Введение

Идиопатический гемосидероз легких (ИГЛ) — интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ, синоним: диффузное паренхиматозное заболевание легких), которое характеризуется поражением респираторных отделов легких и триадой симптомов: кровохарканьем, железодефицитной анемией и диффузными инфильтратами на обзорных рентгенограммах, интерстициальными изменениями на изображениях компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК). Коды заболевания по МКБ-10: J84.03, E83.1+, J99.8*; код по МКБ-11: CB04.30; номенклатура OMIM: 178550, 235500; код по Orphanet: 99931. Впервые ИГЛ описал Р. Вирхов в 1864 г. Другие названия болезни — «железное легкое», бурая индурация легких, синдром Целена—Геллерстедта. Согласно классификации диффузных паренхиматозных (интерстициальных) заболеваний легких у детей 2022 г., используемой в регистре пациентов детского возраста с ИЗЛ стран Европейского союза, идиопатическое легочное кровотечение (гемосидероз) с сопутствующими признаками или без них отнесено к категории IV (сосудистые расстройства) [1].

Эпидемиология

Заболеваемость ИГЛ составляет 0,24—1,23 на 1 млн детей в год, болеют преимущественно дети в возрасте 3—8 лет [2—3]. В структуре ИЗЛ у детей, подтвержденных биопсией легких, ИГЛ не превышает 8% [4]. Под нашим наблюдениям, находилось 6 больных ИГЛ, что составило 1,9% из 316 наблюдавшихся детей с ИЗЛ. Внутригоспитальная распространенность ИГЛ, по данным 12-летнего анализа среди госпитализированных детей в ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы», составила 0,00044% (5 детей из 1,14 млн госпитализированных). В 80% симптомы ИГЛ появляются до 10 лет [5]. У детей с ИГЛ чаще наблюдается острое течение заболевания, которое отличается высокой летальностью, достигающей 50%. В литературе в основном представлены описания единичных пациентов. Вариабельное клиническое течение этого редкого заболевания может стать причиной поздней диагностики и терапевтических проблем [6—9].

Этиология, патогенез и патоморфология

Этиология гемосидероза легких до сих пор остается неясной. Выделяют ряд факторов риска ИГЛ (табл. 1).

Таблица 1. Факторы риска и патогенез идиопатического гемосидероза легких [8]

Примечание. АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Гемосидероз легких, опосредованный антителами IgG к белку коровьего молока с развитием иммунокомплексной реакции, известен как синдром Хайнера (Хейнера, Heiner; синоним: «болезнь молочных преципитинов»). При этом синдроме, часто сочетающемся с проявлениями пищевой аллергии в виде атопии, в крови кроме анемии регистрируются эозинофилия, повышение уровня общего IgE, IgG-антитела к белкам коровьего молока; при гистологическом исследовании отмечаются отложения IgG, IgA и C3-компонента комплемента в альвеолах [10—13].

ИГЛ часто ассоциируется и с такой аутоиммунной патологией, как целиакия. Эта ассоциация известна как синдром Лейна—Гамильтона. Обследование на целиакию является обязательным при подозрении на ИГЛ [14, 15]. В настоящее время синдромы Хайнера и Лейна—Гамильтона рассматриваются как отличные от ИГЛ патологии [16].

Все гипотезы развития ИГЛ объединяет мнение о том, что альвеолярное кровоизлияние развивается из-за повреждения базальной мембраны альвеолярного капилляра, приводящего к кровоизлиянию в альвеолы. Из-за пропитывания солями железа стенки сосудов истончаются, эластическая ткань легкого разрушается. Железо, освободившееся в процессе распада эритроцитов, включается в состав гемосидерина, который поглощается альвеолярными макрофагами и в избытке откладывается в просвете альвеол, бронхов и строме легких. Макрофаги выделяют провоспалительные цитокины, которые вызывают хроническое воспаление и интерстициальный фиброз легких. Зоны отложения гемосидерина похожи на мелкие узелки, разбросанные от центра легких к периферии [17].

