодуляторов и гормонов [55]. Они играют важную роль в передаче синаптических сигналов, в том числе в модуляции боли, воспаления, иммунных реакций, и являются неотъемлемым компонентом физиологии нейронов [56]. Благодаря участию в процессах инициации, проведения и обработки болевых стимулов нейропептиды являются потенциальными маркерами для диагностики боли при эндометриозе.

BDNF и NGF

Согласно современным данным, нейротрофины, к примеру, нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophic factor — BDNF), нейротрофины-3, 4 (НТ-3, 4), а также фактор роста нервов (nerve growth factor — NGF) занимают важное место в патогенезе эндометриоза [48]. Эти молекулы участвуют в процессе формирования нервных волокон, обеспечении жизнедеятельности нервных клеток и нейрональной пластичности, в частности, в процессе синаптической передачи нервного импульса.

Нейротрофины экспрессируются как в центральной, так и в периферической нервной системе, в том числе в нервном аппарате органов репродуктивной системы — яичниках, эндометрии и миометрии. В контексте эндометриоза особенно примечательным является факт участия нейротрофинов в формировании афферентного центрального пути болевой чувствительности [57]. Так, установлено, что BDNF участвует в поддержании хронического болевого синдрома при остеоартритах, ревматоидном артрите, фибромиалгии, в патогенезе которых участвует феномен центральной сенситизации [58—60]. Впервые повышенная активность BDNF и NGF у пациенток с эндометриозом обнаружена 15 лет назад A. Giannini и соавт. [61]. Полагают, что эндометриоидные очаги характеризуются повышенным уровнем экспрессии BDNF и NGF, что приводит к увеличенному поступлению этих маркеров в периферическую кровь и играет ключевую роль в возникновении боли при эндометриозе [48].

Сообщается, что BDNF высвобождается первичными ноцицептивными нейронами пути болевой чувствительности и, взаимодействуя с рецепторами на постсинаптической мембране, активирует тирозинкиназу B и внеклеточную регулируемую протеинкиназу 1 и 2, что приводит к перевозбуждению спинномозговых нервов и формированию ноцицептивного сигнала [41].

Кроме того, BDNF участвует в регуляции оогенеза, фолликулогенеза, развития желтого тела, а также в выработке половых гормонов, плацентации, развитии эмбриона и плода [62—64]. Роль BDNF в функционировании репродуктивной системы также подтверждает зависимость его экспрессии от уровня половых гормонов. Выяснено, что уровень BDNF максимален в лютеиновую фазу менструального цикла, положительно коррелируя с уровнем прогестерона, тогда как у женщин в период постменопаузы и у пациенток с аменореей концентрация BDNF в плазме крови значительно снижается [45].

Показано, что NGF экспрессируется различными клетками и поглощается нейрональными рецепторами, через которые данная молекула осуществляет свою нейротрофическую активность. Нарушение синтеза, транспортировки и рецепции NGF периферическими нейронами лежит в основе формирования хронических болевых синдромов [48].

В исследовании Wang S. и соавт. (2022) проанализированы уровни экспрессии мРНК и протеинов BDNF и тирозинкиназы типа B у пациенток с эндометриомой и без эндометриоза. В группу сравнения вошли пациентки с доброкачественными неэндометриоидными новообразованиями яичников. В качестве биоматериала использовали ткань эндометриомы и эутопического эндометрия, при этом уровни экспрессии мРНК и белков оценены методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуногистохимическим (ИГХ) методом. В результате исследования было выявлено, что концентрация BDNF и тирозинкиназы типа B была значительно выше в эндометриоидных очагах в сравнении со значениями в эутопическом эндометрии пациенток как с эндометриозом, так и без него. При этом уровень исследуемых молекул был также выше в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом в сравнении с эутопическим эндометрием пациенток без эндометриоза. Кроме того, концентрации BDNF и тирозинкиназы типа B коррелировали со стадией заболевания и были значительно выше у пациенток с IV степенью распространения, чем у пациенток со II и III степенью распространения эндометриоза по классификации r-AFS (revised American Fertility Society) [цит. по 41]. Аналогичные данные получены и в систематическом обзоре и метаанализе K. Jafarabady и соавт. (2024), в котором сравнивали концентрации BDNF в сыворотке крови пациенток с лапароскопически диагностированным эндометриозом и здоровых пациенток. В результате исследования обнаружено статистически значимое повышение концентрации BDNF в сыворотке крови пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми пациентками [45]. В систематическом обзоре и метаанализе D. Liu и соавт. (2023) проанализирована взаимосвязь уровня нейротрофинов в плазме крови с эндометриозом. Уровень BDNF и NGF в сыворотке крови и эндометрии сравнивали между пациентками с эндометриозом и группой сравнения, в которую вошли пациентки без эндометриоза с доброкачественными гинекологическими заболеваниями. В результате проведенного анализа данных уровень экспрессии BDNF был статистически значимо выше у пациенток с эндометриозом как в сыворотке крови, так и в образцах эндометрия. Однако повышение уровня NGF в сыворотке крови и образцах эндометрия у пациенток с эндометриозом не было статистически значимым, что, возможно, связано с небольшим количеством и низким качеством проанализированных исследований [48].

R.M. Edelmayer и соавт. (2014) на мышиной модели эндометриоза продемонстрировали, что BDNF реализует ноцицептивную сенсибилизацию, взаимодействуя с сигнальным путем митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). В свою очередь, медиаторы воспаления и гиперэстрогения при эндометриозе приводят к повышенной экспрессии MAPK и, соответственно, гипералгезии. Использование ингибиторов MAPK позволило препятствовать ноцицептивной передаче с помощью BDNF в спинном мозге и предотвратило развитие болевого синдрома у экспериментальных животных [65]. Все перечисленное выше делает нейропептиды BDNF И NGF потенциальными биомаркерами для неинвазивной диагностики и объективизации болевого синдрома.

