Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения (22,5%) [1]. Около 70% всех случаев раннего РМЖ представлены гормон-положительными HER2-отрицательными опухолями [2]. Назначение неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) у данной группы пациенток остается спорным, учитывая низкую частоту достижения полного патоморфологического ответа (pCR) [3, 4]. Основным показанием к проведению НАПХТ при гормон-положительном HER2-отрицательном РМЖ является необходимость уменьшения размера первичной опухоли с целью выполнения органосохраняющей операции (ОСО), а также возможность деэскалации объема хирургического лечения в аксиллярной области [5]. Однако частота конверсии исходно планируемой мастэктомии (МЭ) в ОСО ниже по сравнению с агрессивными подтипами (HER2-положительный и тройной негативный РМЖ) [6].

В исследованиях [7, 8] продемонстрировано, что индекс пролиферации опухолевых клеток (Ki-67) может быть потенциальным прогностическим биомаркером ответа на НАПХТ. G. Garufi и соавт. [9] провели многоцентровой ретроспективный анализ, на основе которого разработана прогностическая нормограмма для pCR на основе клинико-патологических характеристик люминальных опухолей. Авторы пришли к выводу, что оптимальное пороговое значение Ki-67 для прогнозирования pCR составляет 44%. Однако в других исследованиях [10, 11] были определены разные пороговые значения Ki-67 (25—50%), предсказывающие достижение значимых клинических и патоморфологических ответов.

Таким образом, цель настоящего исследования — проанализировать клинический и патоморфологический ответы на НАПХТ у больных РМЖ IIA–IIB стадии (cT1—2N1, cT2—3N0) гормон-положительным HER2-отрицательным подтипом в зависимости от уровня Ki-67, а также оценить объем выполненного хирургического вмешательства.

Материал и методы

В исследование вошло 100 больных РМЖ IIA, IIB стадии (cT1—2N1, cT2—3N0M0) гормон-положительным HER2-отрицательным подтипом, которым на первом этапе комплексного лечения была проведена НАПХТ с последующим хирургическим лечением в отделении онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи МНИОИ им. П.А. Герцена — филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ в период с 2013 по 2022 г. Пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от уровня Ki-67: в 1-ю с Ki-67 20—30% вошло 24 (24%), во 2-ю с Ki-67 31—50% — 41 (41%), в 3-ю с Ki-67>50% — 35 (35%) больных. Распределение пациенток в зависимости от клинической стадии (TNM-классификация AJCC, 8-е издание) представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от клинической стадии рака молочной железы

Медиана возраста включенных в исследование больных составила 46 лет (от 22 до 67). Менструальная функция была сохранена у 57 (57%) больных, 43 (43%) находились в менопаузе. Мутация в генах BRCA1/2 была выявлена у 7 (7%) пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был инвазивный протоковый РМЖ — 85%, инвазивный дольковый рак составил 7%, другие гистологические типы были представлены в 8% случаев. Мультицентричность опухолевых узлов наблюдалась у 11% больных. Степень злокачественности в большинстве случаев составила при G2 — 66%, G3 — 33%, G1 — 1%.

Всем участникам исследования проводилась НАПХТ в режиме 4AC+12P/4T (доксорубицин 60 мг/м² внутривенно (в/в) в 1-й день+циклофосфамид 600 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла; паклитаксел 80 мг/м² в/в еженедельно 12 введений/доцетаксел 75 мг/м² в/в 1 раз в 3 нед, 4 цикла).

После окончания полного курса НАПХТ оценивали клинический ответ по результатам маммографии и ультразвукового исследования молочных желез и регионарных зон. Полный клинический ответ определялся по данным обследования как отсутствие ранее определяемого опухолевого узла в молочной железе и измененных лимфатических узлов. Медиана размера опухолевого узла до НАПХТ составила 30 мм (диапазон от 11 до 80), после НАПХТ — 17 мм (диапазон от 0 до 85).

