Введение

Процент осложнений после операций на щитовидной железе остается высоким, несмотря на развитие технологий оперативного лечения и технологий обеспечения безопасности, и достигает 54,4% случаев [1, 2]. Наиболее частыми осложнениями являются транзиторная (до 40% случаев) и постоянная гипокальциемия (до 3% случаев), повреждения возвратного гортанного нерва (ВГН) с транзиторным парезом гортани (до 8% случаев) и постоянным парезом гортани (до 3% случаев), повреждения наружной ветви верхнего гортанного нерва, достигающие 54,4—58% случаев. При этом отмечается высокая вариабельность статистики в зависимости от клиники и способа диагностики осложнений. Однако данные диагностированных осложнений не отражают полной картины проблемы, поскольку в послеоперационном периоде симптомы снижения качества голоса вследствие воздействия на ВГН в послеоперационном периоде появляются у 75% пациентов [3, 4]. При этом у больных со злокачественными новообразованиями щитовидной железы также может наблюдаться клиника дисфонии вследствие продолженного роста опухоли. Несмотря на развитие методов профилактики интраоперационного повреждения ВГН, до сих пор не произошло радикального снижения частоты дисфоний в раннем послеоперационном периоде [5—7]. При этом, несмотря на потенциально положительный эффект инструментальной визуализации ВГН при роботической тиреоидэктомии [7] и искусственного интеллекта [8], исследования в этой области носят пробный характер и требуют дальнейшего накопления материала и изучения.

В настоящий момент достаточный материал получен лишь для двух методов профилактики повреждения ВГН: интраоперационного нейромониторинга (ИОНМ) и прецизионного выделения (скелетизации) с помощью ультразвукового и электролигирующего инструментария. Таким образом, вследствие высокой частоты развития дисфонии, а также пареза и паралича гортани у пациентов после хирургического лечения заболеваний щитовидной железы проблема интраоперационной профилактики повреждения ВГН является актуальной и требует всестороннего изучения, в том числе с использованием подходов системного анализа полученного опыта.

Цель исследования — систематический обзор и метаанализ, направленные на оценку эффективности современных методов профилактики повреждений ВГН при операциях на щитовидной железе. Для реализации поставленной при подготовке систематического обзора и метаанализа цели необходимо было решить следующие задачи:

1) оценить частоту клинических проявлений повреждений ВГН в раннем послеоперационном периоде при использовании различных методов профилактики;

2) оценить частоту клинических проявлений повреждений ВГН в отдаленном послеоперационном периоде при применении различных методов профилактики.

Материал и методы

Систематический обзор проведен в соответствии с рекомендациями Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [9]. Для включения в систематический обзор рассматривали публикации в открытых источниках на русском и английском языках в базах PubMed Central (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc), библиографической базе данных научного цитирования РИНЦ (интернет-ресурс eLibrary.ru), библиотеке Cochrane (https://www.cochranelibrary.com). Поиск статей в указанных базах проводили с использованием ключевых слов «повреждение возвратного гортанного нерва» («recurrent laryngeal nerve injury»). Стратегия поиска включала выявление полнотекстовых статей, представляющих материалы и результаты клинических исследований. Заголовки, аннотации и полные тексты потенциально подходящих статей были проверены двумя исследователями независимо друг от друга. Разногласия разрешались третьим исследователем.

На этапе идентификации отобрано 1030 полнотекстовых статей, опубликованных в период с 1912 г. по май 2024 г. (рис. 1). На этапе скринирования исключены 932 публикации: удалены систематизированные обзоры, метаанализы, дублирующие статьи, экспериментальные исследования на животных, тезисы, письма в редакцию, комментарии к статьям, клинические наблюдения и серии клинических случаев. В результате многоэтапного отбора включены 98 научных публикаций.

Рис. 1. Схема проведения систематического обзора и метаанализа в соответствии с рекомендациями PRISMA [9].

Приемлемыми считали опубликованные исследования, соответствующие следующим критериям включения:

1) в исследовании проводилась оценка метода профилактики повреждения ВГН при операциях на щитовидной железе, дизайн исследований — проспективный;

2) в исследовании имеется группа контроля, и оно было полностью завершено;

3) в исследовании имеется достаточно данных для оценки повреждений ВГН в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.

