Введение

Нарушения сна (НС) являются фактором стресса и связаны с неблагоприятными последствиями для здоровья, включая повышенный риск развития ожирения [1] и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Известно, что НС связаны с широким спектром метаболических нарушений, приводящих к значительным уровням заболеваемости и смертности [3]. Эта проблема широко изучена в эпидемиологических исследованиях в контексте современной эпидемии ССЗ, метаболического синдрома, группы заболеваний, включающих центральное ожирение, системную гипертензию, резистентность к инсулину и дислипидемию [4].

Жировая ткань — это не просто хранилище энергии, а высокоактивный эндокринный орган, который принимает участие в гомеостазе организма, секретируя несколько пептидных гормонов, известных под общим названием адипокины. Лептин и адипонектин — два примера адипокинов, которые передают информацию об уровне энергии, запасенной в виде жировой ткани, остальным частям тела, включая мозг [5]. Отмечено большое совпадение между метаболическими заболеваниями и НС или расстройствами сна, и адипокины, вероятно, являются важным механизмом, который связывает плохой сон с системной метаболической дисфункцией [4]. Еще одной причиной нашего исследования послужило то, что за последнее время произошел рост частоты НС (снижение продолжительности сна и его качества), который стал затрагивать лиц в возрасте не только 45—64 лет, но и 25—44 лет [6].

Лептин, метаболический гормон, играет ключевую роль в балансировании аппетита и насыщения посредством регуляции потребления пищи и энергетического гомеостаза. Данные исследований свидетельствуют о двунаправленной связи между продолжительностью сна и лептином. Концентрация лептина имеет циркадный характер: его уровень увеличивается в первую часть ночи, а затем снижается во второй половине ночи. Кроме того, лептин играет роль в сохранении глубокого сна, противодействуя функции орексиновых нейронов в гипоталамусе [7—9]. Лептин на сегодняшний день является наиболее интенсивно изучаемым адипокином в отношении физиологии сна и НС [4].

Адипонектин является противовоспалительным маркером, который вызывает интерес исследователей благодаря своим антиатерогенным и противовоспалительным свойствам и участвует в регуляции чувствительности к инсулину и окислении липидов [8]. Адипонектин относится к наиболее изучаемым адипокинам, он оказывает регулирующее влияние на метаболизм глюкозы и липидов. Высокие уровни адипонектина связаны с положительным влиянием на сердечно-сосудистую систему; тогда как низкие значения адипонектина связаны с ожирением, метаболическим синдромом, диабетом 2 типа и дислипидемией [10]. Уровни адипонектина значительно ниже у людей с ожирением, чем у людей без этой патологии [6], и обнаружено, что они обратно пропорциональны частоте диабета 2 типа и сердечно-сосудистого риска [11].

Уровни адипонектина и лептина в плазме крови изменяются в течение дня в зависимости от энергетических потребностей, оба адипокина могут напрямую регулировать нейроны, способствующие сну/бодрствованию, например те, которые расположены в вентролатеральной части преоптической области гипоталамуса [12].

Ожирение характеризуется увеличением концентрации циркулирующего лептина параллельно со снижением уровня адипонектина в крови, что отражает связанные с ожирением изменения в жировой ткани. Следовательно, соотношение адипонектин/лептин предложено в качестве маркера дисфункции жировой ткани [13].

Цель исследования — выполнить анализ ассоциаций содержания адипокинов (лептина, адипонектина) и НС как независимого фактора риска развития ССЗ у жителей Новосибирска обоих полов в возрасте 25—44 лет.

Материалы и методы

Обследована случайная репрезентативная выборка жителей Новосибирска в возрасте 25—44 лет (975 лиц обоих полов, отклик составил 71%) в 2013—2016 гг. на базе Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала ФГБНУ ИЦИГ СО РАН. Все респонденты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Бригада исследователей прошла подготовку по стандартным эпидемиологическим методам исследования. Общее обследование и сбор анамнеза проведены по стандартным методикам, включенным в программу ВОЗ «MONICA-psychosocial»¹. В программу обследования входили: демографические и социальные данные.

Возрастная характеристика выборки мужчин и женщин представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика выборки жителей Новосибирска обоих полов в возрасте 25—44 лет

Все участники исследования самостоятельно заполнили анкету «Знание и отношение к своему здоровью», впервые адаптированную в 1983—1984 гг. в программе ВОЗ «MONICA-psychosocial»¹. Оценка НС проведена с использованием шкалы НС, включенной в программу ВОЗ «MONICA-psychosocial¹, состоящей из 5 вопросов:

Как часто в течение последнего месяца у Вас бывают:

1. Тревожные мысли в момент засыпания?