Сигнальный путь CGRP/RAMP1

При стимуляции пептидергических ноцицепторов происходит высвобождение такого нейропептида, как CGRP (calcitonin gene-related peptide). Этот нейропептид функционирует совместно с протеином RAMP1 (receptor activity modifying protein 1) посредством активации CLR-рецепторов (calcitonin receptor-like), что формирует CGRP/RAMP1 сигнальный путь. Высвобождение этих нейропептидов регулирует процесс так называемой нейроиммунной коммуникации, при котором происходит обмен молекулярными сигналами между нейронами и иммунными клетками с целью координации ответных реакций на повреждение или воспаление [66]. Кроме того, активация сигнального пути CGRP/RAMP1 приводит к усиленной выработке хемокинов, цитокинов и ферментов, раздражающих ноцицепторы и вызывающих болевой стимул. Вполне вероятно, что в контексте эндометриоза этот процесс может играть роль в формировании хронической тазовой боли [49].

В экспериментальном исследовании V. Fattori и соавт. (2024) оценивали связь активности сигнального пути CGRP/RAMP1 и болевого синдрома на мышиной модели эндометриоза. Болевой синдром у мышей отслеживался с помощью анестезиометра фон Фрея, а также по поведению животных: вылизыванию живота, гримасам. Выяснилось, что как у мышей, так и у человека эндометриоидные очаги содержат нервные волокна с положительной иммунофлуоресценцией CGRP. Кроме того, ингибирование сигнального пути CGRP/RAMP1 с помощью моноклональных антител приводило к снижению признаков болевого синдрома у экспериментальных животных [47].

Таким образом, определение CGRP и RAMP1 у пациенток с эндометриозом является перспективным способом объективизации болевого синдрома.

Нетрин-1

Нетрины являются представителями суперсемейства ламининов, главной функцией которых является управление аксональным ростом. На сегодняшний день у млекопитающих идентифицированы три секретируемых (нетрин-1, нетрин-3 и нетрин-4) и два мембранных нетрина (нетрин-G1 и нетрин-G2). Мембранные нетрины регулируют направление роста аксонов, формируя синаптические связи между нейронами. Секретируемые нетрины способны связываться с рецепторами, что приводит к притяжению или отталкиванию аксонов. Согласно современным данным, нетрины также участвуют в процессах ангиогенеза, пролиферации и миграции клеток, что также актуально в контексте эндометриоза [67]. Наиболее изученным фактором навигации аксонального роста является нетрин-1. В центральной нервной системе данная молекула экспрессируется нейральными предшественниками вентрикулярной зоны и клетками вентральной пластинки спинного мозга в период эмбриогенеза, а также в черной субстанции головного мозга взрослого организма [68, 69]. В периферической нервной системе нетрин-1 продуцируется преимущественно шванновскими клетками в ответ на повреждение нервного волокна [70]. Уровень нетрина-1 растет в условиях гипоксии, а также при воспалении [69]. В отношении эндометриоза установлено, что продуцируемый макрофагами нетрин-1 способствует нейрогенезу в эндометриоидных очагах [50]. На основании приведенных данных выдвинуто предположение, что нетрин-1 может играть существенную роль в механизмах формирования боли при эндометриозе [46].

В исследовании S. Ding и соавт. (2021) изучена роль макрофаг-ассоциированного белка нетрина-1 в развитии болевого синдрома при эндометриозе. В анализ включены пациентки с лапароскопически и гистологически подтвержденным эндометриозом, а также пациентки из группы сравнения, в которую вошли пациентки с доброкачественными гинекологическими заболеваниями без эндометриоза и не предъявляющие жалобы на тазовую боль. Концентрацию нетрина-1 в сыворотке крови пациенток определяли методом ELISA, уровень экспрессии данной молекулы в биоптатах очагов эндометрия определялся методами ПЦР и иммуноблоттинга, выраженность болевого синдрома оценивали с помощью ВАШ. Продемонстрировано, что концентрация нетрина-1 в сыворотке крови и эндометриоидных очагах значительно повышена у пациенток с эндометриозом и коррелирует с тяжестью болевого синдрома. В ходе исследования обнаружено, что в эндометриоидных очагах преобладает провоспалительный пул М1-макрофагов, характеризующихся повышенной экспрессией нетрина-1. Именно эти клетки участвуют в повреждении тканей, воспалительных и иммунных реакциях, продуцируя провоспалительные цитокины и хемокины [67].

Иммунные маркеры и роль воспаления

Как известно, при эндометриозе наблюдается нарушение регуляции иммунного ответа. Это приводит к гиперактивации иммунных клеток в перитонеальном микроокружении и к сверхпродукции провоспалительных факторов, непосредственно участвующих в формировании болевого синдрома [19, 71]. Согласно данным Л.В. Адамян и соавт., эндометриоз сопровождается локальным и системным воспалением, выраженность которого коррелирует со стадией заболевания [42, 72]. Исследования подтверждают, что при ранних стадиях эндометриоза наблюдается дисфункция врожденного иммунитета, способствующая развитию гетеротопий, тогда как при распространенном процессе воспаление приобретает хронический характер. Анализ субпопуляционного состава лимфоцитов и уровней цитокинов в периферической крови и перитонеальной жидкости выявил значимые корреляции, отражающие нарушение иммунного гомеостаза. Повышенные уровни IL-6, IL-8, MCP-1 и MIP-1β в перитонеальной жидкости свидетельствуют об активном воспалении и ангиогенезе, что подчеркивает роль иммунных механизмов в патогенезе заболевания. Полученные данные могут служить основой для поиска новых неинвазивных маркеров эндометриоза и разработки иммуномодулирующих терапевтических стратегий.