На этапе оценки критериев приемлемости исключены 93 статьи, в том числе 72 публикации в связи с тем, что эти исследования не были завершены и/или их результаты не опубликованы в открытой печати; 17 публикаций в связи с тематикой, отличной от профилактики повреждений ВГН при операциях на щитовидной железе; 3 публикации в связи с отсутствием группы контроля; 1 публикация в связи с ретроспективным дизайном исследования и набором данных по клиническим наблюдениям. Таким образом, анализу в систематическом обзоре и метаанализе подвергнуты 5 научных публикаций.

При оценке методологического качества исследований проводили анализ соответствия дизайна задачам исследования, оценку корректности статистического анализа и его соответствия дизайну исследования, оценку риска систематических ошибок в исследовании. Оценку риска систематических ошибок (смещения результатов) в рандомизированных исследованиях проводили с использованием пересмотренного Кокрановского опросника оценки риска систематической ошибки для рандомизированных исследований (RoB 2) [10] и нерандомизированных исследований (ROBINS-I) [11]. Графическое представление данных о риске систематической ошибки выполняли с помощью графического редактора для отображения Кокрановских опросников (robvis) [12].

Статистический анализ осуществляли с помощью пакета программ Medcalc 22.023 с дополнительным использованием графического редактора Cochrane RevMan Web 7.5.0. Доли индивидуальных исследований с показателями выживаемости (в днях), нежелательными явлениями объединены с помощью двойного арксинусного преобразования (преобразования Фримана—Тьюки). Гетерогенность оценивали графически, используя лесные диаграммы, и статистически, применяя статистику tau² и I². Использовали модель с фиксированными эффектами, поскольку неоднородность была статистически незначительной. Статистика tau² отражает степень вариации распространенности, наблюдаемой в разных исследованиях. I² 0—39% считали как статистически незначимая гетерогенность, 40—75% — как умеренная гетерогенность, 76—100% — как значительная неоднородность сравниваемых исследований. Значение p≥0,05 принимали как отвергающее нулевую гипотезу о том, что исследования неоднородны. Предвзятость публикации оценивали путем построения воронкообразных графиков, систематическую ошибку отбора анализировали путем построения ниспадающих графиков при более чем двух включенных публикациях. Значение p<0,05 принимали как статистически значимое для подтверждения нулевой гипотезы.

Результаты и обсуждение

Все исследования, удовлетворяющие критериям отбора, были сравнительными проспективными. Из пяти исследований, включенных в систематический обзор и метаанализ, четыре были рандомизированными, одно — когортным нерандомизированным. При оценке риска систематических ошибок как рандомизированные исследования (рис. 2), так и нерандомизированные исследования (рис. 3) характеризовались высоким методологическим качеством. Все исследования отличались адекватными методами статистической обработки результатов исследований в соответствии с задачами и дизайном их выполнения.

Рис. 2. Оценка риска систематических ошибок в рандомизированных исследованиях по опроснику RoB 2 [10].

Рис. 3. Оценка риска систематических ошибок в нерандомизированных исследованиях по опроснику ROBINS-I [11].

Характеристика исследований эффективности методов профилактики повреждений ВГН при операциях на щитовидной железе, включенных в систематический обзор и метаанализ, представлена в таблице. В публикации П.С. Ветшева и соавт. (2018) [13] — одноцентровое когортное нерандомизированное сравнительное исследование эффективности ИОНМ. Отсутствие рандомизации определялось дизайном исследования, при котором попадание больных в основную группу или группу контроля определялось внедрением ИОНМ. Пациенты, прооперированные до внедрения ИОНМ, попали в группу контроля, а в основной группе были больные, прооперированные после внедрения ИОНМ. В исследовании проведена оценка количества парезов и параличей голосовой связки как в зависимости от объема оперативного вмешательства (удаление аденом щитовидной железы, гемитиреоидэктомия, тиреоидэктомия, тиреоидэктомия с лимфодиссекцией), так и в зависимости от диагноза (первичный гиперпаратиреоз, фолликулярная аденома, узловой или многоузловой коллоидный зоб, диффузно-токсический зоб, рак щитовидной железы) и оперирующего хирурга. Кроме того, проведена оценка длительности восстановления качества голоса в течение года в соответствии с вышеуказанными параметрами. В исследовании не было выявлено статистически значимых различий между двумя группами как в отношении частоты осложнений вследствие повреждения ВГН, так и отношении восстановления качества голоса. Несмотря на несколько меньший процент осложнений в основной группе, он был статистически незначимым при сравнении по всем параметрам. При этом выявлено статистически значимо меньшее время проведения операции тиреоидэктомии и тиреодэктомии с футлярной лимфодиссекций при использовании ИОНМ.

