Введение
Нарушения сна (НС) являются фактором стресса и связаны с неблагоприятными последствиями для здоровья, включая повышенный риск развития ожирения [1] и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Известно, что НС связаны с широким спектром метаболических нарушений, приводящих к значительным уровням заболеваемости и смертности [3]. Эта проблема широко изучена в эпидемиологических исследованиях в контексте современной эпидемии ССЗ, метаболического синдрома, группы заболеваний, включающих центральное ожирение, системную гипертензию, резистентность к инсулину и дислипидемию [4].
Жировая ткань — это не просто хранилище энергии, а высокоактивный эндокринный орган, который принимает участие в гомеостазе организма, секретируя несколько пептидных гормонов, известных под общим названием адипокины. Лептин и адипонектин — два примера адипокинов, которые передают информацию об уровне энергии, запасенной в виде жировой ткани, остальным частям тела, включая мозг [5]. Отмечено большое совпадение между метаболическими заболеваниями и НС или расстройствами сна, и адипокины, вероятно, являются важным механизмом, который связывает плохой сон с системной метаболической дисфункцией [4]. Еще одной причиной нашего исследования послужило то, что за последнее время произошел рост частоты НС (снижение продолжительности сна и его качества), который стал затрагивать лиц в возрасте не только 45—64 лет, но и 25—44 лет [6].
Лептин, метаболический гормон, играет ключевую роль в балансировании аппетита и насыщения посредством регуляции потребления пищи и энергетического гомеостаза. Данные исследований свидетельствуют о двунаправленной связи между продолжительностью сна и лептином. Концентрация лептина имеет циркадный характер: его уровень увеличивается в первую часть ночи, а затем снижается во второй половине ночи. Кроме того, лептин играет роль в сохранении глубокого сна, противодействуя функции орексиновых нейронов в гипоталамусе [7—9]. Лептин на сегодняшний день является наиболее интенсивно изучаемым адипокином в отношении физиологии сна и НС [4].
Адипонектин является противовоспалительным маркером, который вызывает интерес исследователей благодаря своим антиатерогенным и противовоспалительным свойствам и участвует в регуляции чувствительности к инсулину и окислении липидов [8]. Адипонектин относится к наиболее изучаемым адипокинам, он оказывает регулирующее влияние на метаболизм глюкозы и липидов. Высокие уровни адипонектина связаны с положительным влиянием на сердечно-сосудистую систему; тогда как низкие значения адипонектина связаны с ожирением, метаболическим синдромом, диабетом 2 типа и дислипидемией [10]. Уровни адипонектина значительно ниже у людей с ожирением, чем у людей без этой патологии [6], и обнаружено, что они обратно пропорциональны частоте диабета 2 типа и сердечно-сосудистого риска [11].
Уровни адипонектина и лептина в плазме крови изменяются в течение дня в зависимости от энергетических потребностей, оба адипокина могут напрямую регулировать нейроны, способствующие сну/бодрствованию, например те, которые расположены в вентролатеральной части преоптической области гипоталамуса [12].
Ожирение характеризуется увеличением концентрации циркулирующего лептина параллельно со снижением уровня адипонектина в крови, что отражает связанные с ожирением изменения в жировой ткани. Следовательно, соотношение адипонектин/лептин предложено в качестве маркера дисфункции жировой ткани [13].
Цель исследования — выполнить анализ ассоциаций содержания адипокинов (лептина, адипонектина) и НС как независимого фактора риска развития ССЗ у жителей Новосибирска обоих полов в возрасте 25—44 лет.
Материалы и методы
Обследована случайная репрезентативная выборка жителей Новосибирска в возрасте 25—44 лет (975 лиц обоих полов, отклик составил 71%) в 2013—2016 гг. на базе Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала ФГБНУ ИЦИГ СО РАН. Все респонденты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Бригада исследователей прошла подготовку по стандартным эпидемиологическим методам исследования. Общее обследование и сбор анамнеза проведены по стандартным методикам, включенным в программу ВОЗ «MONICA-psychosocial»1. В программу обследования входили: демографические и социальные данные.
