Введение

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди взрослого населения достаточно высока и увеличивается с возрастом, достигая 60% и выше у лиц старше 60 лет. Согласно прогнозу, к 2025 г. число пациентов с АГ увеличится на 15—20% и достигнет почти 1,5 млрд [1].

Распространенность АГ в Российской Федерации остается на стабильно высоком уровне и сопоставима с европейскими показателями (30—45%). АГ страдают 45,4% мужчин и 41,6% женщин. Результаты исследования ЭССЕ РФ показали, что высокая распространенность АГ в РФ сопровождается недостаточным контролем артериального давления (АД). Лишь 42,9% мужчин и 53,7% женщин, имеющих АГ и принимающих антигипертензивные препараты, контролируют АД.

В клинических рекомендациях Минздрава России по АГ (2024 г.) у взрослых, наряду с медикаментозной терапией, большое значение уделяется немедикаментозному лечению. Изменение образа жизни позволяет снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) за счет влияния на факторы риска. Акцент делается на коррекцию диеты, увеличение уровня физической активности, отказ от курения [1, 2].

В последние годы успех лечения пациентов с АГ зависит не только от формального достижения целевого уровня АД, но в не меньшей мере от коррекции психоэмоционального, физического и метаболического статуса пациентов. По данным многочисленных исследований, эффект терапии может определяться состоянием метаболома микробиоты [2, 3].

С учетом современных трендов, все чаще в научных статьях прослеживается тенденция необходимости исследования и коррекции микробиоты кишечника при многих, в том числе кардиоваскулярных, заболеваниях. Лечение пациента должно начинаться с изменения образа жизни и санации имеющихся хронических очагов. В лечении больных с нарушенным составом микробиоты кишечника (МК) могут быть использованы: дието- и фитотерапия, кисломолочные бифидо- и лактосодержащие смеси; немикробные стимуляторы нормальной микробиоты; препараты селективной деконтаминации (антибактериальные средства, бактериофаги иммуноглобулины); пробиотики 4 поколений, пребиотики; энтеросорбенты, витамины, иммуномодуляторы, препараты, влияющие на моторику кишечника; физио- и иглорефлексотерапия; физические тренировки и психотерапия.

Метаанализ исследований, проведенных в 8 странах Европы (EPIC-Heartstudy), показал важность сбалансированной пищевыми волокнами диетотерапии, т.к. дополнительный прием каждой порции фруктов (77 г) и овощей (80 г) в день снижал риск ишемической болезни сердца на 4% и инфаркта миокарда на 5%. Также установлено уменьшение риска инсульта на 11% при употреблении 3—5 порций фруктов и овощей в день и на 26% при употреблении более чем 5 порций (по сравнению с употреблением менее 3 порций) [4, 5].

На данный момент в поддержании здорового микробиома и в качестве эффективных мер профилактики ССЗ актуальным направлением немедикаментозных способов терапии, связанных с недостаточной физической активностью, является лечебная физическая культура (ЛФК). Влияние физической активности на метаболом МК стало предметом научного интереса во всем мире [6].

Физические упражнения способны влиять на изменение моторики и энтеральной нервной системы кишечника. Физические упражнения значительно ускоряют метаболический поток, что стимулирует высвобождение миокинов, нейроэндокринных гормонов, которые взаимодействуют с кишечником и его микрофлорой напрямую или через иммунные пути [7].

Выделение лактата при физической нагрузке может менять pH внутри кишечника ввиду секреции данного вещества в его просвет. Ускорение двигательной активности кишечника опосредованно влияет на изменение pH, секрецию слизи, формирование биопленок микрофлорой и доступность питательных веществ для бактерий [8].

Физические упражнения могут способствовать изменению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, на таксономическом составе микробиома кишечника [9].

Кроме этого, физическая активность способна повышать уровень короткоцепочечных жирные кислот (КЦЖК) С4 (бутират), играющих решающую роль в качестве источника энергии для разных тканей, обеспечивая улучшение чувствительности к инсулину, уменьшение воспаления, снижение уровня эндотоксина в сыворотке крови [10].

Возрастающая доступность метагеномных методов исследования микробиома позволяет получить доказательную базу по влиянию ЛФК на микробиом. В перспективе полученные данные способны сформировать новый вектор, основанный на индивидуальном подходе к изменению микробиома кишечника, с учетом физических упражнений и диеты [11, 12].

Ценность проведения комплексной немедикаментозной терапии диетотерапией, пребиотиками и/или ЛФК состоит в том, что уже при начальных положительных результатах формируется стойкая мотивация на осознанный контроль за состоянием своего здоровья. Систематический график приема препаратов и проведения комплекса разработанной тренировки, не требующей больших материальных затрат, может принести ощущение максимальной самореализации пациента и положительный успех в терапии.

