Ассоциации статуса курения с составом жирных кислот плазмы крови у мужчин г. Новосибирска («ЭССЕ-РФ3» в Новосибирской области)

В настоящее время более 1 млрд человек имеет такую вредную привычку, как курение. По данным «ЭССЕ-РФ» за 2013 г., распространенность курения в России традиционно преобладает среди мужской части населения и составляет 39,0% по сравнению с 13,6% у женщин [1]. Высокая распространенность курения, особенно среди мужчин, заметно влияет на смертность от многих сердечно-сосудистых (ССЗ), респираторных и онкологических заболеваний [2]. Механизмы, связывающие курение с ССЗ, не до конца изучены, вместе с тем считается, что вызванное курением воспаление сосудов и субклиническая сосудистая патология играют важную роль в развитии последующих клинических исходов ССЗ [3].

В последнее время изучению жирных кислот (ЖК) уделяется все большее внимание, с особым акцентом на их количество и тип потребляемых кислот. Однако отдельные ЖК имеют различные физиологические функции даже в пределах одного класса [4]. Поэтому приоритет отдается изучению индивидуального вклада каждой ЖК, а не сумме ЖК. Мало того, проводятся исследования о потенциальной полезности ЖК в качестве биомаркеров функционального состояния организма человека для ранней диагностики ССЗ [5]. Помимо диетического питания на уровни ЖК могут влиять и многие другие факторы [6]. Хорошо известно, что курение связано с изменением липидного обмена и увеличением концентрации в сыворотке длинноцепочечных насыщенных ЖК. Так, в исследовании H.J. Murff и соавт. наблюдалось более высокое процентное содержание пальмитиновой (С 16:0) и стеариновой (С 18:0) ЖК в мембранах эритроцитов у нынешних курильщиков по сравнению с бывшими/никогда не курившими [7]. В то же время получены данные, что у курильщиков уровень циркулирующих омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) ниже, чем у некурящих, независимо от приема пищи [8]. Такая связь может быть обусловлена окислительной деструкцией большинства высоконенасыщенных ЖК и/или изменением метаболизма омега-3-ПНЖК у курильщиков [9]. В ряде исследований установлено, что прогностическое значение имеет не только содержание в крови омега-3 (α-линоленовой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой), но и омега-6 (линолевой, γ-линоленовой, дигомо-γ-линоленовой, арахидоновой, докозатетраеновой, докозапентаеновой) ПНЖК [5, 10]. Следует отметить, что между ними часто возникает конкуренция за ферменты десатурации, при этом может увеличиваться синтез омега-6-ПНЖК и уменьшаться содержание эйкозапентаеновой и докозагексаеновой омега-3-ПНЖК [6]. Тем не менее омега-6-ПНЖК считаются менее изученными, особенно их взаимосвязь с модифицируемыми факторами риска, такими как курение. Поскольку до 60% сердечно-сосудистой смертности зависит от факторов риска, принципиально важным с практической точки зрения является их изучение и в особенности их комбинаций [11].

Цель исследования — изучить содержание жирных кислот (ЖК) в плазме крови у мужчин г. Новосибирска («ЭССЕ-РФ3» в Новосибирской области) в зависимости от их статуса курения.

Набор и обследование участников проходили в рамках многоцентрового одномоментного эпидемиологического исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации» («ЭССЕ-РФ3») в 2020—2022 гг. [12]. В рамках этого исследования на базе Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала ИЦиГ СО РАН (НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН) обследованы 1200 жителей Новосибирской области в возрасте 35—74 года. В настоящее исследование включено 698 мужчин, средний возраст 56,48±11,38 года. Исследование получило одобрение Независимого этического комитета ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России [12], а также локального этического комитета НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН (протокол № 69 от 29.09.20). Каждый участник подписал информированное добровольное согласие.

В исследуемой популяции анализировали статус курения. Основные критерии включения: корректное заполнение анкетных данных [12], стаж курения более 10 лет. Количество потребляемых табачных изделий, согласно анкетным данным, оценивались только для курящих. Среднее количество сигарет в день — 15,07±8,84 штук. Для лиц, прекративших курение, также оценивался период отказа от курения, который должен был составлять не менее 12 мес. Критерии исключения для всех участников: пропуски в данных о курении, несоответствие критериям включения.

Взятие крови из локтевой вены осуществляли натощак, после 12 ч голодания по стандартным правилам. Лабораторные исследования выполнялись в единой лаборатории ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России (Москва) [13]. Лабораторная диагностика включала в себя определение показателей липид-транспортной системы, в том числе уровней общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой или низкой плотности (ХС ЛВП) ХС-ЛВП и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП), триглицеридов (ТГ), а также глюкозы. Уровни указанных параметров в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе Abbot Architect c8000 (США) с использованием диагностических наборов фирмы Abbot Diagnostic (США).

