Введение
Одной из распространенных причин бесплодия у женщин является снижение овариального запаса, что представляет сложную проблему, с которой приходится сталкиваться врачу-репродуктологу [1]. Ведение и лечение пациенток с бедным ответом яичников в настоящее время остается нерешенным вопросом в программах вспомогательных репродуктивных технологий [2]. В связи с отсутствием до 2011 г. четкого определения бедного овариального ответа (poor ovarian response — POR) были разработаны Болонские критерии. Однако эта классификация описывает очень разнородную группу пациенток, поэтому недавно были разработаны критерии POSEIDON, согласно которым предлагается разделение пациенток на более однородные подгруппы и которые, что важно, содержат рекомендации для ведения больных [3]. Овариальный запас определяет прогноз получения зрелых ооцитов и шансы на живорождение при процедурах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в любом возрасте женщины. Правильная оценка анамнеза заболевания и маркеров резерва яичников гарантирует получение оптимального количества ооцитов, тем самым вырабатывается наиболее подходящий протокол контролируемой овариальной стимуляции (COS) для каждой пациентки. В литературе много данных о ведении пациенток при прогнозируемом бедном ответе и избыточном ответе яичников, но многое еще предстоит сделать для снижения ятрогенных рисков неудачи и улучшения результатов ЭКО [4]. Пациентки с бедным ответом яичников — это гетерогенная группа больных при проведении процедуры ЭКО с уникальными потребностями. Ведение таких пациенток может помочь улучшить понимание патогенетических особенностей их бесплодия и повысить количество получаемых ооцитов, а также показатели клинической беременности [5]. Стимуляция яичников улучшает результаты использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) за счет увеличения числа ооцитов и жизнеспособных эмбрионов. Истинная оценка качества и количества ооцитов у женщин невозможна, и методы, с помощью которых клиницисты могут оценить запас яичников, все еще разрабатываются [1]. Не существует идеального прогностического теста для оценки реакции яичников или скринингового теста для определения бедного овариального ответа [6]. Клиницисты часто подбирают дозу фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), применяя основную характеристику — возраст. Совсем недавно начали использовать резервные тесты для прогнозирования реакции яичников на основе измерения различных биомаркеров, включая базальный ФСГ (bFSH), количество антральных фолликулов (КАФ) и уровень антимюллерова гормона (АМГ), однако пока неясно, улучшает ли клинические исходы индивидуальная доза ФСГ на основе этих маркеров [7].
Для прогнозирования плохой реакции яичников при сохраненном запасе может использоваться измерение диаметра антрального фолликула [8]. Несмотря на множество исследований по изучению сниженного овариального запаса и «бедной» реакции яичников, еще предстоит разработать алгоритмы диагностики и лечения таких пациенток. Считается, что тщательное консультирование пациенток и персонализация протоколов служат ключом к оптимизации репродуктивных результатов у таких пациенток [9]. Плохая реакция яичников наблюдается, по крайней мере, у 10% бесплодных женщин, но ее частота увеличивается с возрастом. Лечение этих пациенток остается серьезной проблемой в исследованиях фертильности главным образом из-за низкой эффективности, составляющей приблизительно 6%, независимо от используемого протокола лечения [10].
Цель работы — обзор и систематизация доступной литературы по изучению проблемы овариального ответа при применении ВРТ, а также оценка достижений и перспектив в данной области.
Этиология бедного овариального ответа
Бедный ответ яичников представляет собой все более распространенную проблему. Анализ исследований бедной реакции яичников на стимуляцию выявил, что необходимы другие стратегии лечения для улучшения клинического исхода у таких пациенток [11]. Плохая реакция на гонадотропины при ЭКО служит маркером снижения резерва яичников и связана с ранней менопаузой. Результаты исследования подчеркивают необходимость более крупных исследований с долгосрочным наблюдением [12]. У женщин с бедным ответом яичников коэффициент рождаемости снижается с увеличением возраста. У женщин в возрасте 38 лет и старше коэффициент рождаемости значительно ниже, чем у молодых пациенток с бедным ответом (меньше 35 лет). Очень низкий коэффициент рождаемости наблюдается у женщин в возрасте старше 43 лет [13]. В ретроспективном исследовании с участием пациенток в возрасте от 40 до 43 лет со слабым и нормальным ответом яичников отмечался относительно более высокий кумулятивный коэффициент рождаемости без плохой реакции яичников [14]. Синдром пустого фолликула служит причиной бесплодия у женщин с низким числом зрелых фолликулов. Доказано, что механизм этого явления связан с большим истощением запаса яичников [15]. Возраст является ключевым фактором для успешного исхода ЭКО у пациенток с низким содержанием ооцитов, но также важны количество зрелых ооцитов и качество эмбрионов. Распространенность бедного ответа составляет более 50% среди женщин в возрасте старше 40 лет [16].
