Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — распространенное заболевание, характеризующееся стойкой обструкцией дыхательных путей, а также внелегочными проявлениями, обусловленными вялотекущим хроническим системным воспалением. Это системное воспаление связано с повышенным риском развития основных сопутствующих заболеваний ХОБЛ, таких как сердечно-сосудистые заболевания, рак легких, депрессия, дисфункция скелетных мышц, сахарный диабет, кахексия, остеопороз и др. Вследствие высокой распространенности, высокого уровня инвалидности и смертности ХОБЛ стала глобальной проблемой общественного здравоохранения [1]. Ожидается увеличение распространенности ХОБЛ в связи со старением населения, высокой частотой курения и загрязнением воздуха [2, 3].

Одной из ведущих причин многих заболеваний и высокого риска смерти является ожирение, которое достигло масштабов эпидемии. Оно имеет серьезные последствия для здоровья, в том числе для функционирования дыхательной системы [4]. Жировая ткань, являясь органом эндокринной системы, может влиять на тяжесть ХОБЛ [1].

С одной стороны, ожирение запускает хроническое слабовыраженное воспаление, вызванное сигнальными медиаторами, продуцируемыми адипоцитами, которые также могут оказывать отрицательное влияние на функцию бронхолегочной системы [5], увеличивая гиперреактивность дыхательных путей, а также негативно влияя на емкость легких [6]. Адипоциты секретируют более 50 различных гормонов, факторов роста, ферментов и цитокинов, включая адипонектин, лептин, резистин, висфатин, апелин, костный морфогенный белок 2, интерлейкины (IL), ангиопоэтины, вклад которых в формирование системного воспаления у пациентов с ХОБЛ изучен недостаточно [6—8].

С другой стороны, предложены гипотезы, согласно которым жировая ткань может снижать активность системного воспаления [9]. Почему появились такие гипотезы? В последние два десятилетия стали выявлять лучшую выживаемость и меньшую частоту фатальных событий у лиц с хроническими заболеваниями, имеющих более высокую величину индекса массы тела (ИМТ). Такие факты способствовали появлению многочисленных дискуссий в отношении прогностического влияния избыточной массы тела и ожирения и целесообразности их коррекции у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями в рамках вторичной профилактики. В настоящее время значительно пополнился пул таких работ, в которых продемонстрирована защитная роль жировой ткани в выживаемости пациентов старшего возраста, имеющих различную патологию, причем потеря массы тела приводила к увеличению риска смерти от всех причин [10—15]. На сегодняшний день предлагаются различные объяснения механизмов подобных защитных эффектов жировой ткани: за счет способности аккумулировать в себе липофильные токсические вещества, к которым относятся, например, дихлордифенилтрихлорэтан, гексахлорциклогексан, полихлорированные бифенилы, пестициды и пр. [16]; способность адипоцитов связывать ряд воспалительных цитокинов; способность жировой ткани продуцировать растворимый рецептор фактора некроза опухоли (ФНО)-α, уровень которого зависит от ее количества, и работать как «ловушка» для ФНО-α, уменьшая его уровень в крови. Все это может способствовать снижению активности системного воспаления и замедлению темпов атерогенеза [17]. Таким образом, жировая ткань у пациентов с ХОБЛ может оказывать как усиливающее, так и нивелирующее действие на хроническое системное воспаление. В то же время практическая значимость этого аспекта изучена явно недостаточно. Отдельные исследования свидетельствуют об изменении секреции адипоцитокинов при ХОБЛ: выявлено повышение уровней адипонектина в сыворотке крови [3, 6], лептина [18] и резистина у пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми людьми [19, 20]. Провоспалительные цитокины, такие как ФНО-α, IL-6 и IL-1β, вызывают экспрессию висфатина в гранулоцитах, моноцитах, макрофагах и адипоцитах. Показано, что уровни висфатина в сыворотке крови возрастают с увеличением тяжести ограничения воздушного потока у пациентов с ХОБЛ, особенно в фазе обострения [21]. Вместе с повышенными уровнями висфатина также наблюдались повышенные уровни C-реактивного белка (СРБ) и ФНО-α [22]. В настоящее время данные об исследовании влияния адипокинов и цитокинов на особенности течения ХОБЛ ограничены, что делает проблему актуальной и вызывает интерес к дальнейшему ее изучению.

Цель исследования — определить и сравнить цитокиновый и адипокиновый профили у пациентов с ХОБЛ в зависимости от композиционного состава тела.

