Введение
Согласно мнению экспертов ВОЗ, в настоящее время от 50 до 80% жителей Земли имеют в той или иной степени выраженный дефицит витамина D, что позволяет рассматривать гиповитаминоз D как своего рода «метаболическую пандемию» [1, 2]. Следует констатировать, что для РФ проблема дефицита витамина D чрезвычайно актуальна, поскольку большинство регионов страны расположены севернее 35-й параллели северной широты — соответственно, недостаточная инсоляции на протяжении календарного года увеличивает риск снижения уровня витамина D у большинства россиянок [3].
Имеющиеся данные указывают на биологически значимую роль витамина D в репродуктивном здоровье женщин. Помимо классических заболеваний, таких как остеопороз и остеомаляция, дефицит витамина D у женщин начинает ассоциироваться с инфертильностью и повышенным риском развития неблагоприятных исходов беременности [4]. К активной форме витамина D (кальцитриолу) в клетках разных органов и тканей выявлены специфические ядерные рецепторы (vitamin D receptors — VDR), что прямо указывает на способность витамина D управлять многими биологическими процессами за счет влияния на транскрипцию регуляторных генов [5]. Доказано, что витамин D принимает ключевое участие в регуляции репродуктивной функции женщины, поскольку рецепторы к нему расположены в гипофизе, яичниках, эндометрии, децидуальной оболочке плаценты, эпителиальных клетках маточных труб [6].
Вместе с тем, по данным зарубежных коллег, установлена статистическая вязь между дефицитом витамина D и реализацией инфертильности, в частности, неясного генеза [7, 8]. Витамин D изменяет экспрессию генов, участвующих в стероидогенезе в клетках гранулезы и развитии фолликулов. Именно в этой связи в рамках систематического обзора был сделан вывод о том, что уровни 25(OH) D в фолликулярной жидкости коррелируют с успешностью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [9].
Принято считать, что гиповитаминоз D, сопровождаемый ослаблением модулирующих чрезрецепторных эффектов кальцитриола, может выступать в роли пускового фактора при развитии целого ряда заболеваний с аутоиммунным механизмом, в том числе аутоиммунного тиреоидита [10, 11]. Ранее мы сообщали о высокой частоте заболеваний щитовидной железы, выявляемых у инфертильных пациенток при их подготовке к включению в программу ЭКО [12, 13]. По нашим наблюдениям, практически все болезни щитовидной железы у страдающих бесплодием женщин проявлялись гипотиреозом, который во многих случаях ассоциировался с аутоиммунным тиреоидитом. С учетом связи обмена витамина D с состоянием репродуктивной системы и тиреоидным статусом представляется актуальным уточнить распространенность гиповитаминоза D как в общей популяции инфертильных женщин, так и среди пациенток с заболеваниями щитовидной железы. Актуальной задачей также является поиск оптимальных препаратов и схем их применения, позволяющих надежно купировать гиповитаминоз D как при любой степени его выраженности, так и при его сочетании с заболеваниями щитовидной железы.
Все изложенное определяет актуальность выбранной темы и цели настоящего исследования.
Цель исследования — уточнить распространенность гиповитаминоза D с учетом степени его выраженности в неселективной популяции пациенток, вступающих/или находящихся в программах ЭКО, и среди инфертильных женщин с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы, а также оценить эффективность и безопасность применения препарата Vital D3 «LABORATOIRES INELDEA», назначаемого для восстановления физиологической концентрации в сыворотке крови витамина D у пациенток с его недостаточностью и дефицитом.
Материал и методы
Обследованы 272 инфертильные пациентки с верифицированным диагнозом «N97.0 Женское бесплодие, E55 Недостаточность витамина D» на основании диагностического алгоритма в соответствии с приказом 107н МЗ РФ, а также результатами масс-спектрометрического исследования сыворотки крови, проходившие лечение по поводу бесплодия с использованием ЭКО в отделении репродуктологии Московского областного НИИ акушерства и гинекологии. Средний возраст больных составлял 36,2±3,9 года (от 24 до 42 лет).
Пациенткам обследуемой когорты на основании действующих клинических рекомендаций «Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика», утвержденных в 2015 г. Министерством здравоохранения РФ, нормальный уровень витамина D диагностировали при уровне 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) 30—100 нг/мл (75—250 нмоль/л), недостаточность — от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л), дефицит — при 10—20 нг/мл (50 нмоль/л), глубокий дефицит — при менее 10 нг/мл [14]. Одновременно уточняли долю пациенток с нормальным уровнем витамина D (более 30 нг/мл), достигнутым с помощью препаратов холекальциферола, которые стали использоваться еще до начала нашего исследования.