Кроме того, на базе НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск) в плазме крови определяли уровни ЖК: альфа-линоленовой (C 18:3, омега-3), эйкозапентаеновой (C 20:5, омега-3), докозагексаеновой (C 22:6, омега-3), линолевой (С 18:2, омега-6), гамма-линоленовой (C 18:3, омега-6), дигомо-гамма-линоленовой (C 20:3, омега-6), арахидоновой (C 20:4, омега-6), докозатетраеновой (C 22:4, омега-6), докозапентаеновой (C 22:5, омега-6) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Полученные результаты статистически обработаны с использованием программного пакета SPSS 13.0. Для оценки характера распределения признаков использован тест Колмогорова—Смирнова. Ввиду ненормального распределения показателей описательная статистика для непрерывных признаков представлена в виде медианы Me [25%; 75%]. Для сравнения групп использован непараметрический U критерий Манна—Уитни. Для определения статистической значимости различий качественных признаков применяли критерий Пирсона (χ²). Ассоциативные связи изучены с помощью многофакторной логистической регрессионной модели (со стандартизацией по возрасту и индексу массы тела). Результаты представлены как отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) для ОШ. Уровень значимости установлен на уровне p<0,05.

В зависимости от статуса курения участники исследования разделены на группы. В 1-ю группу вошло 226 мужчин, которые курят в настоящее время; во 2-ю группу — 256 мужчин, которые курили ранее, но смогли отказаться от курения (более 1 года назад); в 3-ю группу — 216 мужчин, которые никогда не курили. Сформированные группы сопоставимы по исходным клинико-биохимическим характеристикам (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-биохимическая характеристика обследованных мужчин

Примечание. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения — M±SD, % от абсолютного числа (n). ДАД — диастолическое артериальное давление; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.

В табл. 2 представлено распределение ЖК плазмы крови по группам, отличавшимся по статусу курения.

Таблица 2. Содержание жирных кислот в плазме крови у мужчин исследуемых групп

Примечание. * — p<0,05 при сравнении с III группой.

Проанализировав содержание ЖК, были получены статистически значимые различия для арахидоновой и докозатетраеновой кислот. Уровни этих ЖК имели более высокое содержание у мужчин из 1-й группы по сравнению с 3-й группой на 13% (p=0,044) и 10% (p=0,045) соответственно.

При сравнении содержания ЖК между 2-й и 3-й группами выявлены аналогичные результаты по содержанию арахидоновой и докозатетраеновой ЖК, их уровни отличались на 15% (p=0,034) и 14% (p=0,036) соответственно. Кроме того, получена разница для уровня докозапентаеновой кислоты, ее содержание у мужчин 2-й группы оказалось выше на 15% (p=0,044), чем у мужчин 3-й группы.

Статистически значимых различий в содержании ЖК плазмы крови при сравнении 1-й и 2-й групп не было.

На следующем этапе в модели многофакторного логистического регрессионного анализа оценивались ассоциации содержания ЖК и статуса нынешних курильщиков по сравнению с мужчинами, которые никогда не курили, со стандартизацией по возрасту и индексу массы тела (ИМТ) (табл. 3).

Таблица 3. Результаты многофакторного логистического регрессионного анализа ассоциаций статуса курения в зависимости от уровня жирных кислот

Примечание. ДИ — доверительный интервал; ОШ — отношение шансов.

По результатам логистического регрессионного анализа уровень докозатетраеновой кислоты (C 22:4, омега-6) прямо ассоциирован, а уровень докозагексаеновой кислоты (C 22:6, омега-3) обратно ассоциирован с наличием пагубной привычки у мужчин — курением.

Курение является серьезной проблемой общественного здравоохранения и вносит существенный вклад в преждевременную смертность населения [14]. В 2019 г. от заболеваний, связанных с курением, умерло более 8 млн человек [15]. При этом в Российской Федерации эта величина достигает 300 тыс. человек ежегодно [2].

Окислительный стресс, обусловленный курением, может изменить концентрацию омега-3 ЖК (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) в крови [16]. Более того, считается, что эти же ЖК могут играть роль в табачной зависимости [17]. В исследовании H.J. Murff и соавт. установлено, что содержание эйкозапентаеновой (C 20:5 омега-3) и докозагексаеновой (C 22:6 омега-3) кислот в мембранах эритроцитов и плазме крови ниже у курильщиков по сравнению с некурящими пациентами [7]. В работе S. Ghezzi и соавт. отмечают, что снижение продукции докозагексаеновой кислоты (C 22:6 омега-3) из α-линоленовой ЖК (C 18:3 омега-3), а также снижение активности десатуразы-5, напрямую зависят от дозы табачного дыма [18]. Наоборот, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании выявлено, что дефицит омега-3 ПНЖК, в частности эйкозапентаеновой (C 20:5 омега-3) и докозагексаеновой (C 22:6 омега-3) ЖК, может усиливать тягу к курению, тем самым снижать мотивацию к прекращению вредной привычки [19]. В более крупном исследовании REDUCE-IT smoking определили, что употребление высокоочищенной формы эйкозапентаеновой кислоты (C 20:5 омега-3) может уменьшить выраженность окислительного стресса, эндотелиальную дисфункцию и гиперреактивность тромбоцитов, тем самым уменьшая риск ССЗ, связанный с курением [20].