2. Тревожные видения во время сна?

3. Просыпались 2 раза и больше за ночь?

4. Просыпались после обычного сна уставшим и изнуренным?

5. Сколько часов в день Вы обычно спите? (5 ч и меньше, 6, 7, 8, 9, 10 ч и больше).

На вопросы с 1-го по 4-й анкеты предусмотрены следующие ответы: «не бывает», «1—3 дня», «4—7 дней», «8—14 дней», «15—21 день» и «22 дня и больше». При интерпретации показателей использовали следующие ориентировочные оценки НС: от 0 до 4 баллов — невыраженные, 5—9 баллов — умеренные, 10—14 баллов — выраженные и 15—30 баллов — экстремальные. Невыраженные проблемы со сном рассматриваются как «нет нарушений сна» (ННС); умеренные, выраженные и экстремальные нарушения сна — как НС.

Биохимическое исследование выполнено в лаборатории клинических, биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала ФГБНУ ИЦИГ СО РАН (зав. лабораторией д.б.н. Е.В. Каштанова). У всех участников исследования кровь для биохимического исследования брали утром натощак из локтевой вены не ранее, чем через 12 ч после последнего приема пищи. Сыворотку крови отделяли центрифугированием (1000 об. 15 мин), аликвотировали (чтобы избежать цикла оттаивания/замораживания) и хранили при температуре –70 °C до проведения исследования. В сыворотке крови методом мультиплексного анализа с использованием наборов реагентов Human Metabolic Hormone V3 (MILLIPLEX; «Merck KGaA», Германия) и Human Adipokine Panel 1 («Merck KGaA», Германия) на проточном флуориметре Luminex MAGPIX («Luminex Corporation», США) определены уровни лептина и адипонектина. Концентрацию лептина в плазме крови (нг/мл) делили на концентрацию адипонектина в плазме крови (мкг/мл), чтобы получить соотношение L/A.

Критерии невключения: выявление при скрининге следующих состояний: беременность (выявление на момент скрининга женщин), инфекционные заболевания любой степени тяжести, аутоиммунные заболевания в анамнезе (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, заболевания щитовидной железы и т.п.), сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (острый панкреатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), заболевания печени в анамнезе (алкогольный цирроз, вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз), онкологические заболевания любой локализации, обширные травмы, произошедшие в течение 1 мес до скрининга, постоянный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Данные участников исследования, некорректно заполнивших анкету, исключены из математического анализа.

Статистический анализ проведен с помощью программы SPSS v19.0 («IBM Corporation», США). Качественные характеристики представлены как абсолютные и относительные величины (n, %). Критерий Пирсона χ² использовали для анализа категориальных переменных. Нормальность распределения анализируемых непрерывных данных определяли по тесту Колмогорова—Смирнова. Данные в таблицах представлены в виде абсолютного и относительного значения (n, %), а также как среднее и стандартное отклонение M±σ, если переменные с нормальным распределением. Переменные с распределением, отличным от нормального, представлены медианой с указанием процентилей Me [25; 75]. Для сравнения групп использовали метод Манна—Уитни. Бинарный логистический регрессионный анализ применен для оценки отношения шансов (ОШ) с указанием 95% доверительного интервала (ДИ) наличия НС в зависимости от уровня лептина и адипонектина.

Критический уровень статистической значимости p<0,05 [14].

Результаты

Из молодых людей в возрасте от 25 до 44 лет 12% респондентов имели НС (выраженные НС (ВНС) — 9,9% и экстремальные НС (ЭНС) — 2,1%); НС испытывали 7,2% мужчин (ВНС — 6,2%, ЭНС — 1%) и 15,6% женщин (ВНС — 12,6%, ЭНС — 3%) (χ²=33,592, df=3, p=0,0001) (табл. 2).

Таблица 2. Распределение нарушения сна у жителей Новосибирска обоих полов в возрасте 25—44 лет

У женщин медиана уровня лептина плазмы крови была выше, чем у мужчин (p<0,001). Не было различий между мужчинами и женщинами по медиане уровня адипонектина (p>0,05). Медиана индекса L/A была выше у женщин, чем у мужчин (p<0,001) (табл. 3).