В настоящее время результаты исследований в области эндометриоза связывают это заболевание с воспалением, приводящим к фиброзу, образованию спаек, болевому синдрому, бесплодию и другим симптомам, снижающим качество жизни [24, 73, 74]. В раннем послеоперационном периоде у больных после реконструктивно-пластических операций на матке, маточных трубах и яичниках Л.В. Адамян и соавт. в 1993 г. на 3-и или 4-е сутки через оставленные в брюшной полости дренажные силиконовые трубки проводили раннюю контрольную лапароскопию и санацию брюшной полости для оценки состояния послеоперационного шва на органах репродуктивной системы, признаков воспаления и развития послеоперационных спаек [75, 76]. Авторами выявлены нити фибрина, повышение васкуляризации, наличие перитонеальной жидкости с высоким содержанием макрофагов, что расценивалось как признаки развивающегося спаечного процесса и воспаления и означало необходимость раннего антибактериального, противовоспалительного и восстановительного лечения [77].

В связи с этим поиск взаимосвязей между маркерами иммунного воспаления и болевым синдромом при эндометриозе является чрезвычайно значимым.

ENA-78

Сообщается, что ENA-78 (Epithelial Neutrophil Activating Peptide-78) представляет собой нейтрофильный хемотаксический фактор, участвующий в миграции нейтрофилов и мононуклеарных клеток в очаги воспалительных процессов, а также индуцирующий в этих очагах неоангиогенез [78]. Хемокин ENA-78 сравнительно хорошо изучен в патогенезе других заболеваний, характеризующихся хроническим болевым синдромом, к примеру, ревматоидного артрита [79].

В эндометрии ENA-78 экспрессируется преимущественно стромальным компонентом под воздействием провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α).

Эндометриоидный очаг продуцирует в своем микроокружении большое количество провоспалительных факторов, предположительно, стимулирующих секрецию ENA-78, который способствует активации макрофагов и рекрутингу перитонеальных лимфоцитов. В результате развивается хроническое локальное воспаление, обусловливающее болевой синдром у женщин с эндометриозом [80]. Кроме того, в настоящее время обнаружена связь между количеством макрофагов и плотностью нервных волокон в эндометриоидном очаге, а значит и выраженностью болевого синдрома [81].

В исследовании B. Gardella и соавт. (2022) изучена взаимосвязь между концентрацией хемокина ENA-78 в перитонеальной жидкости и плазме крови с выраженностью болевого синдрома у пациенток с эндометриозом. Уровни экспрессии ENA-78 оценивали с помощью иммуннофлуоресценции, а выраженность болевого синдрома — по ВАШ. В результате исследования обнаружено, что уровни ENA-78 в перитонеальной жидкости и плазме крови были значительно выше у пациенток с эндометриозом по сравнению с пациентками группы сравнения. Кроме того, выявлена положительная корреляция между уровнями ENA-78 и выраженностью хронической тазовой боли по ВАШ [79].

Интерлейкины

Интерлейкины представляют собой провоспалительные цитокины, экспрессируемые преимущественно моноцитами и макрофагами. Согласно современным данным, множество представителей этого семейства ассоциированы с развитием эндометриоза. Так, известно, что секреция IL-1β ассоциирована с экспрессией фактора роста нервов (NGF) и, соответственно, тазовой болью у пациенток с эндометриозом [82]. Повышенный уровень IL-6 у пациенток с эндометриозом приводит к подавлению активности натуральных киллеров в перитонеальном микроокружении, что способствует персистенции эндометриоидных очагов вне полости матки и хронизации воспалительного процесса [51]. Следующий представитель семейства интерлейкинов, IL-8, способствует адгезии эндометриоидных клеток к мезотелиоцитам, а также секреции целого ряда провоспалительных факторов [83]. И наконец, IL-12p70, вырабатываемый дендритными клетками и макрофагами, также ассоциирован в поддержании провоспалительного микроокружения в эндометриоидных очагах [52].

В исследовании N.Y. Rahmawati и соавт. (2023) изучена связь уровней цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8 и IL-12p70 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости с болевым синдромом у пациенток с эндометриозом. Выраженность боли оценивали с помощью ВАШ, а концентрацию исследуемых молекул определяли методом ELISA. Согласно результатам исследования, концентрации IL-8 и IL-12p70 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости были значительно повышены у пациенток с болевым синдромом и положительно коррелировали с показателями ВАШ. Выявлена положительная связь уровней IL-1β и IL-6 в перитонеальной жидкости и интенсивности боли пациенток с эндометриозом [12].

NLR и PLR

Возникновение болевого синдрома при эндометриозе связывают с хроническим воспалением. В перитонеальном микроокружении эндометриоидных очагов наблюдается повышенный уровень провоспалительных цитокинов, хемокинов и активных форм кислорода, вызывающих сверхактивацию ноцицепторов и гиперальгезию [84, 85]. Такие показатели, как соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (neutrophil-to-lymphocyte ratio — NLR) и тромбоцитов и лимфоцитов (platelet to-lymphocyte ratio — PLR), стали многообещающими маркерами для оценки выраженности воспаления при эндометриозе [72]. Уровни этих биомаркеров коррелируют с тяжестью заболевания, в особенности — с выраженностью боли [86].

