Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Студеникина А.А.

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики, ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»

Мангазеева Е.Д.

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Богачук А.П.

ФГБУН «Государственный научный центр Российской Федерации Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН

Липкин В.М.

ФГБУН «Государственный научный центр Российской Федерации Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН

Аутеншлюс А.И.

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики, ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»

Влияние ацетиламидного синтетического пептида HLDF-6 на дифференцировку клеток при раке молочной железы

Авторы:

Студеникина А.А., Мангазеева Е.Д., Богачук А.П., Липкин В.М., Аутеншлюс А.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Архив патологии. 2025;87(2): 5‑10

Просмотров: 322

Загрузок: 20


Как цитировать:

Студеникина А.А., Мангазеева Е.Д., Богачук А.П., Липкин В.М., Аутеншлюс А.И. Влияние ацетиламидного синтетического пептида HLDF-6 на дифференцировку клеток при раке молочной железы. Архив патологии. 2025;87(2):5‑10.
Studenikina AA, Mangazeeva ED, Bogachuk AP, Lipkin VM, Autenshlyus AI. The effect of acetylamide synthetic peptide HLDF-6 on cell differentiation in breast cancer. Russian Journal of Archive of Pathology. 2025;87(2):5‑10. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/patol2025870215

Рекомендуем статьи по данной теме:
Экспрес­сия тран­сфер­ри­но­вых ре­цеп­то­ров 1 и β1-ин­тег­ри­нов кор­ре­ли­ру­ет со ста­ту­сом ре­цеп­то­ров эс­тро­ге­нов и им­мун­ной ин­фильтра­ци­ей при ра­ке мо­лоч­ной же­ле­зы. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(4):23-30
Экспрес­сия бел­ка NDRG1 в об­раз­цах ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы, вза­имос­вязь с ре­ги­онар­ным ме­тас­та­зи­ро­ва­ни­ем. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(6):36-42
Ин­до­ци­анин зе­ле­ный — не­отъем­ле­мая часть ре­конструк­тив­ной хи­рур­гии мо­лоч­ной же­ле­зы с ис­поль­зо­ва­ни­ем пер­фо­ран­тных лос­ку­тов. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(8):34-40
Ве­ду­щие тен­ден­ции за­бо­ле­ва­емос­ти ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы в Рес­пуб­ли­ке Крым. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(4):42-47
Вли­яние прог­рам­мы кар­ди­орес­пи­ра­тор­ных тре­ни­ро­вок на уро­вень мо­ле­кул меж­кле­точ­ной ад­ге­зии у па­ци­ен­ток с пос­тмас­тэк­то­ми­чес­ким син­дро­мом. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(4):45-51
Диаг­нос­ти­чес­кая цен­ность флю­орес­цен­тной лим­фог­ра­фии для би­оп­сии сиг­наль­ных лим­фа­ти­чес­ких уз­лов при ра­ке мо­лоч­ной же­ле­зы. Обоб­ща­ющий опыт нес­коль­ких спе­ци­али­зи­ро­ван­ных цен­тров. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(10):49-61
Ког­да мас­тэк­то­мия не­из­беж­на, или сво­бод­ная пе­ре­сад­ка сос­ко­во-аре­оляр­но­го ком­плек­са в со­че­та­нии с ре­конструк­ци­ей. Плас­ти­чес­кая хи­рур­гия и эс­те­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(4):60-64
Слож­ный слу­чай ре­конструк­ции мо­лоч­ной же­ле­зы пос­ле вы­пол­не­ния од­но­мо­мен­тной ауто­ло­гич­ной ре­конструк­ции и раз­ви­тия ли­по­нек­ро­за лос­ку­та. Плас­ти­чес­кая хи­рур­гия и эс­те­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(4):77-83
Кап­су­ляр­ная кон­трак­ту­ра пос­ле ре­конструк­тив­но-плас­ти­чес­ких опе­ра­ций по по­во­ду ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(6):78-83
Вли­яние раз­ме­ра опу­хо­ли на вы­жи­ва­емость па­ци­ен­тов с пер­вич­ной сар­ко­мой мо­лоч­ной же­ле­зы. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(12):38-43

Современные подходы к терапии рака молочной железы (РМЖ) предусматривают индивидуальный подход к каждой пациентке с учетом стадии и распространенности процесса, молекулярно-биологического подтипа опухоли [1, 2]. В последние годы разрабатываются альтернативные методы лечения злокачественных новообразований, в том числе дифференцирующая терапия, которая вместо «уничтожения» опухолевых клеток направлена на их «созревание», повышая дифференцировку и снижая злокачественность [3], что может значительно уменьшить побочные эффекты и улучшить качество жизни пациенток [4]. Дополнительным преимуществом дифференцирующей терапии является ее способнось преодолевать резистентность опухолевых клеток, снижая их агрессивность и делая опухоль более чувствительной к классической противоопухолевой терапии [5].