По данным некоторых авторов, фертильность у женщин позднего репродуктивного возраста и исход беременности, а также бедный ответ в контролируемой стимуляции яичников в циклах вспомогательных репродуктивных технологий может прогнозировать уровень АМГ [17]. По другим данным, АМГ был наиболее значимым показателем исхода лечения пациенток с бесплодием методом ЭКО: уровень АМГ вместе с количеством антральных фолликулов и возрастом достаточно точно прогнозировали реакцию яичников на стимуляцию [18]. Анализ АМГ может быть полезным для прогнозирования бедного ответа в циклах ЭКО [19]. Однако для выбора протокола стимуляции яичников требуются более надежные показатели овариального ответа.
Оценка резерва яичника также может выявить пациенток, у которых будет бедный ответ или гиперреакция на стимуляцию яичников в программах ВРТ, и помочь в персонализации лечения для достижения хорошего ответа и минимизации риска развития осложнений. Информативный тест по прогнозированию овариального ответа должен быть воспроизводимым с ограниченной вариабельностью между циклами и внутри цикла и демонстрировать высокую специфичность, чтобы минимизировать риск неправильного отбора женщин с низким овариальным запасом [20]. В ходе исследования китайских женщин выявлено, что уровень АМГ является не только достаточно надежным показателем для прогнозирования отмены программы ЭКО и количества получаемых ооцитов, которое можно извлечь после стимуляции, но и относительно ненадежным тестом для прогнозирования беременности и живорождений. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования для определения роли АМГ в исходе ЭКО [21].
Женщины с нарушениями менструального цикла и бесплодием чаще демонстрируют плохую реакцию яичников независимо от возраста. Те же критерии, кроме уровня ФСГ, могут использоваться в качестве предиктора для скрининга скрытой преждевременной недостаточности яичников. Возраст не является единственным показателем резерва яичников в этой популяции, и скрининг может способствовать принятию обоснованного решения относительно тактики лечения таких больных с бесплодием. Ответ на стимуляцию яичников у таких пациенток необходимо оценивать с помощью других показателей [22]. Недавно проведен систематический обзор для определения факторов риска плохой реакции яичников на контролируемую стимуляцию овуляции в циклах ЭКО, описанных в литературе. Данные свидетельствуют, что эндокринные нарушения, курение, генетические мутации, эндометриомы, хирургическое вмешательство на яичниках, химиотерапия и короткие менструальные циклы являются факторами, которые влияют на стимуляцию в циклах вспомогательной репродукции. Необходимы дальнейшие исследования для выявления факторов риска бедного овариального ответа у женщин [23].
Прогноз бедного овариального ответа
Термин «пациентки с бедным овариальным ответом» (POR) используется для группы женщин, которые плохо реагируют на обычные дозы гонадотропинов при ЭКО. Следствием этого является низкая частота наступления беременности. Контролируемая стимуляция яичников в циклах ЭКО служит отправной точкой, от которой зависит прогноз процедуры.
Для обеспечения более точной картины POR и стандартизации ведения врачами таких пациенток была разработана новая система классификации пациенток с бесплодием с «ожидаемым» или «неожиданным» ответом яичников на экзогенные гонадотропины — критерии POSEIDON [24]. Дозы ФСГ и используемого протокола стимуляции суперовуляции основаны на прогнозировании ответа яичников, который зависит от их резерва. Оценка резерва яичников может помочь выявить пациенток, у которых будет бедный ответ или гиперреакция на стимуляцию яичников при ВРТ.
Часто встречающиеся аномалии в раннем развитии эмбрионов и вероятность переноса эмбриона без возможности имплантации очень высоки в группе пациенток с бедным ответом [25]. Уровни АМГ и количество антральных фолликулов считаются наиболее точными и надежными маркерами резерва яичников. Согласно прогнозируемому ответу на стимуляцию яичников (бедный, нормальный или избыточный), можно индивидуализировать протоколы стимуляции яичников [26]. Уровни Е2 в день применения хорионического гонадотропина человека и АМГ являлись независимыми маркерами бедного ответа. Ни один из факторов не был предиктором частоты наступления беременности [27].