При объективном обследовании и изучении архивной медицинской документации среди взятых под наблюдение больных предусматривалось выделение пациенток с заболеваниями щитовидной железы. При этом уточняли среди таких больных распространенность нарушений баланса витамина D, сопоставляя полученные результаты с аналогичными данными, полученными при обследовании пациенток без патологии щитовидной железы.
Всем обследуемым пациенткам исходно и на фоне терапии определяли уровень общего 25(OH)D в сыворотке крови методом масс-спектрометрии, адаптированным к клинической практике согласно международным стандартам (DEQAS, NIST) по аттестованной программе в соответствии с ГОСТ Р 8.563-2009 в РФ.
При верифицированном гиповитаминозе D с целью дотации использовали препарат Vital D3, принимаемый внутрь в каплях (1 капля препарата содержит 625 МЕ витамина D3). Vital D3 на основе ланолина удобен в использовании, хорошо переносится больными. Подбор стартовой дозы осуществляли с учетом концентрации 25(OH)D3 в сыворотке крови при исходном обследовании. При концентрации сывороточного 25(OH)D менее 20 нг/мл использовали Vital D3 в дозе 50 000 МЕ еженедельно в течение 8 нед. У пациенток с недостаточностью витамина D его исходно назначаемая доза составляла 4000 МЕ/сут (6 капель), которую также использовали в течение 2 мес. После достижения адекватного сывороточного содержания с целью поддержания концентрации витамина D более 30 нг/мл пациентки изучаемой когорты применяли Vital D3 в дозе 1000—2000 МЕ ежедневно внутрь, т.е., в дозах, регламентированных федеральными клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов «Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика», утвержденными в 2015 г. Министерством здравоохранения РФ [14].
Эффективность лечения при устранении дефицита или недостаточности витамина D оценивали через 3 мес после начала дотации, трактуя ее результаты как вполне удовлетворительные при достижении в крови пациентки к указанному сроку целевого уровня 25(OH)D3 более 30 нг/мл.
Собранный фактический материал обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. С помощью выборочного метода оценивали параметры генеральной совокупности по данным выборки (M — среднее значение, SE — ошибка стандартного отклонения); с помощью статистических критериев определяли правомочность выдвинутых гипотез: t-критерий применяли для сравнения средних значений независимых выборок и связанных (зависимых) выборок; χ2-критерий — для анализа сопряжения признаков, сравнение частот событий — методом Мак-Немара (при принятии решения учитывали поправку Бонферрони). Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали достоверными при p<0,05.
Результаты
Среди 272 обследованных инфертильных женщин у 187 (69%) были обнаружены нарушения обмена витамина D (рис. 1).
Рис. 1. Число больных с нарушениями обмена витамина D в общем контингенте пациенток, включенных в программы ЭКО (n=272).
В выделенном контингенте пациенток с нарушениями обмена витамина D по данным оценки плазменного уровня 25(ОН)D3, распределение больных выглядело следующим образом (рис. 2): у 35 (19%) обнаруживался дефицит витамина D; у 83 (44%) — недостаточность витамина D; у 69 (37%) зарегистрированный нормальный уровень витамина D поддерживался за счет витаминотерапии холекальциферолом, которая (по данным анамнеза) была назначена до поступления пациентки под наше наблюдение, т.е. такие пациентки также характеризовались наличием у них нарушений обмена витамина D, что было подтверждено еще до начала нашего исследования.
Рис 2. Распределение больных с разными уровнями 25(OH)D3 в плазме крови среди пациенток с нарушенным обменом витамина D (n=187).
При изучении частоты нарушений обмена витамина D в возрастной группе моложе 35 лет было установлено (табл. 1), что среди женщин с заболеваниями щитовидной железы по сравнению пациентками без них отмечалась достоверно более высокая распространенность нарушений в обмене холекальциферола — 82,3% против 57,6% (p=0,043).
Таблица 1. Нарушения обмена витамина D в возрастной группе 35 лет и моложе среди женщин с тиреоидной патологией и без таковой (n=116)
| Патология щитовидной железы | Наличие нарушений обмена витамина D | p |
| Есть (n=17) | 82,3% (14 из 17) | 0,043 |
| Нет (n=99) | 57,6% (57 из 99) |
Практически такие же результаты были получены и в возрастной группе старше 35 лет (табл. 2): среди пациенток с патологией щитовидной железы отмечалась достоверно более высокая частота верифицированного дефицита витамина D — 86,3% против 68,6% (p=0,014).
