Распространенность гиповитаминоза D и его связь с тиреоидной патологией у женщин, страдающих бесплодием

Согласно мнению экспертов ВОЗ, в настоящее время от 50 до 80% жителей Земли имеют в той или иной степени выраженный дефицит витамина D, что позволяет рассматривать гиповитаминоз D как своего рода «метаболическую пандемию» [1, 2]. Следует констатировать, что для РФ проблема дефицита витамина D чрезвычайно актуальна, поскольку большинство регионов страны расположены севернее 35-й параллели северной широты — соответственно, недостаточная инсоляции на протяжении календарного года увеличивает риск снижения уровня витамина D у большинства россиянок [3].

Имеющиеся данные указывают на биологически значимую роль витамина D в репродуктивном здоровье женщин. Помимо классических заболеваний, таких как остеопороз и остеомаляция, дефицит витамина D у женщин начинает ассоциироваться с инфертильностью и повышенным риском развития неблагоприятных исходов беременности [4]. К активной форме витамина D (кальцитриолу) в клетках разных органов и тканей выявлены специфические ядерные рецепторы (vitamin D receptors — VDR), что прямо указывает на способность витамина D управлять многими биологическими процессами за счет влияния на транскрипцию регуляторных генов [5]. Доказано, что витамин D принимает ключевое участие в регуляции репродуктивной функции женщины, поскольку рецепторы к нему расположены в гипофизе, яичниках, эндометрии, децидуальной оболочке плаценты, эпителиальных клетках маточных труб [6].

Вместе с тем, по данным зарубежных коллег, установлена статистическая вязь между дефицитом витамина D и реализацией инфертильности, в частности, неясного генеза [7, 8]. Витамин D изменяет экспрессию генов, участвующих в стероидогенезе в клетках гранулезы и развитии фолликулов. Именно в этой связи в рамках систематического обзора был сделан вывод о том, что уровни 25(OH) D в фолликулярной жидкости коррелируют с успешностью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [9].

Принято считать, что гиповитаминоз D, сопровождаемый ослаблением модулирующих чрезрецепторных эффектов кальцитриола, может выступать в роли пускового фактора при развитии целого ряда заболеваний с аутоиммунным механизмом, в том числе аутоиммунного тиреоидита [10, 11]. Ранее мы сообщали о высокой частоте заболеваний щитовидной железы, выявляемых у инфертильных пациенток при их подготовке к включению в программу ЭКО [12, 13]. По нашим наблюдениям, практически все болезни щитовидной железы у страдающих бесплодием женщин проявлялись гипотиреозом, который во многих случаях ассоциировался с аутоиммунным тиреоидитом. С учетом связи обмена витамина D с состоянием репродуктивной системы и тиреоидным статусом представляется актуальным уточнить распространенность гиповитаминоза D как в общей популяции инфертильных женщин, так и среди пациенток с заболеваниями щитовидной железы. Актуальной задачей также является поиск оптимальных препаратов и схем их применения, позволяющих надежно купировать гиповитаминоз D как при любой степени его выраженности, так и при его сочетании с заболеваниями щитовидной железы.

Все изложенное определяет актуальность выбранной темы и цели настоящего исследования.

Цель исследования — уточнить распространенность гиповитаминоза D с учетом степени его выраженности в неселективной популяции пациенток, вступающих/или находящихся в программах ЭКО, и среди инфертильных женщин с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы, а также оценить эффективность и безопасность применения препарата Vital D₃ «LABORATOIRES INELDEA», назначаемого для восстановления физиологической концентрации в сыворотке крови витамина D у пациенток с его недостаточностью и дефицитом.

Обследованы 272 инфертильные пациентки с верифицированным диагнозом «N97.0 Женское бесплодие, E55 Недостаточность витамина D» на основании диагностического алгоритма в соответствии с приказом 107н МЗ РФ, а также результатами масс-спектрометрического исследования сыворотки крови, проходившие лечение по поводу бесплодия с использованием ЭКО в отделении репродуктологии Московского областного НИИ акушерства и гинекологии. Средний возраст больных составлял 36,2±3,9 года (от 24 до 42 лет).

Пациенткам обследуемой когорты на основании действующих клинических рекомендаций «Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика», утвержденных в 2015 г. Министерством здравоохранения РФ, нормальный уровень витамина D диагностировали при уровне 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) 30—100 нг/мл (75—250 нмоль/л), недостаточность — от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л), дефицит — при 10—20 нг/мл (50 нмоль/л), глубокий дефицит — при менее 10 нг/мл [14]. Одновременно уточняли долю пациенток с нормальным уровнем витамина D (более 30 нг/мл), достигнутым с помощью препаратов холекальциферола, которые стали использоваться еще до начала нашего исследования.