Цель исследования — проанализировать клинический и органопротективный эффект разных схем 12-месячных терапевтических вмешательств, включающих сбалансированную диету, обогащенную пищевыми волокнами, курсовое применение пребиотика, курсы ЛФК, на фоне базовой антигипертензивной терапии у пациентов с АГ 1—3-й степени.

Материал и методы

Проведено проспективное исследование, соответствующее стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и положениям Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Комитетом по биомедицинской этике Тюменского кардиологического научного центра, Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук (протокол №159 от 11.05.2021). Перед включением в исследование у каждого пациента было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании и на использовании результатов обследования в научных целях.

В исследование было включено 84 пациента с АГ 1—3-й степени, II стадии, высокого сердечно-сосудистого риска (по Международной классификации болезней 10-го пересмотра). Все включенные в исследование пациенты были распределены на 4 группы: 1-я группа включала 22 пациента с АГ (средний возраст 51,82±11,89 года), принимающих только антигипертензивную медикаментозную терапию и являлась группой контроля; во 2-й группе (21 пациент; средний возраст 52,90±9,97 года), назначали медикаментозную терапию и сбалансированную диету с пищевыми волокнами; в 3-й группе (20 пациентов; средний возраст 47,65±11,56 года) — сбалансированную диету с пищевыми волокнами и пребиотик (Plantago ovata Forssk) на фоне медикаментозной терапии; в 4-й группе (21 пациент; средний возраст 53,52±9,50 года) — сбалансированную диету с пищевыми волокнами и курс ЛФК на фоне медикаментозной терапии. Группы были сопоставимы по возрасту, степени АГ, медикаментозной терапии и сопутствующей патологии.

Всем пациентам проводили лабораторное исследование биообразца крови и кала в момент госпитализации. Оценивали метаболиты микробиоты кишечника — КЦЖК в кале методом газовой хроматографии (ГХ), совмещенной с масс-спектрометрией/ГХ с пламенноионизационным детектированием; эндотоксин хромогенным методом на основе ферментной реакции (набор LAL-тест); воспалительный профиль — интерлейкины (ИЛ-1β, 6, 8), фактор некроза опухоли-α с помощью иммуноферментного анализа, «сэндвич»-метода (IMMULITE 2000, США), высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ), гомоцистеин (Stat Fax 4200, США). Проводили: суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате BPLaB (ООО «Петр Телегин», Россия) по стандартному протоколу; исследование эластических свойств сосудистой стенки методом сфигмографии на аппарате Vasera VS-1000 Series (Fukuda Denishi, Япония) с оценкой показателей: PWV — скорость распространения пульсовой волны и CAVI — параметр жесткости сосудистой стенки по артериям эластического типа.

Статистическая обработка данных. Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 21. Для оценки распределения переменных применяли критерии Шапиро—Уилка. При сравнении показателей в независимых группах использовали непараметрический критерий Краскела—Уоллиса с поправками на множественные сравнения. С помощью критерия Вилкоксона рассчитывали динамику между связанными группами. Данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха ([25%;75%]). Качественные переменные оценивали с применением критерия χ². Использовали корреляционный анализ Спирмена. Результаты оценивали как статистически значимые при двустороннем уровне p<0,05.

Результаты и обсуждение

На I этапе исследования была проведена оценка характеристик клинико-анамнестических данных пациента и медикаментозной терапии (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика клинико-анамнестических данных и терапии пациентов, вошедших в исследование

Примечание. p — достоверность различий между группами; % — процент случаев приема лекарственного препарата.

Из представленных в табл. 1 данных видно, что пациенты в сравниваемых группах не имели значимых различий по полу, степени АГ, индексу массы тела (ИМТ). Проводимая антигипертензивная терапия была сопоставима во всех группах. Контроль за назначением антибиотиков указал на отсутствие их применения в течение 3 мес до проведения исследования.

Сбалансированная диета с пищевыми волокнами и комплексный курс диеты с пребиотиком были назначены на этапе включения пациентов в исследование по рекомендации гастроэнтеролога, согласно протоколу исследования. В группу ЛФК пациентов распределяли на этапе подобранной гипотензивной терапии после консультации врача ЛФК.