Характеристика исследований эффективности методов профилактики повреждений ВГН при операциях на щитовидной железе, включенных в систематический обзор и метаанализ

Примечание. р — статистическая значимость различий между основной группой и группой сравнения.

В публикации S. Sari и соавт. (2010) [14] — одноцентровое когортное рандомизированное сравнительное исследование эффективности ИОНМ. Осуществлен многофакторный кумулятивный логистический регрессионный анализ, выявивший статистически значимое влияние ИОНМ на уменьшение времени операции и скорость идентификации ВГН. При сравнении частоты повреждений ВГН в двух группах статистически значимых различий не было.

В публикации M. Barczy´nski и соавт. (2009) [15] — многоцентровое когортное рандомизированное сравнительное исследование эффективности ИОНМ. Проанализирована частота возникновения как пареза, так и паралича гортани в зависимости от анатомических вариаций расположения ВГН у пациентов с различными вариантами тиреоидэктомии. Выявлено статистически значимо (p<0,001) меньшее количество парезов гортани в группе, где был применен ИОНМ (19 нервов из 1000), по сравнению с группой контроля (48 нервов из 1000), при параличе гортани статистически значимых изменений не было. Кроме того, обнаружена статистически значимо лучшая визуализация при использовании ИОНМ при прохождении ВГН длинным стволом и при его бифуркации в области связки Berry.

В публикации K. Arslan и соавт. (2018) [16] — одноцентровое когортное рандомизированное сравнительное исследование эффективности прецизионного выделения ВГН с помощью ультразвукового скальпеля Harmonic (Harmonic factor). В исследовании оценены количество повреждений наружной ветви верхнего гортанного нерва и ВГН, время операции, необходимость дренирования, продолжительность госпитализации в зависимости от применения ультразвукового скальпеля для прецизионного выделения. Выявлено статистически значимое различие между двумя группами в отношении времени проведения операции, которое было меньше в группе, где применялся ультразвуковой скальпель. По остальным параметрам статистически значимых различий не выявлено.

В публикации A. Ramouz и соавт. (2018) [17] — двухцентровое когортное рандомизированное сравнительное исследование эффективности прецизионного выделения ВГН с помощью электролигирующего инструмента LigaSure с малыми браншами. В исследовании оценены частота повреждений наружной ветви верхнего гортанного нерва и ВГН, гематом, гипокальциемий, кровопотери и время хирургического вмешательства в зависимости от применения LigaSure. Выявлено статистически значимое уменьшение кровопотери при полной тиреоидэктомии, уменьшение времени оперативного вмешательства и частоты повреждений наружной ветви верхнего гортанного нерва в группе, где применялся LigaSure. Частота повреждений ВГН статистически значимо не различалась в обеих группах.

Проведен метаанализ с фиксированными эффектами разницы рисков повреждений ВГН при профилактике методом ИОНМ (рис. 4).

Рис. 4. Древовидная диаграмма с фиксированными эффектами, демонстрирующая анализ пропорций отдельных исследований и объединенного риска повреждения ВГН при профилактике методом ИОНМ.

Метаанализ выявил статистически значимо меньшую объединенную оценку встречаемости повреждений ВГН в группах, где использовался ИОНМ: 58 из 1468 (3,95%) в группе с нейромониторингом против 85 из 1464 (5,81%) в группе контроля (z=–2,04; p=0,0409). Гетерогенность исследований была признана статистически незначимой (I²=28%; p=0,25).

Вероятность наличия публикационной ошибки оценена при визуальном анализе ниспадающего графика (рис. 5) для модели с фиксированными эффектами, где выявлено наличие модели в области предсказания с вероятностью ошибки p<0,05, и воронкообразного графика (рис. 6), где не обнаружено визуальной значимой асимметрии или нарушения структуры графика, а точка перекреста находится в области отсутствия асимметрии (p<0,01).

Рис. 5. Ниспадающий график для оценки вероятности наличия публикационной ошибки в объединенной оценке разницы рисков повреждения ВГН при профилактике методом ИОНМ.

Рис. 6. Воронкообразный график для оценки вероятности наличия публикационной ошибки в объединенной оценке разницы рисков повреждения ВГН при профилактике методом ИОНМ.

Затем проведен метаанализ со случайными эффектами разницы рисков повреждения ВГН при профилактике методом прецизионного выделения с помощью ультразвукового и электролигирующего инструментария (рис. 7).