Таблица 3. Содержание лептина и адипонектина в крови, индекса лептин/адипонектин у обследованных мужчин и женщин

Примечание. Здесь и в табл. 4: данные представлены в виде Me [25; 75].

Медиана уровня лептина была выше у лиц в возрасте 25—44 лет с НС, чем у респондентов с невыраженными НС (ННС) (p=0,046). Мы не выявили статистически значимых различий медианы уровней лептина у мужчин и женщин, отличающихся по уровню НС (p>0,05) (табл. 4).

Таблица 4. Содержание лептина и адипонектина, индекса лептина/адипонектина в зависимости от показателя нарушения сна у лиц в возрасте 25—44 лет

Медиана уровня адипонектина была выше у лиц с ННС, чем с НС (p=0,007). Не было статистически значимых различий медиан уровней адипонектина у мужчин. У женщин с ННС медиана уровня адипонектина была выше, чем у женщин с НС (p=0,004) (см. табл. 4).

Медиана индекса L/A была наиболее высокой у лиц обих полов и женщин с НС, чем с ННС (p=0,001 и p=0,02 соответственно). Мы не установили статистически значимых различий медианы индекса L/A у мужчин в зависимости от наличия или отсутствия НС (p>0,05) (см. табл. 4).

При увеличении уровня лептина на 10 нг/мл шанс наличия НС повышался у лиц обоих полов на 42%; ОШ=1,42 (95% ДИ 1,13—1,77; p=0,002). Напротив, при повышении уровня адипонектина на 10 мкг/мл снижалась вероятность возникновения НС у лиц обоих полов на 16%; ОШ=0,94 (95% ДИ 0,91—0,98; p=0,006) и у женщин на 17%; ОШ=0,93 (95% ДИ 0,88—0,98; p=0,008) (табл. 5).

Таблица 5. Возникновение нарушений сна в зависимости от уровня лептина, адипонектина и индекса L/A у лиц в возрасте 25—44 лет (бинарный логистический регрессионный анализ)

Примечание. ННС — нет нарушений сна, НС — нарушения сна, ** — p<0,01.

Обсуждение

Из участвовавших в исследовании жителей Новосибирска в возрасте 25—44 лет ¹/₈ испытывали ВНС или ЭНС, причем женщин, испытывающих НС, оказалось в 2 раза больше, чем мужчин.

В нашем исследовании медианы уровней лептина плазмы крови оказались более высокими у лиц обоих полов, испытывающих НС, кроме того, по данным регрессионного анализа установлено повышение шанса возникновения НС с увеличением содержания лептина. На данный момент в мировой литературе имеются противоречивые результаты относительно циркуляции лептина при НС: показано, что его уровень снижен [15], не изменен [16] или повышен [17—19].

В исследовании A. Reynolds и соавт. (2012) выявлено, что средние показатели уровня лептина в плазме крови здоровых мужчин 22—36 лет были на 13,7% выше после ограничения сна (4,8±0,4 нг/мл), чем на исходном уровне (4,3±0,3 нг/мл), это увеличение было статистически значимым (p =0,001) [17].

В исследовании, проведенном N. Simpson и соавт. (2010), средний уровень лептина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин в возрасте 22—45 лет с ограничением сна составлял 7,88±6,59 нг/мл в исходном состоянии и увеличивался до 10,51±8,83 нг/мл после 5 ночей частичного ограничения сна [18]. Увеличение среднего уровня лептина в плазме крови было значительно выше у женщин по сравнению с мужчинами и у лиц с более высоким индексом массы тела (ИМТ) по сравнению с участниками с более низким ИМТ [18—20].

В продольном эпидемиологическом когортном исследовании семей The Cleveland Family Study, проведенном A. Hayes и соавт. (2011), изучали естественное течение и генетическую основу фенотипов сна (наличие или отсутствие дыхательных расстройств во сне) [19]. Возраст когорты составлял 44,5±16,1 года, а общая продолжительность сна (ОПС) — 6,2±1,3 ч. Снижение ОПС на каждый 1 ч было связано с увеличением уровня лептина на 10% (p=0,01) в анализах, скорректированных с учетом возраста, пола и расы. После дополнительной корректировки на ожирение, тяжесть апноэ во сне, гипертонию и диабет снижение на каждый 1 ч ОПС было связано с увеличением уровня лептина на 6% (p=0,01). Содержание лептина увеличивалось на 15% (p=0,01) при снижении фазы быстрого сна на каждый 1 ч [19].