При объективном обследовании и изучении архивной медицинской документации среди взятых под наблюдение больных предусматривалось выделение пациенток с заболеваниями щитовидной железы. При этом уточняли среди таких больных распространенность нарушений баланса витамина D, сопоставляя полученные результаты с аналогичными данными, полученными при обследовании пациенток без патологии щитовидной железы.

Всем обследуемым пациенткам исходно и на фоне терапии определяли уровень общего 25(OH)D в сыворотке крови методом масс-спектрометрии, адаптированным к клинической практике согласно международным стандартам (DEQAS, NIST) по аттестованной программе в соответствии с ГОСТ Р 8.563-2009 в РФ.

При верифицированном гиповитаминозе D с целью дотации использовали препарат Vital D₃, принимаемый внутрь в каплях (1 капля препарата содержит 625 МЕ витамина D₃). Vital D₃ на основе ланолина удобен в использовании, хорошо переносится больными. Подбор стартовой дозы осуществляли с учетом концентрации 25(OH)D₃ в сыворотке крови при исходном обследовании. При концентрации сывороточного 25(OH)D менее 20 нг/мл использовали Vital D₃ в дозе 50 000 МЕ еженедельно в течение 8 нед. У пациенток с недостаточностью витамина D его исходно назначаемая доза составляла 4000 МЕ/сут (6 капель), которую также использовали в течение 2 мес. После достижения адекватного сывороточного содержания с целью поддержания концентрации витамина D более 30 нг/мл пациентки изучаемой когорты применяли Vital D₃ в дозе 1000—2000 МЕ ежедневно внутрь, т.е., в дозах, регламентированных федеральными клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов «Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика», утвержденными в 2015 г. Министерством здравоохранения РФ [14].

Эффективность лечения при устранении дефицита или недостаточности витамина D оценивали через 3 мес после начала дотации, трактуя ее результаты как вполне удовлетворительные при достижении в крови пациентки к указанному сроку целевого уровня 25(OH)D₃ более 30 нг/мл.

Собранный фактический материал обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. С помощью выборочного метода оценивали параметры генеральной совокупности по данным выборки (M — среднее значение, SE — ошибка стандартного отклонения); с помощью статистических критериев определяли правомочность выдвинутых гипотез: t-критерий применяли для сравнения средних значений независимых выборок и связанных (зависимых) выборок; χ²-критерий — для анализа сопряжения признаков, сравнение частот событий — методом Мак-Немара (при принятии решения учитывали поправку Бонферрони). Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали достоверными при p<0,05.

Среди 272 обследованных инфертильных женщин у 187 (69%) были обнаружены нарушения обмена витамина D (рис. 1).

Рис. 1. Число больных с нарушениями обмена витамина D в общем контингенте пациенток, включенных в программы ЭКО (n=272).

В выделенном контингенте пациенток с нарушениями обмена витамина D по данным оценки плазменного уровня 25(ОН)D₃, распределение больных выглядело следующим образом (рис. 2): у 35 (19%) обнаруживался дефицит витамина D; у 83 (44%) — недостаточность витамина D; у 69 (37%) зарегистрированный нормальный уровень витамина D поддерживался за счет витаминотерапии холекальциферолом, которая (по данным анамнеза) была назначена до поступления пациентки под наше наблюдение, т.е. такие пациентки также характеризовались наличием у них нарушений обмена витамина D, что было подтверждено еще до начала нашего исследования.

Рис 2. Распределение больных с разными уровнями 25(OH)D3 в плазме крови среди пациенток с нарушенным обменом витамина D (n=187).

При изучении частоты нарушений обмена витамина D в возрастной группе моложе 35 лет было установлено (табл. 1), что среди женщин с заболеваниями щитовидной железы по сравнению пациентками без них отмечалась достоверно более высокая распространенность нарушений в обмене холекальциферола — 82,3% против 57,6% (p=0,043).

Таблица 1. Нарушения обмена витамина D в возрастной группе 35 лет и моложе среди женщин с тиреоидной патологией и без таковой (n=116)

Практически такие же результаты были получены и в возрастной группе старше 35 лет (табл. 2): среди пациенток с патологией щитовидной железы отмечалась достоверно более высокая частота верифицированного дефицита витамина D — 86,3% против 68,6% (p=0,014).