Материалы и методы

Данное исследование является многоцентровым сравнительным контролируемым. Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России от 30.11.2020, протокол №8493.

Исследование проведено на базе эндокринологической и терапевтической клиник ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. Обследованы также пациенты, проходившие лечение в пульмонологическом отделении ОГАУЗ «ГКБ №3 им. Б.И. Альперовича» (Томск).

Критерии включения: пациенты обоих полов с диагнозом ХОБЛ в возрасте от 35 до 75 лет; подписанное информированное добровольное согласие.

Критерии невключения: инфекционные заболевания в стадии обострения, специфические инфекционные заболевания, такие как ВИЧ/СПИД, вирусные гепатиты, туберкулез; онкологические заболевания в настоящее время и в анамнезе за последние 5 лет; гемотрансфузии в период 1 мес до включения в исследование и в настоящий момент; бронхиальная астма; обострение ХОБЛ.

Критерии включения для группы контроля: условно здоровые лица в возрасте от 35 до 75 лет, с нормальной массой тела (ИМТ 18,5—24,9 кг/м²) и не имеющие заболеваний дыхательной системы; подписанное информированное добровольное согласие.

В исследование включено 150 человек, из них 110 — пациенты с ХОБЛ, 40 — группа контроля. Больные ХОБЛ набраны с учетом ИМТ и поделены на группы. В 1-й группе (n=38) — пациенты с нормальной массой тела (ИМТ 18,5—24,9 кг/м²), во 2-й (n=37) — с избыточной массой тела (ИМТ 25—29,9 кг/м²); в 3-й (n=35) — с ожирением (ИМТ 30—39,9 кг/м²).

Методы исследования. Всем обследуемым лицам проведена антропометрия: определены рост, вес, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ. Индекс массы тела рассчитан по формуле Кетле. Далее собран анамнез (длительность заболевания, количество обострений, длительность курения; рассчитан индекс курения (ИК) = количество выкуриваемых сигарет в день × стаж курения в годах/20). Получены данные с использованием ряда опросников: CAT (COPD Assessment Test (0—40 баллов), mMRC (Medical Research Council Dyspnea Scale, 0—4 балла), CCQ (The Clinical COPD Questionnaire, при его значении <1 — симптомы оцениваются как невыраженные, а при ≥1 — как выраженные, т.е. оказывающие влияние на жизнь пациента); тест Фагерстрема для оценки никотиновой зависимости (0—10 баллов).

Выполнен забор крови из локтевой вены для определения методом иммуноферментного анализа уровней лептина («Diagnostics Biochem Canada, Inc.», Канада), резистина, адипонектина («Mediagnost Gesellschaft fur Forschung und Herstellung von Diagnostika GmbH», Германия), висфатина («RayBiotech Inc.», США), а также концентрации ФНО-α, IL-4, -6, -8, -10 и MCP-1 (АО «Вектор-Бест», Россия). Выполнен также общий анализ крови на автоматическом гемоанализаторе.

Рассчитаны индексы воспаления: 1) системный индекс иммунного воспаления (SII) = (нейтрофилы · тромбоциты)/лимфоциты; 2) соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR) = нейтрофилы/лимфоциты; 3) соотношение тромбоцитов и лимфоцитов (PLR) = тромбоциты/лимфоциты; 4) произведение количества тромбоцитов и нейтрофилов (PPN) = тромбоциты · нейтрофилы; 5) соотношение лимфоцитов и моноцитов (LMR) = лимфоциты/моноциты.

Всем участникам исследования измерена сатурация (пульсоксиметр ООО «НПЦ МТ «Армед», Россия) и проведена спирометрия (спирометр Masterlab Pro, «Erich Jaeger GmbH», Германия).

Оценивали жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) исходно и в ходе пробы на обратимость бронхообструкции с сальбутамолом 400 мкг. Биоимпедансометрия проведена с использованием прибора АВС-02 (ООО НТЦ «МЕДАСС», Россия). Кроме того, оценивали такие показатели, как общая жидкость (кг), минеральная масса костной ткани (кг), жировая масса (кг, %), жировая масса туловища и конечностей (кг), мышечная масса (кг), тощая (безжировая) масса (кг), висцеральный жир (кг), фазовый угол.