Клиническая картина

Идиопатический гемосидероз легких у детей встречается в основном в виде острой формы с высоким риском развития летального исхода, в то время как у взрослых заболевание чаще имеет хроническое течение. В большинстве случаев ИГЛ проявляется классической триадой признаков: кровохарканьем, диффузными легочными инфильтратами и железодефицитной анемией; у части пациентов развивается дыхательная недостаточность в покое или при физической нагрузке. Кровохарканье может быть представлено как единичным эпизодом, так и легочным кровотечением. Клиническая картина ИГЛ у детей включает повторяющиеся приступы одышки и кашля, изначально чаще всего непродуктивного. На более поздних сроках развивается кровохарканье, которое у детей отмечается далеко не всегда и, возможно, зависит от возраста [18—21]. У детей до 7 лет при кашле мокрота не выделяется, в связи с чем только после 7 лет кашель определяется как «продуктивный», до этого возраста как «влажный» [22].

L. Wang и соавт. сообщили о следующей частоте симптомов манифестации ИГЛ у 32 пациентов от 7 мес до 12 лет. У 18 (56%) детей наблюдалось кровохарканье, у 24 (75%) пациентов — кашель, у 16 (50%) — лихорадка, у 6 (19%) — одышка, у 5 (16%) — повышенная утомляемость, у 2 (6%) — свистящее дыхание и у 29 (91%) — анемия. У 8 (25 %) детей в анамнезе была аллергия. Причинами рецидива заболевания являются инфекции дыхательных путей, снижение дозы глюкокортикоидов (ГК), нерегулярный прием лекарственных препаратов. У детей с аллергией в анамнезе чаще случался рецидив заболевания [23].

Единственными симптомами ИГЛ у детей могут быть отставание в физическом развитии и железодефицитная анемия [8]. При длительном течении заболевания (2—3 года) у детей отмечаются отставание в массе тела и росте, деформация грудной клетки и пальцев («барабанные палочки»), развивается правожелудочковая недостаточность, проявляется хроническая дыхательная недостаточность с развитием кислородозависимости.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Для клинического анализа крови при ИГЛ характерно наличие гипохромной микроцитарной анемии, чаще средней и тяжелой степени. В биохимическом анализе крови обнаруживают нормальный или повышенный уровень ферритина, повышенную общую железосвязывающую способность сыворотки крови, низкий уровень железа сыворотки [24].

Характерными рентгенологическими и КТ-признаками являются симметричное поражение легких; определяются диффузные, плотные, пятнистые, сетевидные затенения в легких, главным образом в средних и нижних отделах. Рентгенологическая картина вариабельна: от понижения прозрачности легочных полей, появления минимальных инфильтратов, напоминающих таковые при пневмонии, до возникновения крупных инфильтратоподобных теней с вторичными ателектазами, эмфиземой и прикорневым лимфаденитом [7—9]. Характерным является внезапное появление и исчезновение рентгенологических признаков, отражающее кризовое течение заболевания.

Стандартом диагностики считается проведение КТ ОГК. Острая фаза ИГЛ, по данным КТ ОГК, характеризуется множественными участками «матового стекла» или консолидации в прикорневых отделах и нижних долях легких, возможно утолщение междольковых перегородок и внутридольковые тяжи (картина «булыжной мостовой»). Хроническая фаза ИГЛ представлена фиброзом (преимущественно в нижних долях), определяются внутридольковые тяжи, тракционные бронхо- и бронхиолоэктазы («сотовое легкое») [25, 26].

При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) чаще встречаются рестриктивные нарушения, однако примерно у 50% пациентов показатели ФВД в норме [18].

Важным методом диагностики являются бронхоскопия и исследование бронхоальвеолярного лаважа, в котором обнаруживаются сидерофаги (альвеолярные макрофаги, содержащие гемосидерин). Сидерофаги присутствуют в мокроте или трахеальном аспирате, жидкости бронхоальвеолярного лаважа, в ряде случаев — в промывных водах желудка. Продукт гемоглобина гемосидерин в сидерофагах появляется в течение 48—72 ч после первоначального кровотечения, достигают максимальной концентрации на 6-е сутки, а затем определяется в легких в течение 4—8 нед [27].

Окончательный диагноз ИГЛ требует гистологического подтверждения — биопсии легкого [28]. Находками при биопсии легких при ИГЛ являются внутриальвеолярное кровоизлияние, свободный и внутрицитоплазматический гемосидерин в макрофагах, гиперплазия альвеолоцитов II типа, утолщение межальвеолярных перегородок с отложением гемосидерина, отсутствие капиллярита/васкулита и отложения иммунных комплексов [6, 8].