Таблица 2. Число случаев нарушения обмена витамина D в возрастной группе старше 35 лет среди женщин с тиреоидной патологией и без таковой (n=156)

Следует подчеркнуть, что при подсчете женщин с нарушениями обмена витамина D мы относили к таковым не только пациенток с лабораторно подтверждаемой недостаточностью или дефицитом 25(OH)D₃, но и с его нормальным уровнем, отмечаемым на фоне витаминотерапии холекальциферолом, назначенной до включения пациентки в наше исследование. Кроме того, нужно отметить, что обнаруживаемые в нашем исследовании заболевания щитовидной железы проявлялись гипотиреозом, который был гормонально компенсирован с использованием препаратов L-тироксина (назначенных эндокринологом) на основании действующих клинических рекомендаций «Гипотиреоз», утвержденных в 2019 г. Министерством здравоохранения РФ, перед включением в программу ЭКО. При этом примерно у ¹/₃ пациенток с гипотиреозом его причина ассоциировалась с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ). Диагноз АИТ у всех пациенток с таким заболеванием был поставлен до включения в программу ЭКО в период специализированного эндокринологического обследования и лечения и основывался на выявлении триады «больших» диагностических признаков, которые включают [15]:

— первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический);

— повышенный титр антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО >60 ME/мл);

— ультразвуковые признаки хронического воспаления в щитовидной железе.

Коррекция уровня витамина D с использованием препарата Vital D₃ проводилась у 35 пациенток с дефицитом 25(OH)D₃ и у 83 больных с его недостаточностью по методике, приведенной в разделе «Материал и методы». Среди этих 118 больных у 37 (31%) обнаруживалась сопутствующая патология щитовидной железы, тогда как у остальных 86 (69%) состояние щитовидной железы было нормальным. Эффективность лечения препаратом Vital D₃ при устранении дефицита и недостаточности витамина D оценивали через 1, 2 и 3 мес после начала витаминотерапии по данным плазменного уровня 25(OH)D₃; динамика показателей отображена на рис. 3.

Рис. 3. Динамика уровня 25(OH)D3 в плазме крови и число пациенток с нарушениями обмена витамина D в процессе лечения.

К концу 3-го месяца дотации препарата Vital D3 у всех находившихся под наблюдением пациенток, независимо от исходной степени снижения уровня 25(OH)D₃ и наличия или отсутствия сопутствующей тиреоидной патологии, был достигнут целевой уровень витамина D в плазме крови (больше 30 нг/мл).

Выполненное исследование показало, что в неселективном контингенте пациенток, участвующих в программах ЭКО, распространенность нарушений обмена витамина D (69%) является вполне сопоставимой с общепопуляционными значениями. Этот факт вполне объясним, так как представляется логичным, что на инфертильных пациенток должны влиять абсолютно те же факторы, которые провоцируют гиповитаминоз D и в общей популяции.

Заслуживает особого внимания, что среди женщин с бесплодием и патологией щитовидной железы, проявляющейся гипотиреозом, в сравнении с инфертильными женщинами с нормальным тиреоидным статусом отмечалось достоверное увеличение (примерно на 20%) доли больных с нарушением обмена витамина D. Данная закономерность проявлялась как у пациенток моложе 35 лет, так и у женщин более позднего репродуктивного возраста, что подчеркивает значение гипотиреоза как самостоятельного (независимого от возраста) фактора, ассоциированного с гиповитаминозом D. Полученные результаты подтверждают сообщения специалистов, также указывающих на возрастание частоты гиповитаминоза D среди больных с тиреоидной патологией, проявляющейся гипотиреозом, ассоциированным во многих наблюдениях с аутоиммунным тиреоидитом [9, 10]. Разными исследователями в прошлом было показано, что дефицит витамина D может стать одним из пусковых факторов развития многих болезней с участием аутоиммунных механизмов, в частности, системной красной волчанки, сахарного диабета 1-го типа, рассеянного склероза, эндометриоза [16, 17]. К этим же заболеваниям можно отнести сопровождаемый гипотиреозом аутоиммунный тиреоидит, в развитии которого гиповитаминоз D также может выступать в роли одного из триггерных факторов [18—20]. Чувствительность иммунной системы к гиповитаминозу D объясняют экспрессией на T- и B-лимфоцитах специфических рецепторов (VDR) к активной форме витамина D, т.е. к 1,25-дигидрокси-холекальциферолу (кальцитриолу). По этой причине в условиях гиповитаминоза D могут нарушаться межклеточные сигнальные связи и подавляться продукция факторов транскрипции генов, участвующих в образовании регуляторных цитокинов интерлейкинового ряда и многих других биологически активных веществ. Такие отклонения в работе иммунной системы могут стать причиной запуска цитотоксических реакций, осуществляемых киллерными мононуклеарными клетками [21—23].

Приходится, однако, признать, что предполагаемая связь между тиреоидной патологией и дефицитом витамина D все еще нуждается в уточнении, поскольку неясно, какой из этих факторов является причиной, а какой следствием. При этом допускается формирование порочного круга, при котором последствие будет усиливать действие вызвавшей его причины. Например, спровоцированный первично возникшим аутоиммунным тиреоидитом гиповитаминоз D будет усугублять нарушения в щитовидной железе, или, наоборот, возникший первично гиповитаминоз D будет провоцировать развитие в щитовидной железе аутоиммунного процесса, который еще более усугубит имеющийся дефицит витамина D [24, 25].