Статистический анализ. Для расчетов использовалось программное обеспечение Statistica для Windows версии 10 («StatSoft Inc.», США). Проверка на соответствие нормальному закону распределения проведена с помощью критерия Шапиро—Уилка. Выявление значимости различий независимых групп по показателям с распределением, отличным от нормального, осуществлялось посредством критерия Краскела—Уоллиса и Манна—Уитни с поправкой Бонферрони (уровень p<0,016). Для определения статистической значимости взаимосвязей показателей применены критерии Спирмена и Пирсона. В качестве пороговых уровней значимости принят уровень p<0,05.

Результаты

В табл. 1 представлена клиническая характеристика испытуемых. Среди пациентов с ХОБЛ было 19 (17,3%) женщин и 91 (82,7%) мужчина, в группе контроля — 8 (20%) женщин и 32 (80%) мужчины. У больных ХОБЛ выявлены статистически значимые различия с лицами группы контроля по всем параметрам, кроме возраста. У пациентов с ожирением и ХОБЛ отмечена несколько меньшая длительность курения, однако по индексу пачка-лет группы не различались. Примечательно, что пациенты с ХОБЛ и избыточной массой тела имели меньшее количество баллов по опроснику CCQ и лучший результат по ОФВ1 в процентах.

Таблица 1. Клиническая характеристика испытуемых

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: данные представлены в виде Me (Q₂₅—Q₇₅). Здесь и в табл. 2, 3: ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.* — статистически значимые различия между группами ХОБЛ и группой контроля при попарном сравнении при p<0,05; p_1—2 — уровень статистической значимости различий 1-й и 2-й групп; p_1—3 — уровень статистической значимости различий 1-й и 3-й групп; p_2—3 — уровень статистической значимости различий 2-й и 3-й групп.

ЖЕЛ — жизненная емкость легких; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 с.

Антропометрическая характеристика и результаты биоимпедансометрии представлены в табл. 2. Наибольшие количества жидкости, минеральной массы костей, тощей массы, висцерального жира определены у испытуемых с избыточной массой тела и ожирением. Обращает на себя внимание, что у пациентов с ХОБЛ и нормальной массой тела имелись различия с группой контроля по ИМТ, ОТ, ОБ, количеству жировой ткани в килограммах и процентах, индексу жировой массы тела (ИЖМТ), кроме висцерального жира. Величина фазового угла была меньше у всех больных ХОБЛ по сравнению со здоровыми. Данный показатель является маркером изменений количества и качества мягких тканей, а также функции клеточных мембран. Низкий уровень фазового угла связан с более высоким риском смерти [23]. Не было статистически значимых различий по росту и мышечной массе.

Таблица 2. Антропометрическая характеристика и анализ состава тела испытуемых

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; ОБ — окружность бедер; ИЖМТ — индекс жировой массы тела; ИБЖМТ — индекс безжировой массы тела; ВКЖ/ОКЖ — соотношение внеклеточной жидкости к общему количеству жидкости.

Группы больных ХОБЛ по лечению не различались, кроме приема препаратов длительно действующих β2-агонистов (χ²=1,962; p=0,041). Короткодействующие β2-агонисты получали: 50% пациентов 1-й группы, 45% — 2-й группы, 42,86% — 3-й группы. Длительно действующие β2-агонисты получали 56,25% пациентов 1-й группы, 46% — 2-й группы, 66,8% — 3-й группы. Короткодействующие антихолинергики использовали 25% пациентов 1-й группы, 19% — 2-й группы, 27% — 3-й группы. Длительно действующие антихолинергики получали 50% пациентов 1-й группы, 48% — 2-й группы, 61,9% — 3-й группы. Ингаляционные глюкокортикостероиды получали 37,5% пациентов 1-й группы, 35% — 2-й группы, 42,4% — 3-й группы. Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 никто из пациентов не получал.

Нами рассчитаны индексы воспаления, которые представлены в табл. 3. Обращает на себя внимание то, что у пациентов с ХОБЛ и нормальной массой тела были самые высокие уровни индексов воспаления: NLR, PPN (однако отличия внутри когорты с ХОБЛ были статистически незначимыми), PLR и SII. Индекс LMR был более высоким у лиц группы контроля.

Таблица 3. Показатели индексов воспаления у обследуемых

Примечание. SII — системный индекс иммунного воспаления; NLR — отношение нейтрофилов к лимфоцитам; PLR — отношение тромбоцитов к лимфоцитам; LMR — отношение лимфоцитов к моноцитам; PPN — произведение тромбоцитов и нейтрофилов.