Пути персонализации стимуляции яичников в клинической практике
Есть данные о том, что двойная стимуляция яичников у пациенток с бедным ответом позволяет за короткое время получить зрелые ооциты с потенциальным образованием эмбрионов хорошего качества и, следовательно, здоровой беременности [28]. От 5,6 до 35,1% женщин будут демонстрировать плохую реакцию яичников в программах ЭКО [29]. Количественное снижение резерва яичников не обязательно может сопровождаться его качественным снижением. Уменьшенное количество фолликулов и слабая реакция на стимуляцию яичников являются отличительными признаками старения яичников, однако у молодых женщин сниженный запас яичников может не влиять на качество ооцитов [30]. Кроме того, беременность у женщин в позднем репродуктивном возрасте часто сопровождается осложнениями, что нельзя сказать о пациентках моложе 35 лет с бедным овариальным ответом, отвечающих Болонским критериям. В течение первых трех циклов лечения с применением ВРТ, как сообщают Y. Yang и соавт. [31], отмечался довольно высокий коэффициент рождаемости в отличие от такового у женщин старшего возраста с бедным ответом. Общеизвестно, что недостаточный резерв яичников служит причиной бесплодия, плохой реакции на стимуляцию гонадотропинами и низкой результативности ЭКО. Разработка Болонских критериев и классификации POSEIDON, сочетающих маркеры резерва яичника с возрастом, с предыдущим ответом на контролируемую стимуляцию суперовуляции и другими факторами риска для пациенток с бедным ответом, направлена на оказание существенной помощи в стандартизации критериев, используемых для этого диагноза и в улучшении тактики ведения таких пациенток [32]. Результаты недавнего метаанализа показали, что добавление рекомбинантного лютеинизирующего гормона человека (r-hLH) к рекомбинантному ФСГ человека (r-hFSH) оказалось полезным для стимуляции яичников у пациенток с бедным ответом, что привело к относительному увеличению на 30% частоты клинической беременности по сравнению с таковой при монотерапии рФСГ [33]. Добавление гормона роста до контролируемой стимуляции овуляции и во время нее улучшало ответ яичников с увеличением зрелых ооцитов у пациенток с бедным ответом. Двойная стимуляция яичников может увеличить шансы на достижение беременности путем накопления большего количества ооцитов/эмбрионов за короткое время, что является лучшей тактикой ведения пациенток в позднем репродуктивном возрасте [34]. Группа экспертов POSEIDON недавно пересмотрела спектр пациенток с плохим овариальным ответом и представила концепцию субоптимального ответа. Поскольку идеальные схемы лечения для этих пациенток все еще отсутствуют, они подчеркнули важность адаптации стимуляции яичников, основанной на возможности каждой женщины получить эуплоидную бластоцисту. Двойная стимуляция в фолликулярной (FPS) и лютеиновой (LPS) фазах одного и того же менструального цикла (DuoStim) является заманчивым вариантом для получения двух ооцитов в кратчайшие сроки. Однако DuoStim по-прежнему нуждается в более тщательной проверке, чтобы подтвердить свою безопасность [35]. Стимуляция лютеиновой фазы приводит к получению большего количества ооцитов при слабом овариальном ответе по сравнению со стимуляцией фолликулярной фазы. Двойная стимуляция, при которой используется корифоллитропин альфа с последующим индивидуальным дозированием ФСГ, является альтернативой традиционной стимуляции фолликулярной фазы, снижая риск отмены цикла [36]. Результаты показывают, что стимуляция яичников с помощью корифоллитропина альфа столь же эффективна, как и ежедневная инъекционная схема rFSH для лечения пациенток с плохой реакцией яичников [37]. Индивидуальную подборку дозы ФСГ для пациенток, проходящих программу экстракорпорального оплодотворения/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ЭКО/ИКСИ) не следует проводить, так как она не улучшает показатели рождаемости и увеличивает расходы. Поэтому женщинам с регулярным менструальным циклом, которым назначено ЭКО/ИКСИ, рекомендуется стандартная начальная доза ФСГ, равная 150 МЕ в день [38]. Получены достоверные результаты, демонстрирующие увеличение рождаемости при добавлении гормона роста у женщин с предыдущим бедным ответом яичников на ЭКО [39]. Использование лечения агонистами ГнРГ, возможно, все еще остается предпочтительным подходом для предотвращения преждевременной лютеинизации. В парах с синдромом поликистозных яичников и бедным их ответом на стимуляцию овуляции антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), по-видимому, не снижают частоту наступления беременности и связаны с меньшим количеством наблюдений синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS), поэтому в таких случаях может использоваться стандартное лечение [40].