На втором этапе комплексного лечения всем больным выполнено хирургическое лечение с последующим патоморфологическим исследованием операционного материала и оценкой степени лечебного патоморфоза по классификации Г.А. Лавниковой (степень RCB не оценивалась в связи с включением в исследование больных, получавших лечение с 2013 г.). Полный лечебный патоморфоз соответствовал 4-й степени, pCR определялся как отсутствие остаточной инвазивной опухоли в молочной железе и лимфатических узлах.

Результаты

При анализе клинического ответа (рис. 1) cCR в молочной железе наиболее часто наблюдался в группе с уровнем Ki-67>50% — 9 (25,7%) случаев из 35, с уровнем Ki-67 31—50% — 4 (9,8%) из 41, а с уровнем Ki-67 20—30% — 4 (16,7%) из 24. Частичный ответ (cPR) при уровне Ki-67 20—30% был достигнут в 12 (50%) случаях, что выше по сравнению с другими группами. Отсутствие ответа (cNR) на проведенную НАПХТ в большинстве случаев наблюдалось при уровне Ki-67 31—50% — 18 (43,9%) случаев. Стоит отметить, что отрицательная динамика в виде увеличения размеров опухолевого узла была отмечена при более высоких значениях Ki-67 (31—50% — 2,4%, более 50% — 5,7%). Общий cCR в молочной железе был диагностирован у 17 (17%) из 100 пациенток.

Рис. 1. Клинический ответ на НАПХТ в зависимости от уровня Ki-67.

cCR — полный клинический ответ; cPR — частичный клинический ответ; cNR — отсутствие клинического ответа

При оценке клинического ответа в лимфатических узлах были включены только пациентки со статусом cN1 (n=41). Так, показатель cCR был наивысший в группе с уровнем Ki-67 20—30% — 7 (70%) из 10 случаев. Около трети случаев во всех группах (30—36%) было представлено cNR в лимфатических узлах (см. рис.1). Общий cCR в лимфатических узлах был достигнут у 27 (65,9%) из 41 пациентки.

В целом частота достижения cCR (ycT0N0) была более высокой при уровне Ki-67>50% — 9 (25,7%) пациенток из 35, при уровне Ki-67 31—50% — 4 (9,8%) из 41, а Ki-67 20—30% — 4 (16,7%) из 24, статистически значимой разницы среди групп не выявлено (p=0,181; скорректированный p=0,545).

Вне зависимости от клинического ответа в молочной железе на НАПХТ хирургическое лечение в объеме МЭ было выполнено у 60% больных, ОСО — у 40%. В случаях достижения cCR из 17 больных у 12 (70,6%) была выполнена МЭ с/без реконструкции, в то время как у 5 (29,4%) — резекция молочной железы в классическом или онкопластическом варианте (табл. 2).

Таблица 2. Объем хирургического лечения в зависимости от клинического ответа на НАПХТ

Объем хирургического лечения в аксиллярной области не зависел от клинического ответа. Так, лимфодиссекция выполнялась у всех больных с cN1 (41%), а также в случае cN0 у 15 (25,4%) из 59 больных. Биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) была проведена при cN0 у 44 (74,6%) из 59 больных, в случае выявления метастаза объем хирургического вмешательства расширялся до лимфаденэктомии — 5 (8,5%) случаев. Однако вновь следует уточнить, что у части больных, получавших лечение в 2013—2015 гг., БСЛУ как стандартный вариант не проводилась, и в большинстве случаев пациенткам выполнялась полноценная лимфодиссекция.

Патоморфологический ответ на НАПХТ в зависимости от уровня Ki-67 представлен на рис. 2.

Рис. 2. Патоморфологический ответ на НАПХТ в зависимости от уровня Ki-67.

pCR– полный патоморфологический ответ; pPR –частичный патоморфологический ответ; pNR — отсутствие патоморфологического ответа.