В систематическом обзоре и метаанализе O.M. Gorun и соавт. (2024) сранивались показатели NLR и PLR сыворотки крови пациенток с эндометриоз-ассоциированным болевым синдромом и без выраженного болевого синдрома. В результате исследования у пациенток с хронической тазовой болью выявлены значительно более высокие уровни NLR и PLR в сравнении с пациентками с эндометриозом, но без выраженного болевого синдрома. Кроме того, показатели были выше у пациенток с тяжелой степенью распространения заболевания [87]. Схожие данные получены и другими авторами [88—90].

ICAM-1 и E-селектин

Молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) относится к суперсемейству интегринов и экспрессируется многими клетками, включая эндометрий, эндотелий и лейкоциты. ICAM-1 играет важную роль в обеспечении клеточной адгезии, в частности адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, и осуществлении их миграции в очаг воспаления, а также, в контексте эндометриоза, миграции и адгезии эндометриоидных клеток в перитонеальном микроокружении. Предположительно, ICAM-1 также ответственны за нарушение распознавания и элиминацию эндометриодных клеток иммунной системой [91].

E-селектин является представителем семейста селектинов и выполняет схожие с ICAM-1 функции: эта молекула обеспечивает цитокин-опосредованную адгезию нейтрофилов, моноцитов и T-лимфоцитов к эндотелию и миграцию этих клеток в воспалительный очаг. Таким образом, как ICAM-1, так и E-селектин, предположительно, могут играть роль в миграции эндометриоидных клеток вне полости матки, их адгезии, а также поддержании провоспалительного микроокружения в эндометриоидных очагах [53].

В исследовании F. Ahsan и соавт. (2024) проанализирована связь между концентрациями маркеров адгезии ICAM-1 и E-селектина в плазме крови и перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом и уровнем болевого синдрома. Уровень боли определяли с помощью ВАШ, концентрацию исследуемых молекул — методом ELISA. В группу сравнения вошли пациентки с лапароскопически исключенным эндометриозом. В результате плазменные концентрации E-селектина были выше у пациенток, предъявлявших жалобы на тазовую боль, причем концентрации E-селектина в плазме коррелировали с более высокой оценкой по ВАШ. У пациенток с выраженным болевым синдромом отмечено повышение концентрации ICAM-1 и E-селектина в перитонеальной жидкости [92].

Половые гормоны

Половые гормоны занимают важное место в патогенезе эндометриоза, выступая, наряду с другими факторами, ключевыми регуляторами пролиферации эндометриоидных клеток, воспаления и нейросенсибилизации [93]. Дисбаланс в их уровнях коррелирует с активностью воспаления и выраженностью болевого синдрома, что делает их перспективными биомаркерами для неинвазивной диагностики и прогнозирования боли [94].

Андрогены

Согласно современным данным, в эндометриоидных очагах повышена экспрессия ароматазы, способствующей превращению андрогенов в эстрогены, что, в свою очередь, значительно снижает уровень андрогенов у пациенток с эндометриозом [95]. Есть мнение, что андрогены вызывают анти-ноцицептивный эффект, то есть способны блокировать нервный импульс и снижать уровень боли [43]. Кроме того, в ряде исследований показана способность андрогенов снижать уровень провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α, что свидетельствует об их противовоспалительном эффекте [96, 97]. Перечисленные наблюдения позволяют предположить наличие взаимосвязи между уровнем андрогенов и эндометриоз-ассоциированным болевым синдромом, и возможность использовать мужские половые гормоны для его объективизации.

Так, в исследовании S.F. Evans и соавт. (2021) выявлена корреляция между снижением уровня свободных андрогенов в плазме крови и увеличением количества дней с тазовой и менструальной болью [98].

Таким образом, уровень андрогенов, в частности тестостерона, непосредственно влияет на интенсивность болевого синдрома у пациенток с эндометриозом, что делает возможным использование этих показателей в качестве биомаркеров хронической тазовой боли [99]. Однако необходимо продолжать изучение роли андрогенов и их взаимосвязи с эндометриоз-ассоциированной болью.

Метаболиты

Метаболиты представляют собой конечные продукты клеточной активности, кодируемые геномом, но изменяющиеся под воздействием факторов окружающей среды. Исследования в области метаболомики демонстрируют многообещающие результаты в поиске новых биомаркеров для многих заболеваний, в том числе и эндометриоза [100]. Несомненно, изучение метаболитного состава биологических жидкостей пациенток с эндометриозом может быть полезным и при объективизации болевого синдрома [101].

Рядом исследователей предполагается нарушение липидного обмена у пациенток с эндометриозом. К примеру, в систематическом обзоре Л.В. Адамян и соавт. (2024) выявлено, что у пациенток с эндометриозом повышены уровни таких метаболитов, как ацилкарнитины и сфингомиелины в сыворотке крови, моче, перитонеальной и фолликулярной жидкостях [44]. В настоящее время особое внимание в контексте болевого синдрома уделяется нарушению обмена фосфатидилхолинов и сфинголипидов [102]. Примечательно, что получены данные о связи лизофосфолипидов с хронической болью при таких заболеваниях, приводящих к центральной сенситизации, как фибромиалгия и остеоартрит [103, 104]. Лизофосфолипиды являются непосредственными предшественниками лизофосфатидных кислот, которые путем модуляции рецептора лизофосфатидной кислоты-1 (LPA1), предположительно, инициируют нейропатическую боль при эндометриозе. Кроме того, лизофосфолипиды являются побочными продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, поэтому повышение их концентрации отражает рост активности ЦОГ-2 в воспалительных очагах эндометриозомодулируемой сверхэкспрессией NF-kB, IL-1β, IL-6 и TNF-α [105].