Возрастная характеристика выборки мужчин и женщин представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика выборки жителей Новосибирска обоих полов в возрасте 25—44 лет
| Параметр | Оба пола (n=933) | Мужчины (n=403) | Женщины (n=530) | p |
| Возраст, годы | 35,37±6 | 35,1±5,8 | 35,5±6,1 | >0,05 |
Все участники исследования самостоятельно заполнили анкету «Знание и отношение к своему здоровью», впервые адаптированную в 1983—1984 гг. в программе ВОЗ «MONICA-psychosocial»1. Оценка НС проведена с использованием шкалы НС, включенной в программу ВОЗ «MONICA-psychosocial1, состоящей из 5 вопросов:
Как часто в течение последнего месяца у Вас бывают:
1. Тревожные мысли в момент засыпания?
2. Тревожные видения во время сна?
3. Просыпались 2 раза и больше за ночь?
4. Просыпались после обычного сна уставшим и изнуренным?
5. Сколько часов в день Вы обычно спите? (5 ч и меньше, 6, 7, 8, 9, 10 ч и больше).
На вопросы с 1-го по 4-й анкеты предусмотрены следующие ответы: «не бывает», «1—3 дня», «4—7 дней», «8—14 дней», «15—21 день» и «22 дня и больше». При интерпретации показателей использовали следующие ориентировочные оценки НС: от 0 до 4 баллов — невыраженные, 5—9 баллов — умеренные, 10—14 баллов — выраженные и 15—30 баллов — экстремальные. Невыраженные проблемы со сном рассматриваются как «нет нарушений сна» (ННС); умеренные, выраженные и экстремальные нарушения сна — как НС.
Биохимическое исследование выполнено в лаборатории клинических, биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала ФГБНУ ИЦИГ СО РАН (зав. лабораторией д.б.н. Е.В. Каштанова). У всех участников исследования кровь для биохимического исследования брали утром натощак из локтевой вены не ранее, чем через 12 ч после последнего приема пищи. Сыворотку крови отделяли центрифугированием (1000 об. 15 мин), аликвотировали (чтобы избежать цикла оттаивания/замораживания) и хранили при температуре –70 °C до проведения исследования. В сыворотке крови методом мультиплексного анализа с использованием наборов реагентов Human Metabolic Hormone V3 (MILLIPLEX; «Merck KGaA», Германия) и Human Adipokine Panel 1 («Merck KGaA», Германия) на проточном флуориметре Luminex MAGPIX («Luminex Corporation», США) определены уровни лептина и адипонектина. Концентрацию лептина в плазме крови (нг/мл) делили на концентрацию адипонектина в плазме крови (мкг/мл), чтобы получить соотношение L/A.
Критерии невключения: выявление при скрининге следующих состояний: беременность (выявление на момент скрининга женщин), инфекционные заболевания любой степени тяжести, аутоиммунные заболевания в анамнезе (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, заболевания щитовидной железы и т.п.), сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (острый панкреатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), заболевания печени в анамнезе (алкогольный цирроз, вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз), онкологические заболевания любой локализации, обширные травмы, произошедшие в течение 1 мес до скрининга, постоянный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Данные участников исследования, некорректно заполнивших анкету, исключены из математического анализа.
Статистический анализ проведен с помощью программы SPSS v19.0 («IBM Corporation», США). Качественные характеристики представлены как абсолютные и относительные величины (n, %). Критерий Пирсона χ2 использовали для анализа категориальных переменных. Нормальность распределения анализируемых непрерывных данных определяли по тесту Колмогорова—Смирнова. Данные в таблицах представлены в виде абсолютного и относительного значения (n, %), а также как среднее и стандартное отклонение M±σ, если переменные с нормальным распределением. Переменные с распределением, отличным от нормального, представлены медианой с указанием процентилей Me [25; 75]. Для сравнения групп использовали метод Манна—Уитни. Бинарный логистический регрессионный анализ применен для оценки отношения шансов (ОШ) с указанием 95% доверительного интервала (ДИ) наличия НС в зависимости от уровня лептина и адипонектина.
Критический уровень статистической значимости p<0,05 [14].