Таблица 2. Число случаев нарушения обмена витамина D в возрастной группе старше 35 лет среди женщин с тиреоидной патологией и без таковой (n=156)
| Патология щитовидной железы | Наличие нарушений обмена витамина D | p |
| Есть (n=51) | 86,3% (44 из 51) | 0,014 |
| Нет (n=105) | 68,6% (72 из 105) |
Следует подчеркнуть, что при подсчете женщин с нарушениями обмена витамина D мы относили к таковым не только пациенток с лабораторно подтверждаемой недостаточностью или дефицитом 25(OH)D3, но и с его нормальным уровнем, отмечаемым на фоне витаминотерапии холекальциферолом, назначенной до включения пациентки в наше исследование. Кроме того, нужно отметить, что обнаруживаемые в нашем исследовании заболевания щитовидной железы проявлялись гипотиреозом, который был гормонально компенсирован с использованием препаратов L-тироксина (назначенных эндокринологом) на основании действующих клинических рекомендаций «Гипотиреоз», утвержденных в 2019 г. Министерством здравоохранения РФ, перед включением в программу ЭКО. При этом примерно у 1/3 пациенток с гипотиреозом его причина ассоциировалась с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ). Диагноз АИТ у всех пациенток с таким заболеванием был поставлен до включения в программу ЭКО в период специализированного эндокринологического обследования и лечения и основывался на выявлении триады «больших» диагностических признаков, которые включают [15]:
— первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический);
— повышенный титр антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО >60 ME/мл);
— ультразвуковые признаки хронического воспаления в щитовидной железе.
Коррекция уровня витамина D с использованием препарата Vital D3 проводилась у 35 пациенток с дефицитом 25(OH)D3 и у 83 больных с его недостаточностью по методике, приведенной в разделе «Материал и методы». Среди этих 118 больных у 37 (31%) обнаруживалась сопутствующая патология щитовидной железы, тогда как у остальных 86 (69%) состояние щитовидной железы было нормальным. Эффективность лечения препаратом Vital D3 при устранении дефицита и недостаточности витамина D оценивали через 1, 2 и 3 мес после начала витаминотерапии по данным плазменного уровня 25(OH)D3; динамика показателей отображена на рис. 3.
Рис. 3. Динамика уровня 25(OH)D3 в плазме крови и число пациенток с нарушениями обмена витамина D в процессе лечения.
К концу 3-го месяца дотации препарата Vital D3 у всех находившихся под наблюдением пациенток, независимо от исходной степени снижения уровня 25(OH)D3 и наличия или отсутствия сопутствующей тиреоидной патологии, был достигнут целевой уровень витамина D в плазме крови (больше 30 нг/мл).
Обсуждение
Выполненное исследование показало, что в неселективном контингенте пациенток, участвующих в программах ЭКО, распространенность нарушений обмена витамина D (69%) является вполне сопоставимой с общепопуляционными значениями. Этот факт вполне объясним, так как представляется логичным, что на инфертильных пациенток должны влиять абсолютно те же факторы, которые провоцируют гиповитаминоз D и в общей популяции.
Заслуживает особого внимания, что среди женщин с бесплодием и патологией щитовидной железы, проявляющейся гипотиреозом, в сравнении с инфертильными женщинами с нормальным тиреоидным статусом отмечалось достоверное увеличение (примерно на 20%) доли больных с нарушением обмена витамина D. Данная закономерность проявлялась как у пациенток моложе 35 лет, так и у женщин более позднего репродуктивного возраста, что подчеркивает значение гипотиреоза как самостоятельного (независимого от возраста) фактора, ассоциированного с гиповитаминозом D. Полученные результаты подтверждают сообщения специалистов, также указывающих на возрастание частоты гиповитаминоза D среди больных с тиреоидной патологией, проявляющейся гипотиреозом, ассоциированным во многих наблюдениях с аутоиммунным тиреоидитом [9, 10]. Разными исследователями в прошлом было показано, что дефицит витамина D может стать одним из пусковых факторов развития многих болезней с участием аутоиммунных механизмов, в частности, системной красной волчанки, сахарного диабета 1-го типа, рассеянного склероза, эндометриоза [16, 17]. К этим же заболеваниям можно отнести сопровождаемый гипотиреозом аутоиммунный тиреоидит, в развитии которого гиповитаминоз D также может выступать в роли одного из триггерных факторов [18—20]. Чувствительность иммунной системы к гиповитаминозу D объясняют экспрессией на T- и B-лимфоцитах специфических рецепторов (VDR) к активной форме витамина D, т.е. к 1,25-дигидрокси-холекальциферолу (кальцитриолу). По этой причине в условиях гиповитаминоза D могут нарушаться межклеточные сигнальные связи и подавляться продукция факторов транскрипции генов, участвующих в образовании регуляторных цитокинов интерлейкинового ряда и многих других биологически активных веществ. Такие отклонения в работе иммунной системы могут стать причиной запуска цитотоксических реакций, осуществляемых киллерными мононуклеарными клетками [21—23].