В проспективном исследовании N. Sasamoto и соавт. (2022) изучена корреляция между уровнями метаболитов плазмы пациенток с эндометриозом до операции и риском персистенции болевого синдрома после хирургического лечения. Уровни метаболитов в плазме крови определены методами жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Выявлено, что повышенные уровни в плазме крови метаболитов обмена липидов, таких как лизофосфатидилэтаноламина и лизофосфатидилхолина, до хирургического вмешательства были связаны с повышенным риском персистенции болевого синдрома. Напротив, пониженные уровни прегненолона сульфата и фукозы ассоциировались с уменьшением этого риска [54].

Прегненолон является предшественником прогестерона, который, как предполагается, участвует в развитии и прогрессировании эндометриоза. Согласно экспериментальным данным, прогестерон-резистентные эндометриоидные очаги характеризуются повышенной инвазивностью и васкуляризацией. Это подтверждает гипотезу о том, что снижение уровня прогестерона ассоциировано с прогрессией заболевания и более выраженным болевым синдромом [106]. Резистентность к прогестерону является одним из ключевых механизмов патогенеза эндометриоза, приводящим к снижению эффективности гормональной терапии и прогрессированию заболевания [40]. Нарушение чувствительности к прогестерону связано с дисрегуляцией экспрессии его рецепторов (PR), воздействием микроРНК, эпигенетическими модификациями и активацией сигнальных путей, включая Hippo/YAP, ERK, PI3K/AKT и Notch. Современные исследования направлены на разработку новых терапевтических стратегий с целью преодоления прогестерон-резистентности, таких как селективные модуляторы эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (SERMs и SPRMs), ингибиторы сигнальных путей и микроРНК-антагонисты [106].

Фукоза представляет собой моносахарид, участвующий в процессах гликозилирования. Снижение уровня фукозы в плазме крови свидетельствует об ускорении процессов фукозилирования — связывания фукозы с белками и липидами, что является характерным признаком воспаления при эндометриозе [107].

Эти данные указывают на потенциальную роль липидных метаболитов в прогнозировании исхода хирургического лечения эндометриоза и могут быть использованы для разработки биомаркеров, позволяющих предсказать сохранение боли после операции [54].

Гистологическая объективизация болевого синдрома

Золотым стандартом диагностики эндометриоза является гистологическое исследование [108]. Морфологическое исследование биоптатов эндометриоидных очагов выявляет недифференцированные железистые и/или стромальные клетки, фиброзную ткань, а также сосуды и нервы, однако эти компоненты у различных пациенток могут быть представлены в разных соотношениях [109]. Соответственно, изучение особенностей гистологического строения эндометриоидных очагов, их активности, рецепции и взаимосвязи с интенсивностью болевого синдрома у пациенток является чрезвычайно перспективным.

К примеру, в исследовании Л.В. Адамян и соавт. (2025) изучена роль β1- и β2-адренорецепторов (ADRB1 и ADRB2) в патогенезе болевого синдрома у пациенток с различными формами аденомиоза. В работу включено 90 пациенток репродуктивного возраста: 30 с диффузной формой аденомиоза, 30 с узловой формой и 30 пациенток контрольной группы без аденомиоза. Оценка экспрессии ADRB1 и ADRB2 в препаратах производилась путем ИГХ-исследования с использованием антител к адренорецепторам. Интенсивность болевого синдрома оценивали с помощью ВАШ. Обнаружено значительное повышение экспрессии ADRB1 и ADRB2 в очагах аденомиоза в сравнении с контрольной группой пациенток. Наибольшие значения экспрессии ADRB1 зафиксированы при диффузной форме аденомиоза, тогда как ADRB2 — при узловой. Помимо этого выявлена прямая корреляция между уровнями ADRB1 и ADRB2 и интенсивностью болевого синдрома по ВАШ. Примечательно, что выявлена также зависимость интенсивности болевых ощущений с формой заболевания. Так, у пациенток с диффузной формой аденомиоза отмечены более высокие показатели боли в баллах, чем у пациенток с узловой формой [74].

Таким образом, гистологическая оценка является перспективным направлением в объективизации боли при эндометриозе.

Схожая методология использована в ретроспективном исследовании D.A. Yela и соавт. (2023), в котором изучена корреляция между гистологическими характеристиками эндометриоидных очагов и выраженностью болевого синдрома у пациенток. В исследование включены пациентки с лапароскопически и гистологически подтвержденным эндометриозом. Уровень боли оценивали с использованием ВАШ, пациентки указывали интенсивность боли от 0 до 10. Гистологические образцы эндометриоидных очагов анализировали с помощью иммуногистохимических маркеров с вычислением доли стромального, железистого и нервного компонентов в каждом биоптате. Результаты исследования показали, что более высокое содержание стромы в эндометриоидном очаге коррелирует с более выраженным болевым синдромом. Это подчеркивает, что выраженность болевого синдрома при эндометриозе может быть связана с интенсивностью фиброза в эндометриоидных очагах [110].

Л.В. Адамян и соавт. проведено исследование, посвященное экспериментальному моделированию, профилактике и лечению эндометриоз-ассоциированного спаечного процесса с использованием бовгиалуронидазы азоксимер на клеточной линии NIH/3T3 фибробластов (in vitro) [111]. Авторы установили, что фиброз играет ключевую роль в патогенезе эндометриоза, способствуя формированию спаек и хронического воспаления. В ходе экспериментов показано, что бовгиалуронидаза азоксимер ингибирует профибротические механизмы, индуцированные TGF-β, включая экспрессию коллагена I типа, метаболическую активность и миграцию миофибробластов. Препарат также снижал экспрессию CD44 и CCL5, что подтверждает его влияние на регуляцию воспалительного ответа [112]. Полученные данные свидетельствуют о потенциале бовгиалуронидазы азоксимер в предотвращении фибротических изменений, что открывает новые перспективы для комплексного лечения эндометриоза и эндометриоз-ассоциированного спаечного процесса.

