Введение

По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, https://gco.iarc.who.int/), рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место по распространенности среди всех злокачественных новообразований (ЗНО) в мире, независимо от пола [1]. Около 10% случаев РМЖ обусловлены герминальными мутациями в генах-супрессорах опухолей (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK2, RAD51D, RAD51C, PALB2) и относятся к моногенным заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования [2]. В 90% случаев РМЖ — многофакторная болезнь, на развитие которой, помимо наследственной предрасположенности, влияют модифицируемые факторы [1], например пищевые вещества, стимулирующие [3, 4] и подавляющие РМЖ.

Цель исследования — описать молекулярные и эпигенетические механизмы влияния компонентов питания на развитие РМЖ.

Материалы и методы

Поиск публикаций осуществлен в базах данных eLibrary, Scopus, PubMed за период 2003—2025 гг. по ключевым словам: «breast cancer», «food», «diet», «epigenetics», «miRNA».

Результаты

Согласно данным метаанализов, риск РМЖ снижается при потреблении омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ЖК) [5], витамина D [6], зеленого чая [7], пищевых волокон [8], каротиноидов [9], фруктов и овощей, соевого белка [10]. Потребление красного мяса [3], фастфуда и ультрапереработанных продуктов (УПП) [4], транс-изомеров ЖК повышает риск развития РМЖ [11]. Снижает риск возникновения РМЖ использование вегетарианской [12] и средиземноморской диет [13] (рис. 1).

Рис. 1. Схема перспективных путей изучения роли пищевых веществ в профилактике и лечении рака молочной железы.

Компоненты питания, предотвращающие рак молочной железы

Для оценки влияния компонентов питания на развитие РМЖ используются линии клеток РМЖ человека MCF-7, SK-BR-3, T-47D, MDA-MB-231, MDA-MB-453 [14].

Растительные продукты богаты полифенолами [14], содержащимися в винограде [15], фасоли и соевых бобах [16], зеленом чае [17], петрушке и сельдерее [18] (рис. 2). В соевых бобах содержится изофлавон генистеин, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, который связывается с бета-рецептором эстрогена ERβ [16], а также ингибирует выработку циклооксигеназы-2, простагландина E2, матриксной металлопротеиназы-9, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и трансформирующего фактора роста β1(TGF-β1), подавляет ангиогенез [19]. Эпигаллокатехин стимулирует апоптоз и останавливает клеточный цикл [17], подавляет миграцию клеток и образование сфероидов клеток РМЖ [20]. Апигенин оказывает антипролиферативное действие на клетки MCF-7 путем ингибирования Akt/FOXM1 и стимуляции апоптоза [18]. Апигенин (флавоноид петрушки) усиливает экспрессию белка p53 и расщепление PARP [21], потенцируя влияние доксорубицина на клетки MCF-7 [22]. Ресвератрол стимулирует SIRT-зависимое ацетилирование белка p53 [23], влияет на TGF-β и E-кадгерин [24]. Плоды индийского крыжовника индуцируют апоптоз клеток РМЖ [25].

Рис. 2. Полифенолы, содержащиеся в пищевых веществах.

В кунжуте содержится жирорастворимый фурофуран-лиганд сезамин [26], который ингибирует образование комплекса бета-катенин/Tcf4, подавляя развитие ЗНО [26], оказывает антиангиогенное действие. На клетках MCF-7 сезамин стимулировал апоптотические маркеры Bax, p53, каспазу-3 и киназы контрольной точки 2 [27]. Фасоль, соя, горох, чечевица, а также томаты, пшеница, кукуруза, картофель, рис, грибы, бананы содержат растительные лектины, которые связываются с мембранами клеток ЗНО, способствуя апоптозу. Лектины изменяют выработку специфических интерлейкинов и активируют протеинкиназы [28]. Они взаимодействуют с аномально гликозилированными остатками углеводов в клетках РМЖ, вызывая цитотоксический эффект. Это связано с важной ролью аномального гликозилирования в развитии и метастазировании РМЖ и в процессе химиотерапии [29].

В грибах, водорослях, зернах овса и дрожжах содержатся растворимые пищевые волокна, бета-глюканы, влияющие на РМЖ. Карбоксиметилированный β-глюкан грибов ингибирует рост и размножение клеток MCF-7 путем подавления экспрессии циклинов E и D1 [30]. Из гриба шиитаке выделен бета-глюкан, ингибирующий РМЖ путем подавления экспрессии HIF-1α, угнетая ангиогенез ангиогенез [31]. Бета-глюкан из вешенки устричной у больных РМЖ повышал абсолютное количество CD3+, CD19+, CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, усиливая противоопухолевый иммунитет [32].