Рис. 7. Древовидная диаграмма со случайными эффектами, демонстрирующая анализ пропорций отдельных исследований и объединенного риска повреждения ВГН при профилактике методом прецизионного выделения с помощью ультразвукового и электролигирующего инструментария.

Метаанализ не выявил статистически значимых различий в объединенных рисках повреждения ВГН в основной группе и группе контроля в двух исследованиях: 6 из 356 (1,69%) в группе с прецизионным выделением против 6 из 373 (1,61%) в группе контроля (z= –0,19; p=0,8806). Гетерогенность исследований была признана умеренной (I²=60%; p=0,11).

Вероятность наличия публикационной ошибки оценена при визуальном анализе воронкообразного графика (рис. 8), где не было обнаружено визуальной значимой асимметрии или нарушения структуры графика, а точка перекреста находится в области отсутствия асимметрии (p<0,01).

Рис. 8. Воронкообразный график для оценки вероятности наличия публикационной ошибки в объединенной оценке разницы рисков повреждения ВГН при профилактике методом прецизионного выделения с помощью ультразвукового и электролигирующего инструментария.

Сильными сторонами метаанализа являются согласованность и высокое методологическое качество включенных исследований, точность представленных в них результатов, сопоставимость анализируемых групп, что позволило провести качественное обобщение результатов с низким риском систематической ошибки, полученных на опыте 3661 случая. В случае ИОНМ результаты метаанализа совпадают с противоречивыми данными ряда исследований по этой проблеме, что позволило благодаря высокому качеству включенных работ выявить статистически значимое снижение количества повреждений ВГН при использовании нейромониторинга. Тем не менее этот метод обеспечил снижение частоты повреждений лишь на уровне 1,86%, что соответствует данным других метаанализов [18—21], в которых при значительно большем количестве включенных исследований (хотя и с высокой гетерогенностью и различной методологией) не было зафиксировано статистически значимого снижения числа осложнений [18] или было отмечено снижение в пределах 1—2% при меньшем количестве исследований с низкой гетерогенностью (19—21). При этом настоящий метаанализ также включает прецизионное выделение с использованием электролигирующего и ультразвукового инструментария, аналоги которого нами во время системного обзора литературы не были найдены. Одна из слабых сторон метаанализа заключается в ограниченном числе включенных исследований из-за строгих критериев отбора, а также в отсутствии дифференцированного системного анализа подгрупп в зависимости от режима нейромониторинга и наличия полного или частичного пареза ВГН. В представленных исследованиях была отмечена значительная разница в качестве предоставляемой информации и методах диагностики дисфонии, что снижает качество и повышает гетерогенность метаанализов, выявленных нами в ходе систематического обзора литературы. Кроме того, большинство исследований использовали лишь один режим нейромониторинга, что делает невозможным их качественную обобщенную оценку при дифференцированном подходе. При этом оценена роль вышеперечисленных методов в профилактике повреждений ВГН на любом уровне и любого объема как универсального средства обеспечения безопасности оперативного вмешательства. Метаанализ продемонстрировал, что ИОНМ, прецизионное выделение ультразвуковым скальпелем или электролигирующим инструментом являются методами выбора уменьшения времени операции, но лишь ИОНМ может использоваться как средство обеспечения безопасности оперативных вмешательств. Однако его роль в уменьшении частоты повреждений ВГН требует дальнейшего изучения в рандомизированных исследованиях для утверждения, что он должен быть стандартом безопасности во время операций на щитовидной железе.

Выполненный обзор литературы также продемострировал актуальность проблемы профилактики повреждения ВГН вследствие продолженного роста опухоли. В настоящий момент не существует эффективного способа профилактики повреждения ВГН, при этом до 40% игнорируют симптомы дисфонии [3], вследствие чего данное осложнение при продолженном росте злокачественного новообразования диагностируется поздно. Эта проблема требует дальнейшего изучения.

Заключение

Таким образом, представленный метаанализ продемонстрировал, что ИОНМ и прецизионное выделение ВГН с помощью электролигирующего и ультразвукового оборудования являются методами выбора для уменьшения времени оперативного вмешательства, но в качестве профилактики повреждений ВГН целесообразно лишь использование ИОНМ в рамках опциональной процедуры, но необязательно стандарта безопасного вмешательства.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Цеймах А.Е., Шойхет Я.Н.

Сбор и обработка материала — Патнюшин А.А., Саксена И.

Статистический анализ данных — Цеймах А.Е.

Написание текста — Цеймах А.Е.

Редактирование — Шойхет Я.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.