Приходится, однако, признать, что предполагаемая связь между тиреоидной патологией и дефицитом витамина D все еще нуждается в уточнении, поскольку неясно, какой из этих факторов является причиной, а какой следствием. При этом допускается формирование порочного круга, при котором последствие будет усиливать действие вызвавшей его причины. Например, спровоцированный первично возникшим аутоиммунным тиреоидитом гиповитаминоз D будет усугублять нарушения в щитовидной железе, или, наоборот, возникший первично гиповитаминоз D будет провоцировать развитие в щитовидной железе аутоиммунного процесса, который еще более усугубит имеющийся дефицит витамина D [24, 25].
Несмотря на нерешенность вопроса о том, что возникает первым (гиповитаминоз D или заболевание щитовидной железы у пациенток тем и другим), их взаимосвязь имеет достоверное подтверждение, что наглядно продемонстрировано в нашем исследовании. Из этого становится ясным, что на практике следует уделять самое пристальное внимание уточнению наличия/отсутствия гиповитаминоза D у женщин с тиреоидной патологий, поскольку сохраняющаяся недостаточность витамина D потенциально способна усугублять аутоиммунные процессы в щитовидной железе, причем даже при гормональной компенсации гипотиреоза.
Необходимость устранения гиповитаминоза D в случае его выявления у женщин с бесплодием диктуется стремлением не только обеспечить восстановление фертильности и снизить вероятность гестационных осложнений, но и предупредить развитие самых разных метаболических нарушений, провоцируемых недостатком витамина D. Как показали наши наблюдения, назначение препарата Vital D3 по схеме с последовательным использованием насыщающих и поддерживающих доз обеспечивает достижение целевых уровней 25(ОН)D3 к концу 3-месячной терапии.
Динамика эффективности применения препарата Vital D3 продемонстрирована на рис. 3. Эти результаты подтверждают выдвинутую нами в начале исследования гипотезу о том, что дефицит 25(OH)D усугубляет манифестацию болезней щитовидной железы на фоне инфертильности.
Заслуживает внимания, что применение указанного препарата позволяло одинаково успешно устранять как недостаточность, так и дефицит витамина D, причем результаты корригирующей терапии не зависели от наличия или отсутствия заболевания щитовидной железы.
Таким образом, выполненное нами исследование показало, что Vital D3 является вполне оправданным средством выбора для восстановления физиологического уровня витамина D. Данный препарат может быть рекомендован к широкому использованию на этапе подготовки женщины к ЭКО для устранения гиповитаминоза D любой степени выраженности. Наиболее актуальна эта рекомендация для инфертильных пациенток с сопутствующей патологией щитовидной железы, сопровождаемой гипотиреозом.
Заключение
Частота развития гиповитаминоза D в неселективной популяции инфертильных пациенток, включенных в программу ЭКО (69%), примерно соответствует общепопуляционной, которая (по разным данным) может достигать 50—80%.
Среди инфертильных женщин с гиповитаминозом D, попадающих на прием к репродуктологу, у 63% недостаточность или дефицит витамина D впервые выявляются именно в период исходного обследования по поводу бесплодия.
Тиреоидная патология, проявляемая в виде гипотиреоза (во многих случаях на фоне аутоиммунного тиреоидита), имеет достоверную связь с гиповитаминозом D, т.е. является фактором, увеличивающим риск последующего возникновения недостаточности или дефицита витамина D. Хотя нельзя исключить, что именно гиповитаминоз D служит одним из причинных факторов (а не последствием) тиреоидной патологии, особенно при заболеваниях с аутоиммунным механизмом поражения щитовидной железы.
Препарат Vital D3 — эффективное средство, позволяющее достаточно быстро обеспечивать достижение и поддержание физиологического уровня витамина D у инфертильных женщин с гиповитаминозом D любой степени выраженности. Побочных эффектов при проведении лечения не отмечено. Отказов от приема препарата также зарегистрировано не было.
Важно отметить, что на терапевтическую эффективность указанного препарата не оказывает влияния наличие у пациентки заболеваний щитовидной железы, сопровождаемых гипотиреозом.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская, М.Р. Оразов, Ф.Ф. Бурумкулова
Сбор и обработка материала — К.В. Краснопольская, И.Ю. Ершова, Е.В. Лагутина
Статистическая обработка — К.В. Краснопольская, Ч.Г. Гутуева, Е.В. Лагутина
Написание текста — К.В. Краснопольская, М.Р. Оразов, Ф.Ф. Бурумкулова
Редактирование — К.В. Краснопольская, Ч.Г. Гутуева
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — K.V. Krasnopol’skaya, M.R. Orazov, F.F. Burumkulova
Data collection and processing — K.V. Krasnopol’skaya, I.Yu. Ershova, E. V. Lagutina
Statistical processing of the data — K.V. Krasnopol’skaya, Ch.G. Gutueva, E.V. Lagutina
Text writing — K.V. Krasnopol’skaya, M.R. Orazov, F.F. Burumkulova
Editing — K.V. Krasnopol’skaya, Ch.G. Gutueva
Authors declare lack of the conflicts of interests.