Одним из таких дифференцирующих агентов является белок HLDF, который индуцирует не только дифференцировку клеток линии HL-60 промиелоцитарного лейкоза человека в фенотипически зрелые гранулоциты, но и апоптоз, а также подавляет синтез ДНК в культуре этих клеток [6]. Было показано, что HLDF способствует повышению степени дифференцировки клеток инвазивной протоковой карциномы молочной железы, что позволяет рассматривать этот фактор в качестве кандидата для дифференцирующей терапии злокачественных новообразований [7]. Однако полноразмерный HLDF обладает низкой устойчивостью в организме — его период полужизни в плазме крови крысы составляет всего 2 мин. Для защиты от гидролиза была синтезирована ацетиламидная форма пептида HLDF-6, обладающая более длительным периодом полужизни по сравнению с нативной формой [8], при этом действие HLDF-6 на опухолевый процесс в молочной железе остается неизвестным. В связи с чем цель исследования — сравнительная оценка влияния ацетиламидного синтетического пептида HLDF-6 на дифференцировку клеток при различных молекулярно-биологических подтипах РМЖ.

Материал и методы

Изучены биоптаты 33 женщин с РМЖ в возрасте от 33 до 77 лет (средний возраст 62 года), находившихся на лечении в маммологическом отделении Городской клинической больницы №1 Новосибирска. Критерии включения: РМЖ, гистологический тип — инвазивная протоковая карцинома неспецифицированная, размер опухоли T1 и T2, степень дифференцировки опухоли G2, отсутствие неоадъювантной терапии до взятия материала на исследование и онкологических заболеваний другой локализации, а также очагов отдаленного метастазирования. Все исследования проводили в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации. Все пациентки прочитали и подписали информированное согласие на проведение исследований, одобренное этическим комитетом НИИМББ ФИЦ ФТМ.

Полученные от пациенток биоптаты объемом 8 мм3 помещали в 2 флакона и инкубировали при 37°C в течение 72 ч: в первом флаконе был биоптат с 1 мл среды DMEM-F12 (клетки без инкубации), во втором биоптат инкубировали в 1 мл среды DMEM-F12 с добавлением 20 мкг HLDF-6 (клетки, инкубированные с HLDF-6).

Для проведения патогистологического исследования в соответствии со стандартной методикой гистологические срезы толщиной 4—5 мкм подготавливали и окрашивали гематоксилином и эозином. Для оценки относительного содержания опухолевых клеток различной степени дифференцировки в образцах определяли такие цитоморфологические критерии, как степень выраженности ядерного полиморфизма, ядерной атипии и величины ядерно-цитоплазматического отношения с учетом Ноттингемской градирующей системы [9], что представлено на рис. 1.

Рис. 1. Критерии оценки степени дифференцировки опухолевых клеток.

Статистическую обработку проводили с использованием SPSS 22. Для сравнения независимых групп использовали U-критерий Манна–Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Результаты исследования представлены как медиана (Me) и интерквартильный размах (Q1—Q3).

Результаты и обсуждение

Пациенток с РМЖ разделили на 3 группы согласно молекулярно-биологическому подтипу [10], данные представлены в таблице, ввиду малого количества пациенток с люминальным B HER2-положительным и HER2-положительным подтипами эти пациентки не вошли в исследование.

Молекулярно-биологические подтипы пациенток с РМЖ

Группа

Молекулярно-биологический подтип

ER

PR

HER2

Ki-67,%

Возраст, лет

Люм A, n=14

Люминальный A

+

+/–

Менее 20

62 (44—77)

Люм B, n=12

Люминальный B HER2-отрицательный

+

+/–

20 и более

60 (33—74)

Баз, n=7

Базальноподобный

40—95

60 (47—72)

Примечание. ER — рецептор эстрогена; PR — рецептор прогестерона; HER2 — 2-й рецептор эпидермального фактора роста человека; Ki-67 — антиген, определяющийся в делящихся клетках.