Минимальная стимуляция при ЭКО является альтернативой традиционной стимуляции яичников с высокой дозировкой (COS) для пациенток со сниженным резервом яичников или пациенток с ожидаемым бедным ответом. Сторонники минимальной стимуляции ЭКО отмечают преимущества, которые включают снижение потребления и расхода гонадотропина, OHSS и частоты наступления многоплодной беременности [41]. Кроме того, более низкая доза используемого гонадотропина может способствовать повышению качества ооцитов и эмбрионов [42]. В работе по оценке эффективности двойной стимуляции во время фолликулярной и лютеиновой фаз у женщин с бедным ответом яичников в циклах оплодотворения in vitro/интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов пришли к выводу, что протокол можно считать эффективным по времени и дружественным к пациентке, однако необходимы дополнительные исследования с более прицельной оценкой его эффективности с точки зрения затрат [43]. FSI (индекс чувствительности фолликулов) является независимым фактором, который влияет на частоту наступления клинических беременностей в циклах ЭКО/ИКСИ. Женщины с более высоким FSI, прошедшие ЭКО/ИКСИ с ожидаемым нормальным ответом яичников, имеют большее число полученных ооцитов, большие скорость оплодотворения и частоту клинической беременности с трубным фактором или неуточненным фактором бесплодия [44].
Перспективы улучшения результатов вспомогательных репродуктивных технологий
Предымплантационное генетическое тестирование на анеуплоидию продемонстрировало улучшение показателей имплантации и беременности и снижение частоты выкидышей по сравнению со стандартным отбором эмбрионов на основе морфологии. Тем не менее существуют ограниченные данные о его эффективности у пациенток со сниженным резервом яичников или плохой реакцией на стимуляцию, у которых может быть меньше эмбрионов для выбора. Требуется больше информации о прогностической ценности предымплантационного генетического тестирования. Тем не менее первые данные свидетельствуют о пользе предымплантационного генетического тестирования у пациенток с бедным ответом [45]. В клеточной физиологии ряд ключевых ролей играют митохондрии, которые вовлечены в старение благодаря ряду механизмов. В контексте размножения количество копий мтДНК может представлять собой тест для прогнозирования жизнеспособности эмбрионов, повышая прогностическую эффективность предымплантационного генетического скрининга. Кроме того, питательные вещества, улучшающие функцию митохондрий и замену функциональных митохондрий в половых клетках, могут использоваться в клинических условиях в качестве потенциального средства для лечения старения яичников. Все эти технологии должны быть проверены на безопасность и эффективность [46].
Было обнаружено, что протокол индукции овуляции в лютеиновой фазе позволяет пациенткам достичь более высоких показателей оплодотворения, уровня рождаемости (p<0,05) и более высокой частоты наступления беременности, в связи с чем он может быть лучшим выбором для лечения пациенток с бедным ответом. Однако необходимы дальнейшие проспективные клинические исследования, чтобы предоставить более существенные доказательства для этого вывода [47].
В позднем репродуктивном возрасте при бедном ответе яичников программа ЭКО в естественном цикле является более лояльным протоколом по отношению к пациентке и может быть разумной альтернативой в этой трудной для лечения группе женщин [48]. У пациенток в позднем репродуктивном возрасте коэффициент рождаемости остается относительно низким в течение нескольких полных циклов из-за сопутствующего снижения количественных и качественных параметров. Поскольку не существует эффективных вмешательств для противодействия этому снижению, клиническое ведение в настоящее время зависит от надлежащего консультирования [49]. Молодые женщины в возрасте 37 лет или младше с неуточненным бесплодием имеют низкий овариальный резерв. Результаты показывают, что неуточненное бесплодие в молодом возрасте может быть фактором риска плохого ответа яичников, особенно количественным, а не качественным фактором риска [50].