Корица (Cinnamonum Cassia) содержит в своем составе коричный альдегид, оказывающий противоопухолевое действие на клетки РМЖ MDA-MB-231 посредством влияния на 59 молекулярных мишеней, индуцируя апоптоз и подавляя миграцию и инвазию клеток [33]. Сульфорафан ингибирует пути бета-катенина и снижает экспрессию онкогенов CR1, CR3, ALDH1A1, Wnt3, Notch4 [34]. В оранжевых овощах и фруктах содержатся каротиноиды, которые стимулируют иммунитет и межклеточные коммуникации, направленные на ЗНО, оказывают противовоспалительное действие [35].

Льняное масло и рыба являются источниками омега-3 ЖК и протекторами в отношении развития ЗНО [36]. Уровни витамина D в крови ассоциированы с низким риском РМЖ [6]. Витамин D останавливает клеточный цикл в фазе G0/G1 путем прямого подавления циклин-зависимых киназ CDK6, CDK4, ингибирования генов, кодирующих циклины C и D1 (CCND1, CCNC), и генов CDKN1A, CDKN1B, CDKN2D [37]. Активация рецептора VDR стимулирует транскрипцию генов — супрессоров опухолей CDKN1A, CDH1, C-MYC, LRP6, FOXM1, DKK4 [38]. На рис. 3 представлены содержащиеся в пищевых веществах компоненты и механизмы их действия на РМЖ.

Рис. 3. Пищевые вещества и содержащиеся в них компоненты, влияющие на патогенез рака молочной железы.

Эпигенетические механизмы противоопухолевого действия компонентов питания на рак молочной железы

К эпигенетическим факторам относятся метилирование ДНК, модификации гистонов и РНК-интерференция с участием некодирующих РНК. Их изменения являются обратимыми, поэтому перспективен поиск новых препаратов, воздействующих на эпигенетические факторы. В качестве субстратов для создания новых лекарств могут служить компоненты растительных пищевых веществ [39]. Так, в клеточных линиях MDA-MB-231 и MCF-7 генистеин ингибировал ДНК-метилтрансферазы DNMT1, что способствовало активации генов — супрессоров опухолей APC, ATM, PTEN, SERPINB5 [40], BRCA1 и BRCA2 [41]. За счет воздействия на модификации гистонов H3K4me3 и H3Ac генистеин стимулировал промоторы генов p16 и p21 [42]. В клетках MDA-MB-231 апигенин подавлял экспрессию онкогенной miR-21 и активировал онкосупрессорную miR-200b, усиливая противоопухолевый эффект вориностата [43]. Ресвератрол в клетках РМЖ индуцировал miR-34a, miR-424, miR-503 через сигнальный путь p53 путем подавления HNRNPA1 [15]; стимулировал экспрессию ряда онкосупрессорных и подавлял транскрипцию онкогенных микроРНК [44].

Дииндолилметан, содержащийся в капусте брокколи, в клетках MCF-7 способствовал транскрипции miR-21, останавливая клеточный цикл и ингибируя онкогены CDK1/2/4/6, циклин B1 и Cdc25a [45]. Дииндолилметан усиливал эффект моноклонального антитела (действующего на HER2-neu-рецепторы) герцептина на клетки SKBR3 РМЖ за счет активации miR-200a, miR-200b, miR-200c, тем самым подавляя NFκB p65, pAKT, FoxM1 [46]. В клетках MCF-7, MB-231, SK-BR-3, MDA-MB-231 сульфорафан подавлял DNMT1, DNMT3B, активируя 60 онкосупрессорных микроРНК и подавляя 32 онкогенных микроРНК, стимулируя экспрессию CDKN1A и TGFB2 [47]. Эпигаллокатехин в клетках MCF-7 изменял экспрессию 23 микроРНК, подавляя пролиферацию клеток [48], снижал экспрессию онкогенной miR-25 с повышением уровней белка PARP, стимулируя апоптоз [17].

Куркумин в клетках MCF-7 подавлял miR-19, реактивируя p53 и PTEN [50], активируя онкосупрессорные miR-15a и miR-16, подавляя онкоген Bcl-2 [51]. Полифенолы манго (галловая кислота) ингибировали ксенотрансплантированные мышам BT474-клетки, подавляя гены NFκB, VEGF, p85, AKT путем активации let-7a, let-7b, miR-15b, miR-31, miR-126, miR-155, miR-193a-5p, miR-196b, miR-221, miR-483, miR-494, miR-539, miR-708, miR-885-5p [52]. В таблице представлены компоненты питания и их влияние на эпигенетические факторы развития РМЖ [15, 17, 44—57].