МРТ-визуализация

Разработка методов визуализации болевого синдрома является чрезвычайно актуальной для упрощения и усовершенствования неинвазивной диагностики и лечения пациенток с эндометриозом. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является одним из наиболее информативных и высокочувствительных методов, позволяющих визуализировать и точно идентифицировать эндометриоидные очаги, их локализацию, размер, глубину инвазии в окружающие ткани и связь с нейроваскулярными структурами [113]. Ключевым преимуществом МРТ является ее способность косвенно визуализировать патологические изменения, ассоциированные с болевым синдромом. Например, МРТ-признаки воспаления (отек, гиперинтенсивный сигнал на T2-взвешенных изображениях) или фиброза (гипоинтенсивный сигнал на T1- и T2-взвешенных изображениях) в области эндометриоидных поражений коррелируют с интенсивностью хронической тазовой боли. Кроме того, МРТ позволяет обнаружить инфильтрацию нервных сплетений, что может свидетельствовать о нейропатическом компоненте боли [114].

Несмотря на то что с помощью МРТ невозможно измерить уровень боли напрямую, ее данные служат объективными маркерами нейропатического болевого синдрома. Так, в исследовании N. Alsudairy и соавт. (2024) изучена взаимосвязь между радиологическими признаками эндометриоза и выраженностью болевого синдрома. В исследование включены пациентки с гистологически подтвержденным эндометриозом и жалобами на тазовую боль, интенсивность которой оценивали с использованием ВАШ. Всем пациенткам выполнено МРТ-исследование малого таза с высокоразрешающей визуализацией органов и окружающих их структур для идентификации эндометриоидных очагов, их локализации, размеров и степени инфильтрации в подлежащие ткани. Согласно результатам исследования, пациентки с эндометриомами и глубоким инфильтративным эндометриозом предъявляли более высокие показатели боли по ВАШ. Кроме того, с увеличением интенсивности боли положительно коррелировала выраженность спаечного процесса [115]. Такие результаты связаны с поражением глубоких структур малого таза при инфильтративном эндометриозе, и, соответственно, с формированием более тяжелого болевого синдрома. Высокие показатели по ВАШ, наблюдаемые у пациенток с эндометриомами, могут быть обусловлены механическим воздействием объемного образования на окружающие ткани. Спаечный же процесс ограничивает анатомическое положение органов малого таза, вызывая натяжение нервов, что способствует возникновению болевого синдрома у пациенток с эндометриозом [116].

В настоящее время для визуализации болевого синдрома при эндометриозе предложены перспективные МРТ-методы: трактография, представляющая собой оценку изменений крестцового сплетения, а также нейрография, с помощью которой возможна прямая визуализация аномалий нервных путей [117].

Трактография — это метод трехмерного МРТ-моделирования архитектуры нервных волокон [118]. Применяя метод трактографии, предложенный L. Manganaro (2014), X. Zhang и соавт. (2017), выяснили, что у пациенток с эндометриозом имеются аномалии в микроструктуре корешков крестцового сплетения, выражающиеся в нерегулярности и дезорганизации волокон, а также в нарушении однонаправленного нейронального транспорта, что может быть связано с повреждением, компрессией и инфильтрацией нервных волокон. Магнитно-резонансная нейрография представляет собой неинвазивный метод визуализации, предназначенный для оценки периферических нервов, их анатомических деталей, ущемлений, а также локализации и оценки степени повреждений. Преимуществом нейрографии является считывание сигнала непосредственно от нервного волокна, а не от окружающих тканей или невральной оболочки, что позволяет получить информацию о наличии раздражения, отека, компрессии, ущемления или повреждения. Данный метод позволяет идентифицировать инфильтрацию нервных сплетений эндометриоидными очагами [119].

Возможности МРТ позволяют также оценить вовлечение феномена центральной сенситизации в эндометриоз-ассоциированный болевой синдром.

Вследствие центральной сенситизации боль при эндометриозе оказывает существенное влияние на функционирование нейронов в определенных отделах центральной нервной системы и приводит к вторичным изменениям в активности этих отделов, что может быть обнаружено с помощью методов нейровизуализации. К примеру, может быть использована функциональная МРТ в состоянии покоя (Rs-fMRI), преимуществами которой являются высокая временная и пространственная разрешающая способность, отсутствие радиоактивного воздействия, возможность динамического наблюдения за активностью нескольких областей мозга и изучения взаимосвязей между ними [120]. Методика Rs-fMRI позволяет анализировать спонтанную активность мозга в состоянии покоя, выявляя изменения в нейрональных сетях, связанных с обработкой боли [121].

В исследовании P. Zheng и соавт. (2020) изучались изменения функциональной активности мозга, связанные с центральной сенситизацией, на экспериментальной модели эндометриоза. Функциональную активность мозга анализировали с помощью метода региональной однородности (ReHo) на основе функциональной МРТ в состоянии покоя (Rs-fMRI). Для оценки болевого синдрома использовали рефлекторные тесты: тест с горячей пластиной и тест фон Фрея, а также нерефлекторный тест открытого пространства. Результаты показали, что у крыс с выраженным болевым синдромом наблюдалось значительное увеличение ReHo-сигналов в передней поясной коре, таламусе и гиппокампе — областях головного мозга, отвечающих за восприятие и запоминание болевых ощущений. Кроме того, в этих отделах отмечалось увеличение количества телец Ниссля и апоптотических нейронов, увеличение объема нервных клеток, а также повышенная экспрессия ими рецепторов TRPV-1 (transient receptor potential vanilloid-1) и NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor), играющих важную роль в процессах нейрональной пластичности и ноцицепции [122].