Исследование показало, что синтетический пептид HLDF-6 оказывает значительное влияние на клетки пациенток с люминальным B HER2-отрицательным подтипом, увеличивая относительное содержание дифференцированных клеток (рис. 2, а, рис. 3, в) и снижая относительное содержание низкодифференцированных клеток (см. рис. 2, б, рис. 3, г). При этом HLDF-6 не оказывает существенного влияния на клетки пациенток с люминальным A и базальноподобным молекулярным подтипами (см. рис. 2, 3).

Рис. 2. Относительное содержание клеток до и после инкубации с HLDF-6 у пациенток с тремя молекулярными подтипами РМЖ.

а — дифференцированные клетки; б — низкодифференцированные клетки. Cell — клетки без инкубации с HLDF-6; Cell+HLDF-6 — клетки, инкубированные с HLDF-6.

Рис. 3. Морфология биоптатов РМЖ до и после влияния HLDF-6.

а — опухоль без воздействия HLDF-6 (Люм A); б — опухоль, инкубированная с HLDF-6 (Люм A); в — опухоль без воздействия HLDF-6 (Люм B); г — опухоль, инкубированная с HLDF-6 (Люм B); д — опухоль без воздействия HLDF-6 (Баз); е — опухоль, инкубированная с HLDF-6 (Баз), ×400.

По данным нашего исследования, базальноподобный подтип РМЖ характеризуется высоким относительным содержанием низкодифференцированных клеток как до, так и после воздействия HLDF-6. Возможной причиной отсутствия эффекта пептида может быть генетическая нестабильность этой группы опухолей, которая отличается наиболее агрессивным течением и наихудшим прогнозом [11].

В противоположность этому люминальный A подтип изначально ассоциируется с низкой степенью злокачественности опухоли. Наше исследование подтверждает высокое относительное содержание дифференцированных клеток в образцах опухоли люминального A подтипа как до, так и после воздействия HLDF-6. Хотя статистически значимого эффекта воздействия пептида не было зафиксировано, тем не менее наблюдалась положительная тенденция к снижению низкодифференцированных клеток.

Люминальный B HER2-отрицательный подтип связан с более агрессивным течением заболевания, частой резистентностью к системной терапии и худшими исходами по сравнению с люминальным A подтипом [12]. Следует отметить, что уровень экспрессии Ki-67 является основным индикатором, используемым для дифференциации люминального A и люминального B (HER2-отрицательного) подтипов, которые требуют различных подходов к лечению [13]. Результаты нашего исследования показывают статистически значимый эффект воздействия HLDF-6 на опухолевые клетки пациенток с люминальным B HER2-отрицательным подтипом, что схематично представлено на рис. 4 и, возможно, связано с комплексным влиянием пептида на экспрессию маркера пролиферации Ki-67.

Рис. 4. Влияние HLDF-6 на клетки пациенток с люминальным B HER2-отрицательным подтипом РМЖ.

Представлено схематическое отображение влияния ацетиламидной формы HLDF-6 на клетки при люминальном B HER2-отрицательном подтипе: снижение содержания низкодифференцированных клеток и повышение дифференцированных.

Заключение

Актуальность дифференцирующей терапии РМЖ обусловлена ее способностью обеспечить персонализированное, менее токсичное и эффективное лечение, особенно для пациенток с устойчивыми формами рака [3—5]. Разработка и внедрение новых дифференцирующих агентов представляют собой перспективное направление в современной онкологии, способное значительно улучшить исходы лечения и качество жизни пациенток с РМЖ. Настоящее исследование показало, что применение HLDF-6 приводит к значительному увеличению относительного содержания дифференцированных клеток при люминальном B подтипе РМЖ, что свидетельствует о снижении злокачественности этого подтипа и позволяет рассматривать синтетический фактор дифференцировки HLDF-6 как перспективное средство для дифференцирующей терапии у пациенток с люминальным B подтипом РМЖ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Студеникина А.А., Аутеншлюс А.И.

Сбор и обработка материала — Мангазеева Е.Д., Богачук А.П., Липкин В.М.

Статистическая обработка — Студеникина А.А.

Написание текста — Студеникина А.А., Мангазеева Е.Д.

Редактирование — Аутеншлюс А.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.