Диагноз ИГЛ — это диагноз исключения, требующий тщательного анализа и поиска других причин кровохарканья, легочного кровотечения (диффузного или очагового), диффузного альвеолярного кровоизлияния (ДАК) (табл. 2), осложняющихся железодефицитной анемией, что является ключевым основанием для подозрений на указанные заболевания [9, 16, 19, 20, 29, 30]. Диагноз «гемосидероз легких» правомочен у пациентов с ДАК, которое может быть продолжительным и незаметным из-за низкого давления в малом круге кровообращения. Гемосидероз легких чаще встречается в структуре других заболеваний, например, возможен при легочной гипертензии. Диагноз ИГЛ устанавливается в том случае, если в результате всестороннего обследования не удалось обнаружить другую причину ДАК, отсутствуют внелегочные симптомы заболевания. КТ-картина ДАК однотипна независимо от причины.

Таблица 2. Причины диффузного альвеолярного и очагового легочного кровотечения (по [30, 31] с дополн.)

Недавнее международное многоцентровое исследование причин ДАК у детей, включающее 117 пациентов, показало следующую структуру: ИГЛ (36 детей); ДАК, ассоциированное с аутоиммунными проявлениями (20); системные и коллагеновые заболевания (18); иммуноаллергические состояния (синдромы Хайнера и Лейна—Гамильтона, 10 детей); другие ИЗЛ (5); аутовоспалительные заболевания (3); ДАК, вторичное по отношению к другим состояниям (21) и неуточненное ДАК (5). Интересно, что первоначальным диагнозом ИГЛ являлся у 46 пациентов, при углубленном обследовании 4 детям был установлен диагноз ДАК, ассоциированного с аутоиммунными проявлениями, 6 — иммуноаллергические состояния [16].

Терапия

Чаще всего ИГЛ рассматривают и лечат как аутоиммунное заболевание, используя ГК отдельно или в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. Данные об оптимальной дозировке и продолжительности терапии ограниченны и в основном получены из отчетов о клинических наблюдениях или небольших серий наблюдений. Судя по имеющейся информации, иммуносупрессивная терапия связана со снижением заболеваемости и смертности. Особенности терапии ИГЛ представлены в табл. 3. Важно подчеркнуть, что схема лечения и дозировка, включенные в табл. 3, являются рекомендательными и не основаны на данных рандомизированных контролируемых исследований [8].

Таблица 3. Рекомендуемое лечение идиопатического гемосидероза легких (по [8])

У пациентов с синдромом Лейна—Гамильтона может наблюдаться значительное улучшение или разрешение заболевания после отказа от глютена [15]. Гипоаллергенная диета с исключением белков коровьего молока — обычное назначение при легочном гемосидерозе, диффузном альвеолярном кровоизлиянии у младенцев. При синдроме Хайнера она высокоэффективна, обычно сопровождается регрессом симптоматики [8, 10—12, 32].

При железодефицитной анемии проводится восполнение недостатка железа, при тяжелых кровотечениях может потребоваться гемотрансфузия.

Клинический ответ на лечение можно количественно оценить во время эпизодов ДАК по улучшению симптомов, анемии, инфильтратам на рентгенограммах/КТ ОГК и возвращению к исходному уровню диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO). При долгосрочном наблюдении следует учитывать количество и тяжесть эпизодов геморрагий, а также прогрессирование ИЗЛ (снижение DLCO) [18]. Доза ГК может быть снижена при ремиссии заболевания. Пациенты с ИГЛ нуждаются в наблюдении в динамике.

При неэффективности консервативной терапии рекомендована трансплантация легких, хотя возможен рецидив ИГЛ в трансплантированном легком.

Заключение

Идиопатический гемосидероз легких — крайне редкое диффузное паренхиматозное заболевание легких. Факторы риска и этиопатогенез ИГЛ до сих пор неясны, но, возможно, ИГЛ представляют собой аутоиммунный процесс с сопутствующим вкладом генетической предрасположенности. Постановка диагноза ИГЛ часто задерживается, иногда на годы. Исключение альтернативных причин ДАК имеет решающее значение в диагностике. Терапия, как правило, представлена системными ГК с другими иммунодепрессантами или без них. Несмотря на то что доказательная база лечения ИГЛ отсутствует, иммуносупрессивная терапия, по-видимому, связана с улучшением выживаемости.

Необходимы дальнейшие исследования для выявления связи с другими аутоиммунными заболеваниями и определения оптимального лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.