Результаты
Из молодых людей в возрасте от 25 до 44 лет 12% респондентов имели НС (выраженные НС (ВНС) — 9,9% и экстремальные НС (ЭНС) — 2,1%); НС испытывали 7,2% мужчин (ВНС — 6,2%, ЭНС — 1%) и 15,6% женщин (ВНС — 12,6%, ЭНС — 3%) (χ2=33,592, df=3, p=0,0001) (табл. 2).
Таблица 2. Распределение нарушения сна у жителей Новосибирска обоих полов в возрасте 25—44 лет
| Нарушение сна | Оба пола | Мужчины | Женщины | |||
| n | % | n | % | n | % | |
| Невыраженное | 579 | 62,1 | 291 | 72,2 | 288 | 54,3 |
| Умеренное | 242 | 25,9 | 83 | 20,6 | 159 | 30,0 |
| Выраженное | 92 | 9,9 | 25 | 6,2 | 67 | 12,6 |
| Экстремальное | 20 | 2,1 | 4 | 1,0 | 16 | 3,0 |
| Итого | 933 | 100 | 403 | 100 | 530 | 100,0 |
| χ2=33,592, df=3, p=0,0001 | ||||||
У женщин медиана уровня лептина плазмы крови была выше, чем у мужчин (p<0,001). Не было различий между мужчинами и женщинами по медиане уровня адипонектина (p>0,05). Медиана индекса L/A была выше у женщин, чем у мужчин (p<0,001) (табл. 3).
Таблица 3. Содержание лептина и адипонектина в крови, индекса лептин/адипонектин у обследованных мужчин и женщин
| Параметр | Оба пола (n=933) | Мужчины (n=403) | Женщины (n=530) | p |
| Лептин, нг/мл | 4,79 [1,73; 8,74] | 2,19 [1,06; 5,32] | 6,6 [3,64; 12,9] | <0,001 |
| Адипонектин, мкг/мл | 38,7 [26,4; 124] | 38,4 [25,4; 123,02] | 39,3 [27,9; 127,8] | >0,05 |
| Индекс L/A | 0,08 [0,02; 0,23] | 0,05 [0,02; 0,14] | 0,14 [0,04; 0,36] | <0,001 |
Примечание. Здесь и в табл. 4: данные представлены в виде Me [25; 75].
Медиана уровня лептина была выше у лиц в возрасте 25—44 лет с НС, чем у респондентов с невыраженными НС (ННС) (p=0,046). Мы не выявили статистически значимых различий медианы уровней лептина у мужчин и женщин, отличающихся по уровню НС (p>0,05) (табл. 4).
Таблица 4. Содержание лептина и адипонектина, индекса лептина/адипонектина в зависимости от показателя нарушения сна у лиц в возрасте 25—44 лет
| Параметр | Оба пола (n=933) | Мужчины (n=403) | Женщины (n=530) |
| Лептин, нг/мл | |||
| невыраженное нарушение сна | 4,38 [1,63; 7,97] | 2,19 [1,09; 5,22] | 6,46 [3,93; 13,72] |
| нарушение сна | 5,24 [1,9; 9,34] | 2,18 [0,97; 5,57] | 6,66 [3,29; 11,95 |
| p | 0,046 | 0,962 | 0,577 |
| Адипонектин, мкг/мл | |||
| невыраженное нарушение сна | 41,92 [26,87; 136,64] | 40,57 [25,21; 123,65] | 47,19 [29,67; 159,66] |
| нарушение сна | 36,15 [25,91; 110,14] | 37,59 [26,01; 127,03] | 35,68 [25,79; 100,74] |
| p | 0,026 | 0,741 | 0,004 |
| Индекс L/A | |||
| невыраженное нарушение сна | 0,06 [0,02; 0,18] | 0,05 [0,016; 0,13] | 0,11 [0,03; 0,27] |
| нарушение сна | 0,14 [0,03; 0,35] | 0,05 [0,01; 0,203] | 0,16 [0,05; 0,45] |
| p | 0,001 | 0,426 | 0,02 |
Медиана уровня адипонектина была выше у лиц с ННС, чем с НС (p=0,007). Не было статистически значимых различий медиан уровней адипонектина у мужчин. У женщин с ННС медиана уровня адипонектина была выше, чем у женщин с НС (p=0,004) (см. табл. 4).