В настоящее время не существует идеального протокола для пациенток с плохим ответом, хотя протокол с применением антагонистов ГнРГ предпочитают клиницисты и пациентки, вероятно, в связи с улучшением толерантности, снижением потребности в гонадотропине, продолжительности стимуляции. Поэтому нет никакого интереса в увеличении доз гонадотропина более 300 МЕ/сут и нет никакого превосходства одного гонадотропина над другим [51]. Мягкая стратегия стимуляции яичников не уступает обычной стимуляции яичников с точки зрения продолжающейся беременности и связана с более короткой продолжительностью стимуляции, меньшим количеством гонадотропинов и меньшими затратами, необходимыми для стимуляции яичников. Высокие дозы гонадотропинов не нужны женщинам с недостаточным резервом яичников, планирующим ЭКО [52].
Генетические факторы плохого овариального ответа
Непредсказуемый ответ яичников на гонадотропины у пациенток, начиная от плохого ответа до OHSS, был одной из самых сложных проблем в репродукции. Недавно в исследованиях ассоциаций генов были предприняты попытки идентифицировать ряд генетических вариаций, влияющих на межиндивидуальную вариабельность при контролируемой стимуляции суперовуляции. Имеются результаты изучения отдельных генов, таких как FSHR, AMHR, AMH и ESR1, полиморфные варианты которых могут служить потенциальными биомаркерами для прогнозирования исхода контролируемой стимуляции яичников [53]. Однако имеются противоречивые результаты при определении бедного ответа пациентки из-за того, что не только резерв яичника, но и другие клинико-анамнестические факторы важны для определения плохого ответа на COS. Плохой ответ у этих пациенток может быть вызван ятрогенной гипостимуляцией или генетическим полиморфизмом в генах рецепторов ФСГ или ЛГ [54]. У значительного числа женщин моложе 35 лет с нормальной функцией резерва яичников будет наблюдаться неожиданно плохой ответ яичников. Возможно, причина этого также связана с полиморфизмом гена рецептора ФСГ, с полиморфизмом гена рецептора ЛГ или с другими неизвестными факторами [55]. Понимание полиморфизмов генов, связанных с репродуктивной функцией, может помочь улучшить клиническое ведение пациенток с бедным ответом яичников и объяснить некоторую вариабельность у отдельных пациенток в ответ на контролируемую стимуляцию суперовуляции. Развивается фармакогенетический подход к контролируемой стимуляции яичников в вспомогательной репродукции, что может помочь понять связь между генетическими вариантами и ответом яичников на экзогенные гонадотропины. Генетический профиль пациентки может быть использован для выбора наиболее подходящего типа гонадотропина, прогнозирования оптимальной дозировки для каждого лекарственного средства, разработки экономически эффективного плана лечения, максимизации показателей успешности и, наконец, сокращения времени до наступления беременности [56]. В идеале фармакогенетические/геномные исследования в конечном итоге приведут к эре, в которой последовательность ДНК человека будет рассматриваться как неотъемлемая детерминанта лекарственной терапии [57]. Вероятно, наиболее эффективный прогностический тест на контролируемую стимуляцию яичников будет включать комбинацию фенотипических (возраст пациентки, масса тела, морфология яичника, базальный уровень ФСГ и другие маркеры резерва яичника сыворотки крови) и генетических маркеров, которые будут применяться в повседневных диагностических тестах перед началом стимуляции овуляции, чтобы иметь возможность прогнозировать и достигать «подходящего» ответа, т.е. получить баланс между эффективностью (извлечение достаточного количества ооцитов) и рисками во избежание синдрома гиперстимуляции яичников и отмены цикла из-за неадекватного ответа) при максимальном увеличении шансов на наступление беременности [58]. Предварительная идентификация пациенток с плохим или высоким ответом на стандартное лечение будет позволять персонализировать ВРТ с учетом индивидуального клинического и генетического профиля женщин. Применение фармакогенетических подходов к стимуляции яичников может прогнозировать успех стимуляции, а также корректировать дозы [59]. Чтобы превратить фармакогеномику в полезный инструмент для репродуктивной медицины, необходимо провести метаанализ молекулярных маркеров, обеспечивающих эффективность рекомбинантного ФСГ [60]. Генетическая изменчивость может быть разумным