Таким образом, наши результаты согласуются с более поздними экспериментальными исследованиями [17—19]. Повышение уровня лептина может указывать на первичное увеличение его секреции, но также может отражать снижение чувствительности органов-мишеней к лептину с вторичным увеличением уровня лептина в попытке преодолеть эту резистентность. Влияние недостатка сна на резистентность к лептину может объяснить связь между коротким сном и повышенным риском развития ожирения [19]. Провоспалительная роль лептина [4] предполагает, что повышенные уровни лептина в сыворотке крови при метаболическом синдроме и ожирении в состоянии депривации сна могут быть связаны с системными воспалительными заболеваниями, характеризующимися повышенными уровнями провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа.

Однако тот факт, что на связь между продолжительностью сна и уровнем лептина не повлияла поправка на уровень ожирения [19], свидетельствует против роли резистентности органов-мишеней в опосредовании этой связи, что оставляет вопрос открытым. Возможное объяснение повышения уровня лептина в сыворотке крови объясняется тем, что кратковременное ограничение сна связано с активацией системы стресса, что приводит к снижению уровня лептина и усилению голода и аппетита, а острая потеря сна в менее стрессовой обстановке повышает уровень лептина в организме [20].

Уровни адипонектина в плазме крови были ниже у лиц обоих полов, а также у женщин с нарушениями сна. Более того, установлено, что при повышении уровня адипонетина снижается вероятность нарушений сна как для участников обоих полов, так и для женщин. Наше исследование отчасти перекликается с исследованием, проведенным N. Simpson и соавт. (2010), в котором участвовали 74 здоровых добровольца (57% мужчин, 63% афроамериканцев, средний возраст 29,9 года). Ограничение сна (до 4 ч в сутки) привело к снижению уровня адипонектина в плазме крови у женщин европеоидной расы, но к увеличению — у афроамериканок. У мужчин не обнаружено существенного влияния ограничения сна на уровень адипонектина [21].

В нашем исследовании медиана индекса L/A была наиболее высокой у лиц обоих полов и женщин с НС. Следовательно, адипокины играют важную роль в НС/расстройствах сна и, вероятно, являются механизмом, который связывает плохой сон с системной метаболической дисфункцией, что в дальнейшем приводит к развитию патологии.

Заключение

Из участников исследования в возрасте 25—44 лет ¹/₈ имели нарушение сна. У мужчин нарушения сна встречались в 2 раза реже, чем у женщин. Медианы уровня лептина и индекса L/A были наиболее высокими у лиц с нарушением сна, а наиболее низкими у респондентов без нарушений сна. Медиана уровня адипонектина была выше у лиц с нарушением сна. Установлены увеличение шанса нарушений сна с ростом уровня лептина и, напротив, снижение вероятности нарушений сна с повышением уровня адипонектина в плазме крови.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Гафаров В.В., Громова Е.А., Гагулин И.В., Гафарова А.В.; сбор и обработка материала — Гафаров В.В., Каштанова Е.В., Трипельгорн А.Н., Полонская Я.В., Гагулин И.В., Гафарова А.В.; статистический анализ данных — Громова Е.А., Гагулин И.В., Гафаров В.В., Каштанова Е.В.; написание текста — Гафаров В.В., Громова Е.А.; научное редактирование — Гафаров В.В., Громова Е.А., Рагино Ю.И., Каштанова Е.В., Полонская Я.В., Гафарова А.В

Финансирование: исследование выполнено в рамках бюджетной темы FWNR-2024-0002.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Gafarov V.V., Gromova E.A., Gagulin I.V., Gafarova A.V.; data collection and processing — Gafarov V.V., Kashtanova E.V., Tripelgorn A.N., Polonskaya Ya.V., Gagulin I.V., Gafarova A.V.; statistical analysis — Gromova E.A., Gagulin I.V., Gafarov V.V., Kashtanova E.V.; text writing — Gafarov V.V., Gromova E.A.; scientific editing — Gafarov V.V., Gromova E.A., Ragino Yu.I., Kashtanova E.V., Polonskaya Ya.V., Gafarova A.V.

Financial Support: the study was conducted as part of the budget assignment FWNR-2024-0002.

¹World Health Organization. MONICA Psychosocial Optional Study. Suggested Measurement Instruments. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 1988.