Медиана индекса L/A была наиболее высокой у лиц обих полов и женщин с НС, чем с ННС (p=0,001 и p=0,02 соответственно). Мы не установили статистически значимых различий медианы индекса L/A у мужчин в зависимости от наличия или отсутствия НС (p>0,05) (см. табл. 4).
При увеличении уровня лептина на 10 нг/мл шанс наличия НС повышался у лиц обоих полов на 42%; ОШ=1,42 (95% ДИ 1,13—1,77; p=0,002). Напротив, при повышении уровня адипонектина на 10 мкг/мл снижалась вероятность возникновения НС у лиц обоих полов на 16%; ОШ=0,94 (95% ДИ 0,91—0,98; p=0,006) и у женщин на 17%; ОШ=0,93 (95% ДИ 0,88—0,98; p=0,008) (табл. 5).
Таблица 5. Возникновение нарушений сна в зависимости от уровня лептина, адипонектина и индекса L/A у лиц в возрасте 25—44 лет (бинарный логистический регрессионный анализ)
| Фактор | Сравнение показателей ННС и НС ОШ 95%ДИ | ||
| оба пола | мужчины | женщины | |
| Лептин на 10 нг/мл | 1,42 (1,13—1,77)** | 0,85 (0,34—2,15) | 1,25 (0,98—1,613) |
| Адипонектин на 10 мкг/мл | 0,94 (0,91—0,98)** | 0,97 (0,91—1,03) | 0,93 (0,88—0,98)** |
Примечание. ННС — нет нарушений сна, НС — нарушения сна, ** — p<0,01.
Обсуждение
Из участвовавших в исследовании жителей Новосибирска в возрасте 25—44 лет 1/8 испытывали ВНС или ЭНС, причем женщин, испытывающих НС, оказалось в 2 раза больше, чем мужчин.
В нашем исследовании медианы уровней лептина плазмы крови оказались более высокими у лиц обоих полов, испытывающих НС, кроме того, по данным регрессионного анализа установлено повышение шанса возникновения НС с увеличением содержания лептина. На данный момент в мировой литературе имеются противоречивые результаты относительно циркуляции лептина при НС: показано, что его уровень снижен [15], не изменен [16] или повышен [17—19].
В исследовании A. Reynolds и соавт. (2012) выявлено, что средние показатели уровня лептина в плазме крови здоровых мужчин 22—36 лет были на 13,7% выше после ограничения сна (4,8±0,4 нг/мл), чем на исходном уровне (4,3±0,3 нг/мл), это увеличение было статистически значимым (p =0,001) [17].
В исследовании, проведенном N. Simpson и соавт. (2010), средний уровень лептина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин в возрасте 22—45 лет с ограничением сна составлял 7,88±6,59 нг/мл в исходном состоянии и увеличивался до 10,51±8,83 нг/мл после 5 ночей частичного ограничения сна [18]. Увеличение среднего уровня лептина в плазме крови было значительно выше у женщин по сравнению с мужчинами и у лиц с более высоким индексом массы тела (ИМТ) по сравнению с участниками с более низким ИМТ [18—20].
В продольном эпидемиологическом когортном исследовании семей The Cleveland Family Study, проведенном A. Hayes и соавт. (2011), изучали естественное течение и генетическую основу фенотипов сна (наличие или отсутствие дыхательных расстройств во сне) [19]. Возраст когорты составлял 44,5±16,1 года, а общая продолжительность сна (ОПС) — 6,2±1,3 ч. Снижение ОПС на каждый 1 ч было связано с увеличением уровня лептина на 10% (p=0,01) в анализах, скорректированных с учетом возраста, пола и расы. После дополнительной корректировки на ожирение, тяжесть апноэ во сне, гипертонию и диабет снижение на каждый 1 ч ОПС было связано с увеличением уровня лептина на 6% (p=0,01). Содержание лептина увеличивалось на 15% (p=0,01) при снижении фазы быстрого сна на каждый 1 ч [19].