При сравнении адипокинового и цитокинового профилей между пациентами с ХОБЛ и лицами группы контроля обращали на себя внимание более высокие уровни адипонектина, висфатина, резистина, ФНО-α, IL-4, -6, -8, -10, MCP-1 у больных ХОБЛ (для всех p<0,050), что подтверждает данные мировой литературы о наличии системного воспаления у этой категории пациентов. У больных ХОБЛ определены более высокие уровни лептина и адипонектина, но различия оказались статистически незначимыми (p=0,780 и p=0,690 соответственно).

При сравнении концентраций адипоцитокинов внутри когорты с ХОБЛ, разделенной на группы по ИМТ, статистически значимо был повышен уровень лептина у пациентов с ХОБЛ и ожирением по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной массой тела (p<0,020). Концентрации IL-10 были выше у пациентов с нормальной (p<0,040) и избыточной массой тела (p<0,020) по сравнению с пациентами с ожирением.

Поскольку ИМТ не отражает точного количества жировой ткани, нами рассчитан ИЖМТ: ИЖМТ = жировая масса тела (кг)/рост (м²), согласно которому больные ХОБЛ поделены на квартили: группа Q1 — с низким индексом жировой массы тела (2,55—4,68 кг/м²), группа Q2 — со средним (4,69—10,33 кг/м²) и группа Q3 — с высоким (10,34—17,53 кг/м²). У пациентов группы Q1 (n=34) средний ИМТ составил 22,0 (19,1—27,8) кг/м²; группы Q2 (n=46) — 27,9 (20,6—32,4) кг/м²; группы Q3 (n=30) — 32,7 (26,8—39,7) кг/м².

Согласно данным табл. 4, отмечен более высокий уровень лептина и более низкий — адипонектина в зависимости от количества жировой ткани, чего не было при сравнении пациентов с ХОБЛ в зависимости от ИМТ. У пациентов группы с наименьшим количеством жировой ткани наблюдались наиболее высокие уровни воспалительных цитокинов ФНО-α и MCP-1 и в то же время самые высокие значения противовоспалительного IL-10 и адипонектина, что, вероятно, является защитным механизмом при более высоком уровне воспаления. Содержание IL-4 было ниже у пациентов группы с избытком жировой массы. Статистически значимых различий по уровням резистина, висфатина, IL-6, IL-8 между группами не было.

Таблица 4. Адипокиновый и цитокиновый профили у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от индекса жировой массы тела

Примечание. Группа Q1 — пациенты с пониженной жировой массой; группа Q2 — пациенты со средним количеством жировой массы; группа Q3 — пациенты с повышенной жировой массой; p_1—2— уровень статистической значимости различий групп Q1 и Q2; p_1—3 — уровень статистической значимости различий групп Q1 и Q3; p_2—3 — уровень статистической значимости различий групп Q2 и Q3; * — статистически значимые различия между сравниваемыми группами.

Пациенты также разделены на две подгруппы по индексу безжировой массы тела (ИБЖМТ) для сравнения клинических характеристик ХОБЛ и адипоцитокинового профиля, пороговое значение принято 17 кг/м² согласно ранее проведенному исследованию L. Wang и соавт. [24]. У пациентов подгруппы с пониженным ИБЖМТ (n=36) выявлены статистически значимые различия с пациентами второй подгруппы (n=74) по антропометрическим характеристикам: вес (p=0,002), ИМТ (p=0,001), ОТ (p=0,001), ОБ (p=0,022), ОТ/ОБ (p=0,010). У пациентов с ХОБЛ и ИБЖМТ 17 кг/м² и выше отмечены более высокие показатели MCP-1 (p=0,028), ЖЕЛ в % (p=0,015), ЖЕЛ в л/с (p=0,021), ОФВ1 в % (p=0,009), ОФВ1 в л/с (p=0,034) и пониженное значение PLR (p=0,019).

При проведении корреляционного анализа обнаружена статистически значимая обратная связь между уровнем IL-4 и ЖЕЛ в % (r= –0,30; p=0,020), а также с ОФВ1 в % (r= –0,28; p=0,030). MCP-1 имел положительные связи с длительностью курения (r=0,27; p=0,040) и результатами теста Фагерстрема (r=0,27; p=0,048). Из адипокинов только висфатин имел обратную связь с результатами опросников CAT (r= –0,34; p=0,039) и CCQ (r= –0,35; p=0,010). С увеличением спирометрической стадии ХОБЛ возрастали такие воспалительные индексы, как SII (r=0,29; p=0,020) и PPN (r=0,31; p=0,020). Индекс LMR имел положительную корреляционную связь с количеством обострений ХОБЛ за год (r=0,29; p=0,040).