Сбалансированная диета содержала 45 г пищевых волокон на 1000 кал пищевого рациона. Пищевые волокна — это комплекс сложных углеводов: клетчатки (целлюлозы), гемицеллюлозы, пектинов, камеди (гумми), слизи, а также не являющегося углеводом лигнина (полимер ароматических спиртов), которые не растворяются и не подвергаются разрушению кислотами, щелочами и ферментами пищеварительного тракта человека. Пищевые волокна расщепляются лишь частично в толстом кишечнике под влиянием микрофлоры кишечника. Широкое внедрение обогащенных пищевыми волокнами продуктов является многообещающей стратегией предупреждения и лечения заболеваний органов пищеварения и ССЗ. В настоящей работе назначение сбалансированной диеты с пищевыми волокнами было выполнено на основании методических рекомендаций по клиническому применению пищевых волокон [13].

В качестве пребиотика использовали растительный препарат на основе порошка оболочки семян подорожника овального (Plantago ovata Forssk) ( по 1 пакету 5 мг 2 раза в сутки). В период лечения пациенты выпивали не менее 1,5 л жидкости в сутки для предотвращения раздражения пищевода или кишечника. Контроль за пациентами проводили совместно с гастроэнтерологом.

Врачом ЛФК была использована адаптированная методика комплекса ЛФК для пациентов с АГ, разработанная на основе методических рекомендаций ФГБУ НИЦПМ «Обеспечение физической активности граждан, имеющих ограничения в состоянии здоровья» (Бубнова М.Г., Аронов Д.М., под ред. Бойцова С.А., 2015), одобренных Минздравом России.

Методика была модифицирована за счет подбора исходного положения, направленного на уменьшение явлений компрессии в зоне вертебрального кровообращения и выполнения упражнений с возможностью расширения амплитуды сокращения мышц, что усиливает афферентную импульсацию проприорецепторов, стимулирует клеточный метаболизм в нейронах двигательного анализатора, усиливает влияние центральной нервной системы (ЦНС) на скелетную мускулатуру и внутренние органы, стимулируя изменения мышечных белков. Физическая нагрузка увеличивалась постепенно с одновременным вовлечением мышечных групп, распределением их по функциям: опорной, поддерживающей, выполняющей упражнение. В зависимости от состояния, функции мышц менялись. В каждой процедуре подбор упражнений был индивидуальный, зависел от симптомов и состояния мышц. Упражнения на мышцы туловища нижнего пояса были направлены на усиление перистальтики кишечника, моторной функции желудка, улучшения кровоснабжение всех органов и систем желудочно-кишечного тракта, что устраняет застойные явления в органах живота, малого таза. При увеличении выносливости мышц нижнего пояса увеличивается кровоснабжение мышц верхнего плечевого пояса, улучшается кровоснабжение, нормализуется активность ЦНС, что создает условия для снижения АД.

Комплекс физических нагрузок выполнялся в отделении профилактики и реабилитации сердечно-сосудистых заболеваний Тюменского кардиологического научного центра. Режим тренировок был определен врачом ЛФК.

Занятия в группе пациентов носили групповой характер: 3 раза в неделю тренировки проводили в зале по 45 мин, с индивидуальным подбором и коррекцией комплекса упражнений; 4 раза в неделю пациенты самостоятельно в домашних условиях повторяли записанный на видео индивидуальный комплекс физических упражнении. При этом в домашнее задание входил комплекс ходьбы 90 шагов/мин 5 дней в неделю не менее 40 мин. Состояние пациента контролировалось кардиологом через 1, 3, 6 и 12 мес терапии, включая контроль жалоб, общего самочувствия, АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), при необходимости — проведение электрокардиографии. Контроль АД и ЧСС проводился методистом отделения ЛФК до и после каждого занятия в тренировочном зале.

Контроль соблюдения диеты осуществляли с помощью телефонных звонков и общения посредством SMS-сообщений.

Через 12 мес пациентам был выполнен полный объем исследований, используемый на визите включения в исследование (расчет ИМТ, измерение объема талии и бедер (ОТ и ОБ), определение метаболитов микробиоты кишечника, анализ биомаркеров сыворотки крови и кала, параметров СМАД, показателей PWV и др.).

Исследование динамики ИМТ, ОТ, ОБ, массы тела, содержания висцерального жира показало изменение ряда параметров во всех исследуемых группах (рис. 1).

Рис. 1. Динамика ИМТ, ОТ, ОБ, массы тела, содержания висцерального жира в исследуемых группах пациентов.

Зарегистрировано значимое уменьшение ОТ и ОБ у пациентов 2, 3, 4-й групп (p=0,049, p=0,001, p=0,025 и p=0,007, p=0,001, p=0,051 соответственно). Дополнительно в группе с ЛФК с помощью аппарата OMRON было зарегистрировано достоверное снижение массы и процента висцерального жира (p=0,008).