Показано, что TRPV1 активируется под воздействием ноцицептивных стимулов и воспаления. Это приводит к увеличению концентрации внутриклеточных ионов кальция, высвобождению глутамата и активации NMDAR, что в конечном итоге вызывает апоптоз нейронов и состояние гиперальгезии [123]. Таким образом, определение изменений функциональной активности мозга, выявляемых с помощью Rs-fMRI, может послужить методом визуализации боли при эндометриозе и использоваться для разработки новых подходов к лечению.

Роль диеногеста в ведении пациентов с эндометриоз-ассоциированной болью

Диеногест занимает важное место в лечении пациенток с эндометриоз-ассоциированной болью, обеспечивая не только эффективное купирование болевого синдрома, но и улучшение качества жизни. Л.В. Адамян и соавт. (2023) проведено исследование, направленное на сравнительную оценку эффективности диеногеста и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) у пациенток с хронической тазовой болью, ассоциированной с эндометриозом. В рамках работы пациентки, перенесшие хирургическое лечение, с гистологически верифицированным диагнозом, разделены на 2 группы. Пациентки одной группы получали диеногест в дозе 2 мг ежедневно в течение 6 мес, пациентки другой — симптоматическую терапию НПВС при болевом синдроме. У пациенток, принимавших диеногест, интенсивность боли по ВАШ снижалась на 4 балла, а к 6-му месяцу терапии болевой синдром полностью исчезал. У пациенток, получавших только НПВС, значительного уменьшения боли не было, а показатели качества жизни и сексуальной функции оставались неизменными. Таким образом, показана высокая клиническая эффективность диеногеста в лечении хронической тазовой боли у пациенток с эндометриозом. Отмечено превосходство диеногеста над НПВС по анальгезирующему эффекту и влиянию на качество жизни, что делает его предпочтительным вариантом терапии в данной категории пациенток [124].

Исследование S. Chaichian и соавт. (2024) направлено на изучение влияния диеногеста на уровни нейропептида CGRP (calcitonin gene-related peptide) у пациенток с эндометриоз-ассоциированной болью. Известно, что CGRP является медиатором нейрогенного воспаления и болевой сенсибилизации, а его повышенная экспрессия в сыворотке крови коррелирует с выраженностью болевого синдрома при эндометриозе. В проспективном когортном исследовании установлено, что исходный уровень CGRP у пациенток с эндометриозом значительно превышает показатели контрольной группы, что сопровождается высокой интенсивностью тазовой боли. После шестимесячного курса терапии диеногестом (2 мг/сут) отмечалось статистически значимое снижение концентрации CGRP в сыворотке крови, что сопровождалось значительным уменьшением болевого синдрома по данным ВАШ. Полученные результаты свидетельствуют о способности диеногеста модулировать механизмы нейровоспаления и болевой трансмиссии, что подчеркивает его значимость как патогенетически обоснованного подхода в лечении хронической тазовой боли у пациенток с эндометриозом [49].

Объективизация боли на животных моделях эндометриоза

Экспериментальные исследования на животных моделях остаются незаменимым инструментом для углубленного понимания патогенеза эндометриоза и разработки новых терапевтических стратегий [125]. Эти модели позволяют воспроизвести ключевые аспекты заболевания, в том числе и нейросенсибилизацию [126]. Однако одной из основных методологических проблем является большая сложность в оценке болевых ощущений у животных [127].

В 2013 г. Л.В. Адамян и соавт. проведено исследование, направленное на оценку терапевтического потенциала биядерных динитрозильных комплексов железа (ДНКЖ) с глутатионом при экспериментальном эндометриозе у крыс. В ходе работы создана модель заболевания путем аутотрансплантации фрагментов эндометрия на брюшную стенку, после чего животным опытной группы проводилось внутрибрюшинное введение ДНКЖ в течение 12 дней. В результате отмечено более чем двухкратное уменьшение среднего объема эндометриоидных имплантов, а также значительное снижение выраженности болевого синдрома. Установлено, что эффект препарата реализуется за счет высвобождения молекул оксида азота и ионов нитрозония, что сопровождается активацией рибонуклеотидредуктазы в зоне имплантов и может способствовать антипролиферативному воздействию. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о перспективности ДНКЖ с глутатионом как потенциального терапевтического средства для патогенетически обоснованного лечения эндометриоза, направленного на регрессию очагов и купирование болевого синдрома [125, 128].

Объективизация болевого синдрома на экспериментальных моделях животных в основном включает проведение поведенческих тестов, направленных на оценку реакции животного на болевые стимулы. Однако данные тесты имеют значительный недостаток, поскольку они оценивают лишь физиологический ответ на повреждающий стимул, но не учитывают возможное появление боли вне действия раздражителей, а также эмоциональный компонент болевых реакций. Именно поэтому в настоящий момент наиболее актуальным является разработка поведенческих тестов, не связанных с рефлекторными реакциями, которые позволят оценить состояние общего недомогания и неспровоцированные болевые ощущения у животных, испытывающих хроническую боль, что будет гораздо более информативно для исследователей в контексте эндометриоза [129].

Рефлекторные тесты являются стандартными в экспериментальных исследованиях по оценке болевых ощущений, ассоциированных с эндометриозом. В рамках этих методов применяются механические или термические раздражители, а оцениваемыми параметрами являются латентный период реакции, частота ответов и уровень болевого порога [127].