Обсуждение

По результатам нашего исследования установлено, что состав тела, а именно количество жировой и безжировой массы, имеет взаимосвязь с адипоцитокинами у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с нормальной массой тела и ХОБЛ определено меньшее количество жировой ткани и, соответственно, ИЖМТ в сравнении с лицами группы контроля, в то же время дефицит жировой ткани был ассоциирован с более высокими уровнями провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и адипонектина. В работе Е.С. Овсянникова и соавт. показаны противоположные результаты: более высокий уровень системного воспаления у пациентов с ожирением и ХОБЛ в сравнении с нормальной массой тела, однако статистически значимые различия получены по уровням СРБ, интерферона-γ, ФНО-α, ФНО-R1, ФНО-R2. По показателям IL-4, -6, -8, -10 статистически значимых различий не было [2].

В метаанализе Y. Lin и соавт. показано, что уровень адипонектина в сыворотке крови у пациентов с ХОБЛ был выше, чем у здоровых лиц контрольной группы, а также он был выше у пациентов с обострением ХОБЛ, чем у пациентов со стабильным течением ХОБЛ [25].

Концентрации лептина и резистина у пациентов с ХОБЛ часто повышены [3, 18, 19], секреция лептина росла с увеличением жировой массы [26] и ИМТ [27], что отражено и в нашем исследовании. Однако при сравнении когорты ХОБЛ с группой контроля статистически значимые различия по уровням адипонектина и лептина нами не получены.

С учетом патогенеза ХОБЛ перспективным направлением является изучение воспалительных индикаторов, так как хроническое системное воспаление связано с прогрессированием заболевания и повышением риска смерти у пациентов с ХОБЛ [28]. Для оценки воспалительного статуса предлагаются SII, NLR, PLR, PPN и LMR. В популяционном исследовании D. Du и соавт. наблюдали статистически значимые ассоциации между всеми пятью воспалительными индексами и клинической картиной ХОБЛ. Воспалительные индексы SII, PLR и PPN продемонстрировали статистически значимые связи с результатами спирометрии, в то время как NLR и LMR коррелировали с результатами опросников [29]. Увеличение индекса SII связано со снижением ОФВ1 и повышением риска смерти от всех причин [30]. В нашем исследовании воспалительные индексы также имели связь с некоторыми показателями спирометрии и количеством обострений, а наибольшие величины индексов наблюдались у пациентов группы ХОБЛ с нормальной массой тела.

Заключение

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и нормальной массой тела были ниже значение объема форсированного выдоха за 1 с и выше воспалительные индексы по сравнению с показателями у больных хронической обструктивной болезнью легких с избыточной массой тела и ожирением. Однако индекс массы тела не отражает количество и соотношение жировой и безжировой массы. У пациентов группы с наименьшим количеством жировой ткани наблюдались наиболее высокие уровни воспалительных цитокинов фактора некроза опухоли альфа и моноцитарного хемотаксического протеина 1, а также противовоспалительного интерлейкина 10 и адипонектина, что может свидетельствовать о защитной роли жировой ткани у данной категории больных. Кроме того, при большей безжировой массе тела определялись лучшие показатели жизненной емкости легких, форсированной жизненной емкости легких и объема форсированного выдоха за 1 с. Биоимпедансометрия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких может представлять собой ценный диагностический инструмент для разработки персонализированных рекомендаций по коррекции нутритивного статуса.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Саприна Т.В., Проконич Д.А.; сбор и обработка материала — Проконич Д.А., Воронкова О.В., Чернышов Н.А.; статистический анализ данных — Проконич Д.А., Саприна Т.В.; написание текста — Проконич Д.А., Саприна Т.В., Чернышов Н.А.; научное редактирование — Саприна Т.В., Воронкова О.В., Букреева Е.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions: study design and concept — Saprina T.V., Prokonich D.A.; data collection and processing — Prokonich D.A., Voronkova O.V., Chernyshov N.A.; statistical analysis — Prokonich D.A., Saprina T.V.; text writing — Prokonich D.A., Saprina T.V., Chernyshov N.A.; scientific editing — Saprina T.V., Voronkova O.V., Bukreeva E.B.