Сравнительная характеристика исходных данных метаболитов микробиоты кишечника и их динамика через 12 мес терапии в выделенных группах пациентов с АГ на фоне проводимой терапии представлена в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительная характеристика параметров метаболома микробиоты кишечника в исследуемых группах пациентов в динамике

Примечание. КЦЖК — короткоцепочечные жирные кислоты; p — статистическая значимость различий между группами; р_д — достоверность различий параметров внутри группы в динамике.

В табл. 2 отражены результаты значимо изменившихся показателей МК в ходе проспективного наблюдения. Зарегистрировано достоверное снижение уровня эндотоксина в группах дополнительного вмешательства, повышение уровня КЦЖК С3 (пропионовая кислота) в группе с диетой и пребиотиком (p=0,001 и p=0,025 соответственно), С4 (масляная) в группах пациентов с диетой, пребиотиком и ЛФК (p=0,036, p=0,008 и p=0,007 соответственно). Значимая разница значений КЦЖК С3 исходно и через год наблюдалась между 1-й и 3-й группами.

Результаты исследования указывают на то, что добавление к медикаментозной терапии сбалансированной диеты, пребиотика или курса ЛФК обладает позитивным влиянием на состояние проницаемости кишечной стенки, вследствие чего происходит снижение всасывания эндотоксина в кровь, способствуя понижению риска повреждающего действия окисленных продуктов обмена на сосудистую стенку при поступлении метаболитов в кровеносное русло. Кроме того, в результате повышения ферментации анаэробными бактериями неперевариваемых пищевых волокон в кишечнике на фоне терапии повышается уровень КЦЖК, осуществляющих поддерживающую и преобразовательную функцию в отношении кишечной микробиоты. Полученные в настоящем исследовании данные согласуются с данными ряда авторов, подтверждающих защитную роль пребиотиков и позитивную роль ЛФК в повышении уровня КЦЖК в нормализации МК [14, 15].

Сравнительная характеристика биохимических параметров, маркеров воспаления и гормонального профиля при проспективном наблюдении пациентов с АГ на фоне проводимой терапии показала, что исходно во всех группах уровень общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) превышал целевые значения. На фоне проводимой терапии во всех группах зарегистрирована тенденция к снижению указанных параметров липидного обмена и повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в группе с пребиотиком и ЛФК. В группе с пребиотиком зарегистрировано значимое снижение триглицеридов (p=0,022). Результаты настоящей работы согласуются с данными других исследователей, продемонстрировавших способность пребиотиков снижать уровень ОХС и ХС ЛПНП, а также за счет увеличения числа бактерий, продуцирующих ацетат и контролирующих фактор транскрипции Egr1, управлять состоянием ССЗ посредством влияния на воспаление, фиброз и гипертрофию миокарда [16].

Сравнительная характеристика параметров воспаления при проспективном наблюдении пациентов с АГ на фоне проводимой терапии представлена в табл. 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика параметров воспаления в исследуемых группах в динамике

Примечание. p — статистическая значимость различий между группами; p_д — достоверность различий параметров внутри группы в динамике. ИЛ — интерлейкин; вчСРБ — высокочувствительный C-реактивный белок.

По представленным в табл. 3 данным видно, что в группе с ЛФК зарегистрировано значимое снижение ИЛ-1 (p=0,038), вч-СРБ (p=0,013), уровень гомоцистеина значимо снизился во всех группах дополнительного вмешательства (p=0,001, p=0,012, p=0,010 во 2, 3, 4-й группах соответственно). Во всех группах значимо повысился уровень ИЛ-10 (p=0,028, p<0,001, p=0,009, p=0,050 в 1, 2, 3, 4-й группах соответственно).

Полученные данные по снижению уровня воспалительных маркеров на фоне комбинированной терапии АГ согласуются с данными ряда исследовательских работ, свидетельствующих о позитивном влиянии улучшения микробиоты кишечника на нормализацию параметров воспалительного ответа и стабилизацию эндотелиальной функции клеток кишечного барьера и сосудистой стенки, в частности, за счет повышения уровня оксида азота, подтверждая наличие протективного эффекта от проводимой терапии [17].

Группы пациентов для проведения дополнительных вмешательств формировали на фоне достижения целевых уровней АД, в связи с чем не было получено достоверных различий в параметрах СМАД ни на исходном этапе, ни в точке 12 мес терапии. За время наблюдения у пациентов наблюдалось эпизодическое повышение АД выше 140/90 мм рт.ст., не потребовавшее изменения базовой медикаментозной терапии или госпитализаций в группах.