объяснением снижения чувствительности яичников к стимуляции и неоптимального ответа в этой когорте пациенток, и могут потребоваться более высокие дозы гонадотропина или длительная стимуляция в отличие от их прогнозируемого результата, основанного на определении маркера резерва яичника [61]. ФСГ, ЛГ и ХЧГ в различных комбинациях в настоящее время используются в контролируемой стимуляции суперовуляции и с различной эффективностью, даже если определение наилучшего подхода является спорным. Различия в индивидуальном ответе на стимуляцию яичников гонадотропинами могут быть связаны с изменениями генов, кодирующих гормоны или их рецепторы. В частности, полиморфные варианты гена FSHB, FSHR гена c.-211G> T, FSHR p.Asn680Ser и c.-29G> A и их аллельные комбинации могут использоваться в качестве маркеров ответа овариального запаса и контролируемой стимуляции яичников [62]. Обнаружено, что варианты гена FSHR определяют ответ яичника на ФСГ, что должно оказать влияние на определение протоколов стимуляции. В будущем должна иметься возможность адаптировать применение ФСГ к генетическому фону пациентки и заранее разработать индивидуальный протокол стимуляции яичников, регулируя не только вводимые дозы, но и сроки стимуляции. Реакция яичников на стимуляцию ФСГ зависит от генотипа его рецептора [63]. Генотипирование локуса N680S гена FSHR вместе с некоторыми дополнительными маркерами может помочь идентифицировать группу пациенток с бедным ответом до начала лечения бесплодия. Между тем дальнейшие исследования относительно других гаплотипов в гене FSHR могут помочь лучше понять роль данного гена в ответе яичника [64]. Анализ полиморфных локусов генотипа FSHR может быть информативным для прогнозирования результата стимуляции яичников и выбора правильного протокола стимуляции, чтобы обеспечить достаточное количество зрелых ооцитов для ЭКО/ИКСИ. Полиморфизм гена рецептора ФСГ в положении 680 связан с различными ответами яичников на контролируемую стимуляцию яичников [65]. Выявление вариантов гена рецептора ФСГ FSHR имеет значение в качестве предиктора ответа яичников на экзогенную стимуляцию у женщин, перенесших контролируемую стимуляцию яичников. Предполагают, что полиморфизм Asn680Ser гена FSHR может быть важным биомаркером для прогнозирования количества извлеченных ооцитов и плохого ответа, особенно у азиатских женщин. Для подтверждения этих выводов потребуются дальнейшие исследования [66]. Полиморфизм C677T гена MTHFR связан с использованием высоких доз лекарств для стимуляции яичников, а также с более высоким уровнем ФСГ. Отрицательная корреляция между уровнями FSH и количеством ооцитов позволяет предположить, что полиморфизм C677T может играть роль в плохом прогнозе ооцитов. Исследование необходимо продолжить в проспективных исследованиях с более длительным периодом наблюдения [67].
Локус rs13405728 гена LHR может быть связан с медленным ответом яичников при ВРТ [68]. Исследование у египетских женщин показало, что низкий уровень АМГ в сочетании с полиморфизмом генов ESR2 и FSHR служит прогностическим фактором плохой реакции яичников на контролируемую стимуляцию суперовуляции [69]. Исследование иранских женщин не обнаружило связи между полиморфизмом rs4986938 генам ESR2 и плохим ответом, локус rs6165 гена FSHR показал сильную связь с ответом яичников при ВРТ (p<0,05). Установлено, что локус rs6165 гена FSHR, а не локус rs4986938 гена ESR2 можно предложить в качестве кандидатного маркера для прогнозирования плохого ответа яичников [70].
Заключение
Таким образом, существуют генетические маркеры различного овариального ответа при стимуляции яичников с применением ВРТ. Однако остается много нерешенных вопросов, касающихся молекулярного патогенеза этой проблемы, и требуется проведение дальнейших исследований с вовлечением женщин разного возраста из различных генетически гетерогенных популяций.
Обобщая изложенное, можно сделать заключение, что проблема патологического овариального ответа при использовании ВРТ существует во всем мире. И это связано не только с уровнем оказания медицинской помощи, но и с другими факторами, перечисленными выше.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Г. Ящук, Р.И. Хусаинова
Сбор и обработка материала — А.Т. Сугурова
Написание текста — А.Т. Сугурова, А.Г. Ящук
Редактирование — А.Г. Ящук, Р.И. Хусаинова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.