Нерефлекторные тесты представляют собой методы, направленные на изучение естественного поведения грызунов под влиянием болевого синдрома. В отличие от рефлекторных тестов нерефлекторные методы фокусируются на изменениях в повседневной активности животных, таких как уход за собой (груминг), распределение веса, исследовательское поведение в открытом пространстве и общая двигательная активность в условиях клетки. В связи с этим именно нерефлекторные тесты представляют наибольший интерес в контексте объективизации болевого синдрома [130].

Первым нерефлекторным методом оценки болевого поведения является анализ груминга животного (ухода за собой), активность которого снижается у животных, испытывающих боль [131]. Следующим методом является оценка исследовательского поведения: под воздействием боли животное больше времени проводит на периферии, а не в центре клетки [132]. Третьим методом объективизации болевого синдрома на животных моделях эндометриоза является оценка двигательной активности: чем сильнее боль, которую испытывает животное, тем ниже будет степень его двигательной активности [133]. Следующим нерефлекторным методом является оценка естественных инстинктов рытья и гнездования, которые также угнетаются под воздействием болевого синдрома [134]. Не менее перспективным методом является оценка гримас, которая представляет собой анализ изменений в выражении мордочки животных, вызванных болевыми стимулами [135]. Следующим методом является оценка распределения жира по поверхности тела животного, который основывается на том факте, что боль может вызывать вынужденное положение грызуна и изменения в его осанке, что приводит к асимметрии в распределении веса [136].

Обобщенные результаты исследований, посвященных методам объективизации боли при эндометриозе, представлены в таблице.

Методы объективизации боли при эндометриозе

Примечание. ВАШ — визуальная аналоговая шкала; ПЦР — полимеразная цепная реакция; ИГХ — иммуногистохимический метод; МРТ — магнитно-резонансная томография.

Заключение

Эндометриоз-ассоциированный болевой синдром представляет собой сложный многофакторный процесс, включающий воспаление, нейросенсибилизацию и дисрегуляцию иммунных и гормональных механизмов. Хроническая боль при эндометриозе обусловлена взаимодействием локальных и системных патогенетических процессов, таких как периферическая и центральная сенситизация, а также перекрестная сенситизация, что приводит к формированию устойчивого и тяжело купируемого болевого синдрома. Воспалительные медиаторы — цитокины, хемокины и нейропептиды — играют ключевую роль в поддержании хронического воспаления и активации ноцицептивных путей, что способствует усилению боли. Кроме того, аномальная иннервация эндометриоидных очагов и повышенная плотность нервных волокон в них также вносят значительный вклад в развитие болевого синдрома.

Боль является не только наиболее частым, но и наиболее значимым симптомом эндометриоза, определяющим обращение пациенток за медицинской помощью. Однако субъективный характер болевых ощущений затрудняет полноценную оценку состояния пациентки и откладывает диагностирование заболевания: разнообразные пороги болевой чувствительности и индивидуальные особенности восприятия боли приводят к позднему обращению к специалистам, а значит и к диагностике эндометриоза на более поздних степенях его распространения. Вследствие этого объективизация боли является ключевым аспектом повышения эффективности раннего установления диагноза. Раннее выявление заболевания на основании объективных данных о болевом синдроме позволяет начать своевременное лечение, предотвратить прогрессирование и минимизировать негативное воздействие на репродуктивное здоровье и качество жизни пациенток.

Для объективизации боли при эндометриозе предложены различные биомаркеры, включая нейропептиды (BDNF, NGF, CGRP/RAMP1, нетрин-1), иммунные маркеры (ENA-78, интерлейкины, NLR/PLR, ICAM-1, E-селектин), половые гормоны (андрогены) и метаболиты (лизофосфолипиды, прегненолон, фукоза). Эти маркеры коррелируют с интенсивностью болевого синдрома и могут быть использованы для неинвазивной диагностики и прогнозирования боли. Гистологическое исследование также остается важным инструментом для оценки связи между морфологическими особенностями эндометриоидных очагов и выраженностью болевого синдрома.

Магнитно-резонансная томография и ее современные методы — трактография и нейрография — позволяют визуализировать структурные изменения, связанные с болевым синдромом, включая инфильтрацию нервных сплетений и аномалии микроструктуры нервных волокон. Функциональная магнитно-резонансная томография в состоянии покоя (Rs-fMRI) открывает новые возможности для изучения центральной сенситизации и изменений в нейрональных сетях, связанных с обработкой боли. Эти методы могут стать важным инструментом для объективизации боли и разработки персонализированных подходов к лечению.

Экспериментальные исследования на животных моделях эндометриоза играют ключевую роль в понимании патогенеза боли и разработке новых терапевтических стратегий. Использование нерефлекторных тестов, таких как анализ груминга, исследовательского поведения, двигательной активности, гримас, инстинктов гнездования и рытья, асимметричности распределения жира позволяет более точно оценить уровень болевого синдрома у экспериментальных животных. Эти методы могут быть адаптированы для клинических исследований, что повысит их трансляционный потенциал.

Таким образом, дальнейшие исследования в области объективизации боли при эндометриозе должны быть направлены на интеграцию биомаркеров, методов визуализации и экспериментальных моделей для разработки более эффективных диагностических и терапевтических подходов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Чернецова А.С., Мурватов К.Д., Соколов А.Д., Аракелян А.С., Асатурова А.В., Маилова К.С., Степанян А.А.

Сбор и обработка материала — Пивазян Л.Г., Курбатова К.С.

Написание текста — Пивазян Л.Г., Курбатова К.С.

Редактирование — Адамян Л.В., Чернецова А.С., Мурватов К.Д., Соколов А.Д., Аракелян А.С., Асатурова А.В., Маилова К.С., Степанян А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.