Тем не менее в группе пациентов, получавшей пребиотик, было зарегистрировано снижение среднесуточных (24) параметров: ЧСС(24) (p=0,052), вариабельности систолического АД(24). В группе с ЛФК выявлено значимое снижение систолического АД(24) (p=0,043) и диастолического АД(24) (p=0,028), свидетельствующих о коррекции имеющихся нарушений суточного профиля АД (рис. 2).

Рис. 2. Динамика параметров суточного мониторирования артериального давления в исследуемых группах в динамике.

Сравнительная характеристика показателей эластических свойств сосудистой стенки у пациентов исходно и через 12 мес в исследуемых группах пациентов отражена в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная характеристика параметров эластических свойств сосудистой стенки в исследуемых группах в динамике

Примечание. CAVI — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, средний показатель в группе; PWV — скорость пульсовой волны, средний показатель в группе; p — статистическая значимость различий между группами; p_д — достоверность различий параметров внутри группы в динамике.

Анализ данных показал, что на исходном этапе показатели PWV во всех группах достоверно превышали нормативные значения, без значимых различий между группами. В динамике в группе с пребиотиком была зарегистрирована тенденция к снижению PWV (p=0,078), в группе с ЛФК — значимое снижение CAVI (p=0,030) и PWV (p=0,002). Однако следует отметить, что значения PWV, несмотря на значимое снижение, сохранялись на уровне выше целевых значений в обеих группах.

Снижение эндотоксемии, уровня липидных и воспалительных параметров в сыворотке крови на фоне повышения КЦЖК, нормализация отдельных параметров профиля АД и тенденция к улучшению эластических свойств сосудистой стенки свидетельствуют о наличии положительного влияния представленных в работе дополнительных направлений терапевтического вмешательства в виде сбалансированной диеты с пищевыми волокнами, курса пребиотика и долгосрочной ЛФК, обеспечивающих позитивный сосудистый протективный эффект, более выраженный в группе пациентов, занимающихся ЛФК. Внедрение ЛФК в схему лечения пациентов с АГ важно для персонификации терапии с целью профилактики прогрессирования АГ и снижения рисков развития ССЗ.

Предложенный комплекс физических нагрузок с рекомендуемой частотой дозирования, подобранным режимом и интенсивностью можно оценить как положительный стрессовый фактор для кишечника, стимулирующий адаптацию и улучшающий прочность кишечного барьера в длительной перспективе. Предложенный способ лечения обеспечивает повышение качества жизни пациентов и стабилизацию гемодинамических параметров.

Заключение

Установлено, что нарушения в микробиоме кишечника способствуют развитию метаболических заболеваний и их прогрессированию за счет высокого уровня воспаления и окислительного стресса.

В проведенных исследованиях также доказано, что разные лечебные диеты, включающие пробиотики и пребиотики, в том числе пищевые волокна, благоприятно влияют на состав и функцию микробиоты кишечника и могут рассматриваться как полезные терапевтические вмешательства у пациентов с ССЗ. Взаимные ассоциации между иммуновоспалительными медиаторами и коррекцией кишечного микробиома, вызванной физическими упражнениями, могут задействовать несколько клеточных энергетических сенсоров и вызывать активацию адипокинов и миокинов, которые контролируют энергетический баланс и метаболизм тканей.

Полученные в настоящем исследовании положительные клинические и лабораторные результаты комплексного применения сбалансированной диеты, курса пребиотиков и ЛФК, заключающиеся в снижении массы тела, ИМТ, ОТ и ОБ, значимом снижении уровня эндотоксемии, повышении уровня КЦЖК, а также достигнутая коррекция провоспалительных маркеров, свидетельствовали о влиянии на микробиом кишечника и снижении уровня системного воспаления, что способствовало нормализации параметров профиля АД и улучшению эластических свойств сосудистой стенки.

Полученные результаты позволяют рекомендовать комплексное применение сбалансированной диеты, курса пребиотиков и лечебной физкультуры для профилактики прогрессирования АГ и снижения рисков развития ССЗ.

Работа проведена в рамках научно-исследовательской программы Тюменского кардиологического научного центра Томского национального исследовательского медицинского центра РАН, Тюмень, Россия.

Участие авторов: дизайн работы — Дороднева Е.Ф.; концепция работы, написание работы —Петелина Т.И.; сбор материала статистическая обработка — Авдеева К.С.; сбор материала — Валеева Л.Л.; выполнение лабораторных исследований — Зуева Е.В.; проведение ЛФК — Быкова С.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare the absence of conflict of interest.