Эпигенетические эффекты действия компонентов питания на развитие рака молочной железы

Одним из механизмов действия пищевых веществ на РМЖ является эпигенетическое подавление мобильных элементов (МЭ) генома человека, которые играют важную роль в канцерогенезе. Такой эффект обусловлен транспозициями МЭ в области протоонкогенов с формированием химерных онкогенов, а также инактивацией генов — супрессоров опухолей [53]. Ресвератрол блокирует ретротранспозиции LINE1 путем активации сиртуина-6 и транскрипционного фактора PPAR [54]. Вероятно, сходное действие оказывают и другие полифенолы, вызывающие эпигенетический эффект при развитии РМЖ. Об этом свидетельствует роль генистеина [40, 42] и сульфорафана [47] в регуляции HDAC и DNMT, которые контролируют экспрессию ретроэлементов (РЭ) [53]. В лейкоцитах крови женщин, придерживающихся средиземноморской диеты, определено усиленное метилирование LINE1 [55], что согласуется с противоопухолевым влиянием этой диеты [13]. Введение в питание мышей транс-изомеров ЖК и канцерогена 7,12-диметилбензантрацена вызывало гипометилирование LINE1 путем ингибирования DNMT [56]. Определено происхождение от от мобильных генетических элементов (МГЭ) miR-378a-5p и miR-340 [57], экспрессия которых повышается под влиянием ресвератрола [44]. Произошедшая от МЭ miR-548m [57] активируется эпигаллокатехином [49], а галловая кислота стимулирует экспрессию miR-708 [52], возникшую в процессе эволюции от МЭ. Это указывает на перспективы использования пищевых веществ, оказывающих многостороннее действие на различные механизмы канцерогенеза РМЖ.

Компоненты питания, стимулирующие рак молочной железы

Увеличение доли УПП в рационе даже на 10% повышает риск развития РМЖ [58]. К ультрапереработанным относятся продукты, прошедшие несколько стадий промышленной обработки и содержащие пищевые добавки. Примерами являются промышленно производимый хлеб, выпечка и мороженое, фруктовые йогурты, сухие завтраки, конфеты, безалкогольные напитки и красное мясо [58]. Значительно повышает риск развития РМЖ потребление алкоголя [10] и транс-изомеров ЖК [11].

При жарке красного мяса образуются полициклические ароматические углеводороды (ПЦАУ), в том числе бензапирен, которые определены как факторы риска развития РМЖ. Доказано, что ПЦАУ гидролизуются до дигидродиолов и диолэпоксидов, вызывающих образование ДНК-аддуктов и мутаций генов. В процессе метаболизирования ПЦАУ до ортохинонов происходит генерирование активных форм кислорода, повреждающих ДНК, изменяющих уровни прогестерона, 17β-эстрадиола и тестостерона, экспрессию метаболизирующих эстрогены ферментов, что способствует развитию РМЖ [59]. При жарке на растительных маслах также образуются ПЦАУ [60].

Обсуждение

На развитие РМЖ существенно влияют факторы окружающей среды, в том числе особенности питания. Согласно результатам метаанализов исследований на людях, риск РМЖ может снижаться или повышаться при потреблении ряда перечисленных выше пищевых веществ. Генистеин соевых бобов оказывает эстрогеноподобный эффект [16], воздействует на сигнальные пути воспаления и пролиферации РМЖ [19], ингибирует DNMT1, активируя гены-супрессоры опухолей [40—42]. Эпигаллокатехин, апигенин, ресвератрол, сезамин, лектины, сульфорафан, коричный альдегид, куркумин, каротиноиды, омега-3 ЖК, витамин D подавляют развитие РМЖ как на молекулярном, так и на эпигенетическом уровне. Растворимые пищевые волокна ингибируют рост и размножение клеток РМЖ [30], ангиогенез [31] и стимулируют противоопухолевый иммунитет [32]. Показано потенцирование противоопухолевой терапии апигенином [22] и дииндолилметаном [46]. Определено влияние пищевых веществ на эпигенетическую активацию ретроэлементов, вовлеченных в канцерогенез РМЖ [53]. Описана стимуляция развития РМЖ при потреблении УПП, красного мяса [58], алкоголя [10], транс-изомеров ЖК [11], ПЦАУ [59].

Заключение

Анализ научной литературы свидетельствует о достоверном влиянии потребляемых пищевых веществ на риск развития рака молочной железы. Это позволяет рекомендовать ограничение приема фастфуда, ультрапереработанных продуктов, красного мяса, транс-изомеров жирных кислот, а также увеличить потребление соевого белка, овощей и фруктов, пищевых волокон, зеленого чая, витамина D и омега-3-полиненасыщенных жирных кислот. Экспериментальные исследования подтвердили противоопухолевую роль данных пищевых веществ, а также показали влияние специфических компонентов растительных продуктов на патогенез рака молочной железы. Более того, описанные эпигенетические механизмы влияния генистеина, апигенина, ресвератрола, дииндолилметана, сульфорафана, эпигаллокатехина, куркумина и галловой кислоты могут стать основой для разработки новых способов таргетной терапии рака молочной железы. Использование специфической диеты с включением в нее описанных в статье противоопухолевых препаратов может не только предотвратить развитие данной патологии, но также повысить эффективность лечения.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.