Как видно из рис.2, по данным планового гистологического исследования полный патоморфологический ответ (pCR) в молочной железе наиболее часто был достигнут при уровне Ki-67>50% — 8 (22,9%) случаев по сравнению с группами с уровнем Ki-67 31—50 и 20—30% (4 (9,8%) и 2 (8,3%) сответственно), такая же тенденция прослеживалась и при оценке клинического ответа. Наиболее высокий показатель частичной патоморфологической регрессии (pPR) был диагностирован при уровне Ki-67 20—30% — 17 (70,8%) случаев. Также обращает на себя внимание частота отсутствия ответа (pNR) на НАПХТ во всех анализируемых группах, однако чаще это фиксировалось при Ki-67 31—50% — 15 (36,6%) случаев. Стоит отметить, что отрицательная динамика в виде увеличения размера опухолевого узла прослеживалась только при более высоких уровнях Ki-67: при 31—50% выявлена у 2 (4,8%) больных из 41, а при более 50% — у 2 (5,7%) из 35. Общий pCR в молочной железе был установлен у 14 из 100 больных.

При оценке патоморфологической регрессии в лимфатических узлах исключены пациентки со статусом cN0→ycN0→ypN0. Так, частота достижения полной патоморфологической регрессии была наибольшей в группе с уровнем Ki-67 20—30% — 7 (36,8%) из 19 случаев. Представляет интерес то, что вероятность pCR уменьшалась с увеличением уровня Ki-67, при показателе более 50% не выявлено ни одного случая. Отрицательная динамика в виде увеличения количества измененных лимфатических узлов при cN1 или выявление метастаза в лимфатическом узле при БСЛУ/плановом гистологическом исследовании в случаях cN0→ycN0 наблюдалась во всех анализируемых группах, однако с уровнем Ki-67>50% была наивысшей — 4 (44,4%) случая из 9. Общий pCR в лимфатических узлах был достигнут у 15 (27,3%) из 55 больных.

Максимальный показатель pCR (ypT0-isN0) был отмечен в группе с уровнем Ki-67>50% — 8 (22,9%) больных, в то время как при Ki-67 31—50% — 4 (9,8 %), а 20—30% — 1 (4,2%), статистически значимого различия не выявлено (p=0,081; скорректированный p=0,321).

Таким образом, в общей популяции показатель cCR был равен 17%, а pCR составил 13%.

Обсуждение

По данным мировой литературы [12, 13], частота достижения pCR при гормон-положительном HER2/отрицательном РМЖ после полного объема НАХТ колеблется от 4 до 19%.

P. Jain и соавт. [14] при гормон-положительном HER2-отрицательном РМЖ cCR удалось достичь у 13,8% (8/58) больных, а pCR — у 6,9% (4/58). В исследовании D. Moldoveanu и соавт. [15], включавшем 19 611 пациенток с cN+ гормон-положительным HER2-отрицательным РМЖ, общий pCR составил 7,4%, а pCR только в лимфатических узлах был отмечен у 21,7% пациенток. Медиана Ki-67 составила 30%, в зависимости от значения Ki-67 было выделено 2 группы: Ki-67 менее 20% (n=678, 27,7%) и 20% и более (n=1766, 72,3%). Молодой возраст (моложе 50 лет) и уровень Ki-67≥ 20% были предикторами достижения pCR после НАПХТ в лимфатических узлах. В нашем исследовании показатели общего cCR и pCR были выявлены всего у 17 и 13% больных соответственно, что сопоставимо с данными литературы. В лимфатических узлах pCR был также выше по сравнению с pCR только в молочной железе (23,7% против 14%). В отличие от D. Moldoveanu и соавт. мы анализировали опухоли только с уровнем Ki-67≥20%. Полученные данные свидетельствуют, что при любом значении индекс пролиферации не являлся предиктором полного ответа в лимфатических узлах на проводимую НАПХТ.