Таким образом, наши результаты согласуются с более поздними экспериментальными исследованиями [17—19]. Повышение уровня лептина может указывать на первичное увеличение его секреции, но также может отражать снижение чувствительности органов-мишеней к лептину с вторичным увеличением уровня лептина в попытке преодолеть эту резистентность. Влияние недостатка сна на резистентность к лептину может объяснить связь между коротким сном и повышенным риском развития ожирения [19]. Провоспалительная роль лептина [4] предполагает, что повышенные уровни лептина в сыворотке крови при метаболическом синдроме и ожирении в состоянии депривации сна могут быть связаны с системными воспалительными заболеваниями, характеризующимися повышенными уровнями провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа.
Однако тот факт, что на связь между продолжительностью сна и уровнем лептина не повлияла поправка на уровень ожирения [19], свидетельствует против роли резистентности органов-мишеней в опосредовании этой связи, что оставляет вопрос открытым. Возможное объяснение повышения уровня лептина в сыворотке крови объясняется тем, что кратковременное ограничение сна связано с активацией системы стресса, что приводит к снижению уровня лептина и усилению голода и аппетита, а острая потеря сна в менее стрессовой обстановке повышает уровень лептина в организме [20].
Уровни адипонектина в плазме крови были ниже у лиц обоих полов, а также у женщин с нарушениями сна. Более того, установлено, что при повышении уровня адипонетина снижается вероятность нарушений сна как для участников обоих полов, так и для женщин. Наше исследование отчасти перекликается с исследованием, проведенным N. Simpson и соавт. (2010), в котором участвовали 74 здоровых добровольца (57% мужчин, 63% афроамериканцев, средний возраст 29,9 года). Ограничение сна (до 4 ч в сутки) привело к снижению уровня адипонектина в плазме крови у женщин европеоидной расы, но к увеличению — у афроамериканок. У мужчин не обнаружено существенного влияния ограничения сна на уровень адипонектина [21].
В нашем исследовании медиана индекса L/A была наиболее высокой у лиц обоих полов и женщин с НС. Следовательно, адипокины играют важную роль в НС/расстройствах сна и, вероятно, являются механизмом, который связывает плохой сон с системной метаболической дисфункцией, что в дальнейшем приводит к развитию патологии.
Заключение
Из участников исследования в возрасте 25—44 лет 1/8 имели нарушение сна. У мужчин нарушения сна встречались в 2 раза реже, чем у женщин. Медианы уровня лептина и индекса L/A были наиболее высокими у лиц с нарушением сна, а наиболее низкими у респондентов без нарушений сна. Медиана уровня адипонектина была выше у лиц с нарушением сна. Установлены увеличение шанса нарушений сна с ростом уровня лептина и, напротив, снижение вероятности нарушений сна с повышением уровня адипонектина в плазме крови.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Гафаров В.В., Громова Е.А., Гагулин И.В., Гафарова А.В.; сбор и обработка материала — Гафаров В.В., Каштанова Е.В., Трипельгорн А.Н., Полонская Я.В., Гагулин И.В., Гафарова А.В.; статистический анализ данных — Громова Е.А., Гагулин И.В., Гафаров В.В., Каштанова Е.В.; написание текста — Гафаров В.В., Громова Е.А.; научное редактирование — Гафаров В.В., Громова Е.А., Рагино Ю.И., Каштанова Е.В., Полонская Я.В., Гафарова А.В
Финансирование: исследование выполнено в рамках бюджетной темы FWNR-2024-0002.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution: study design and concept — Gafarov V.V., Gromova E.A., Gagulin I.V., Gafarova A.V.; data collection and processing — Gafarov V.V., Kashtanova E.V., Tripelgorn A.N., Polonskaya Ya.V., Gagulin I.V., Gafarova A.V.; statistical analysis — Gromova E.A., Gagulin I.V., Gafarov V.V., Kashtanova E.V.; text writing — Gafarov V.V., Gromova E.A.; scientific editing — Gafarov V.V., Gromova E.A., Ragino Yu.I., Kashtanova E.V., Polonskaya Ya.V., Gafarova A.V.
Financial Support: the study was conducted as part of the budget assignment FWNR-2024-0002.
1World Health Organization. MONICA Psychosocial Optional Study. Suggested Measurement Instruments. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 1988.