Несмотря на нерешенность вопроса о том, что возникает первым (гиповитаминоз D или заболевание щитовидной железы у пациенток тем и другим), их взаимосвязь имеет достоверное подтверждение, что наглядно продемонстрировано в нашем исследовании. Из этого становится ясным, что на практике следует уделять самое пристальное внимание уточнению наличия/отсутствия гиповитаминоза D у женщин с тиреоидной патологий, поскольку сохраняющаяся недостаточность витамина D потенциально способна усугублять аутоиммунные процессы в щитовидной железе, причем даже при гормональной компенсации гипотиреоза.

Необходимость устранения гиповитаминоза D в случае его выявления у женщин с бесплодием диктуется стремлением не только обеспечить восстановление фертильности и снизить вероятность гестационных осложнений, но и предупредить развитие самых разных метаболических нарушений, провоцируемых недостатком витамина D. Как показали наши наблюдения, назначение препарата Vital D₃ по схеме с последовательным использованием насыщающих и поддерживающих доз обеспечивает достижение целевых уровней 25(ОН)D₃ к концу 3-месячной терапии.

Динамика эффективности применения препарата Vital D₃ продемонстрирована на рис. 3. Эти результаты подтверждают выдвинутую нами в начале исследования гипотезу о том, что дефицит 25(OH)D усугубляет манифестацию болезней щитовидной железы на фоне инфертильности.

Заслуживает внимания, что применение указанного препарата позволяло одинаково успешно устранять как недостаточность, так и дефицит витамина D, причем результаты корригирующей терапии не зависели от наличия или отсутствия заболевания щитовидной железы.

Таким образом, выполненное нами исследование показало, что Vital D₃ является вполне оправданным средством выбора для восстановления физиологического уровня витамина D. Данный препарат может быть рекомендован к широкому использованию на этапе подготовки женщины к ЭКО для устранения гиповитаминоза D любой степени выраженности. Наиболее актуальна эта рекомендация для инфертильных пациенток с сопутствующей патологией щитовидной железы, сопровождаемой гипотиреозом.

Частота развития гиповитаминоза D в неселективной популяции инфертильных пациенток, включенных в программу ЭКО (69%), примерно соответствует общепопуляционной, которая (по разным данным) может достигать 50—80%.

Среди инфертильных женщин с гиповитаминозом D, попадающих на прием к репродуктологу, у 63% недостаточность или дефицит витамина D впервые выявляются именно в период исходного обследования по поводу бесплодия.

Тиреоидная патология, проявляемая в виде гипотиреоза (во многих случаях на фоне аутоиммунного тиреоидита), имеет достоверную связь с гиповитаминозом D, т.е. является фактором, увеличивающим риск последующего возникновения недостаточности или дефицита витамина D. Хотя нельзя исключить, что именно гиповитаминоз D служит одним из причинных факторов (а не последствием) тиреоидной патологии, особенно при заболеваниях с аутоиммунным механизмом поражения щитовидной железы.

Препарат Vital D₃ — эффективное средство, позволяющее достаточно быстро обеспечивать достижение и поддержание физиологического уровня витамина D у инфертильных женщин с гиповитаминозом D любой степени выраженности. Побочных эффектов при проведении лечения не отмечено. Отказов от приема препарата также зарегистрировано не было.

Важно отметить, что на терапевтическую эффективность указанного препарата не оказывает влияния наличие у пациентки заболеваний щитовидной железы, сопровождаемых гипотиреозом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская, М.Р. Оразов, Ф.Ф. Бурумкулова

Сбор и обработка материала — К.В. Краснопольская, И.Ю. Ершова, Е.В. Лагутина

Статистическая обработка — К.В. Краснопольская, Ч.Г. Гутуева, Е.В. Лагутина

Написание текста — К.В. Краснопольская, М.Р. Оразов, Ф.Ф. Бурумкулова

Редактирование — К.В. Краснопольская, Ч.Г. Гутуева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — K.V. Krasnopol’skaya, M.R. Orazov, F.F. Burumkulova

Data collection and processing — K.V. Krasnopol’skaya, I.Yu. Ershova, E. V. Lagutina

Statistical processing of the data — K.V. Krasnopol’skaya, Ch.G. Gutueva, E.V. Lagutina

Text writing — K.V. Krasnopol’skaya, M.R. Orazov, F.F. Burumkulova

Editing — K.V. Krasnopol’skaya, Ch.G. Gutueva

Authors declare lack of the conflicts of interests.