Abd El Khalek и соавт. [16] сообщили о частоте pCR после НАПХТ при люминальном B подтипе РМЖ в 25,9% (7/24) случаев. Используя анализ кривой ROC, авторы обнаружили, что Ki-67 25% является оптимальным значением для прогнозирования pCR. U. Resende и соавт. [17] в 2018 г. проанализировали показатели cCR и pCR после НАПХТ при всех подтипах РМЖ. При люминальном B HER2-негативном частота cCR только в молочной железе составила 45 случаев из 83 (54,2%), а pCR — 3 (3,6%). Показатель cCR только в лимфатическом узле был достигнут в 46 случаях из 65 (70%), тогда как pCR — в 17 (26%) случаях. Общий cCR и pCR был равен 50,6% (42/83) и 2,4% (2/83) соответственно. Авторы пришли к выводу, что Ki-67≥50% был единственным предиктором cCR только в молочной железе, а также молочной железе и лимфатическом узле при всех подтипах РМЖ. Наше исследование показало, что максимальные показатели cCR и pCR можно ожидать при уровне Ki-67>50%.

J.C. Boughey и соавт. [18] продемонстрировали частоту достижения общего pCR при Ki-67>20% в 14% случаев, тогда как pCR только в молочной железе составил 19%, а pCR только в лимфатических узлах возрос до 28%. МЭ была выполнена у 82,9% пациенток, ОСО — только у 17,1% после НАПХТ. В исследовании Y. Sang и соавт. [19] частота pCR при люминальном B подтипе РМЖ составила 20,4%. Хирургическое лечение в объеме МЭ проведено у 863 больных из 976, а ОСО — у 113. Авторами отмечено, что 80% пациенток, достигших pCR, выбрали МЭ. Напротив, E. Barbieri и соавт. [20] сообщили, что проведение НАПХТ увеличивало частоту ОСО на 16,7%, однако показатель выполненных МЭ также оставался высоким (58% против 42%). Наше исследование продемонстрировало такую же тенденцию в частоте произведенных МЭ по сравнению с ОСО (60% против 40%).

Заключение

Проведенное исследование продемонстрировало низкую частоту полного клинического ответа в общей популяции больных люминальным HER2-негативным ранним РМЖ после проведения полного объема НАХТ (17%). Значимых различий между исследуемыми группами в зависимости от уровня Ki-67 не выявлено (p=0,181; скорректированный p=0,545). Тем не менее в группе с уровнем Ki-67>50% показатель cCR оказался наивысший, составив 25,7%. Вне зависимости от клинического ответа частота ОСО не превысила 40%. В общей популяции pCR только в молочной железе был диагностирован у 14% больных, однако, как и cCR, в группе с Ki-67>50% встречался более часто (22,9%). В лимфатических узлах pCR был достигнут в 27,3% случаев, не выявлено связи между статусом ypN и уровнем Ki-67, при значении более 50% не зафиксировано ни одного случая полной регрессии. В целом общий pCR (в молочной железе и лимфатических узлах — ypT0-isN0) был зафиксирован у 13% больных. Вероятность достижения pCR возрастала при увеличении уровня Ki-67, однако это связано с количеством полных ответов в молочной железе и клинически неизмененных лимфатических узлов в данной группе. Также статистически значимого различия между группами в частоте достижения pCR не выявлено (p=0,081; скорректированный p=0,321).

Таким образом, при гормон-положительном HER2-отрицательном подтипе РМЖ, учитывая низкую частоту достижения cCR и pCR при любых уровнях Ki-67, а также отсутствие увеличения числа выполненных ОСО, должен рассматриваться индивидуальный подход к назначению НАПХТ.

Участие авторов:

Разработка концепции и дизайна исследования –Зикиряходжаев А.Д., Болотина Л.В., Занозина Е.А.

Сбор и обработка материала –Занозина Е.А., Рассказова Е.А.

Статистическая обработка данных –Занозина Е.А., Сипки В.Н.

Написание текста рукописи –Занозина Е.А.

Редактирование текста–Зикиряходжаев А.Д., Болотина Л.В., Максимов К.В., Усов Ф.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.