Имеющиеся данные о влиянии курения на метаболизм омега-6 ПНЖК (а именно γ-линоленовой, дигомо-γ-линоленовой, арахидоновой, докозатетраеновой и докозапентаеновой) довольно ограниченные, что свидетельствует о необходимости изучить данную область, тем более что омега-6 ПНЖК являются основными компонентами нашего рациона в форме линолевой кислоты (C 18:2 омега-6) [18]. Арахидоновая кислота (C 20:4 омега-6) представляет собой длинноцепочечную омега-6 ПНЖК. В основном синтезируется из линолевой кислоты (C 18:2 омега-6) под действием дельта-6-десатуразы или поступает из пищевых источников животного происхождения (мясо, яйца). В целом считается полезной для здоровья человека ПНЖК. Однако имеются опасения, что высокие уровни омега-6 ПНЖК, в частности арахидоновой кислоты (C 20:4 омега-6), могут увеличить риск развития ССЗ за счет усиления провоспалительных эффектов [5]. В ретроспективном исследовании T. Mori и соавт. высказано предположение, что пациенты среднего возраста с повышенным содержанием омега-6 ПНЖК (линолевой и арахидоновой) в сыворотке крови более склонны к раннему прогрессированию атеросклероза и развитию атеросклеротического инсульта [21]. Метаболизм арахидоновой кислоты (C 20:4 омега-6) и экспрессия ферментов обычно варьируют от клетки к клетке в зависимости от различных факторов, следовательно, ее уровень в каждом случае будет отличаться [22]. Так, R. Gupta и соавт. получили более высокие концентрации арахидоновой ЖК (C 20:4 омега-6) у курильщиков обычных сигарет [23]. Напротив, в работе D. Baldassarre и соавт. наблюдалась обратная связь между курением и уровнями арахидоновой ПНЖК (C 20:4 омега-6) [24]. В нашем исследовании уровень арахидоновой (C 20:4 омега-6) ПНЖК был выше у мужчин, которые курят в настоящее время (1,09 [0,54; 1,31]) и которые курили ранее (1,11 [0,64; 1,32]), при сравнении с мужчинами, которые никогда не курили (0,96 [0,43; 1,26]). Одной из вероятных причин более высокой концентрации арахидоновой кислоты (C 20:4 омега-6) может быть влияние курения на ключевой метаболический фермент суперсемейства фосфолипаз-А2 (ФЛА2), который гидролизует арахидоновую ЖК (C 20:4 омега-6) из фосфолипидов и высвобождает неокисленную ее форму в кровь [25]. Известно, что в ответ на внешние раздражители через рецептор-зависимые и/или независимые пути изменяется активность ФЛА2. Поэтому у курящих мужчин часто наблюдаются повышенные концентрации ферментов ФЛА2 [26].

Опираясь на немногочисленные данные, можно заключить, что биологические свойства докозатетраеновой (C 22:4 омега-6) и докозапентаеновой кислот (C 22:5 омега-6) изучены недостаточно. Известно, что они принадлежат к семейству незаменимых омега-6 ПНЖК и синтезируются путем удлинения арахидоновой кислоты (C 20:4 омега-6) с помощью фермента элонгазы [27]. Кроме того, когда истощается содержание докозагексаеновой кислоты (C 22:6 омега-3) в составе клеточных мембран, она количественно может заменяться 22-углеродными омега-6 ПНЖК — докозатетраеновой (C 22:4 омега-6) и докозапентаеновой (C 22:5 омега-6), которые имеют аналогичные, но менее мощные биологические и физиологические свойства, чем докозагексаеновая кислота (C 22:6 омега-3) [28, 29]. В исследовании LURIC обнаружены прямые ассоциации содержания докозатетраеновой (C 22:4 омега-6) и докозапентаеновой (C 22:5 омега-6) ЖК с маркерами воспаления (такими как высокочувствительный C-реактивный белок, интерлейкин-6, фибриноген и VCAM-1), а также связь с повышенным риском ССЗ [4]. В нашем исследовании уровень докозатетраеновой (C 22:4 омега-6) ЖК был статистически значимо выше у лиц, которые курят в настоящее время и курили в прошлом, при сравнении с мужчинами, которые никогда не курили. К тому же в логистическом регрессионном анализе, повышение уровня докозатетраеновой кислоты (C 22:4 омега-6) прямо ассоциируется с курением, что, вероятно, связано с воспалительными процессами, которые являются неотъемлемой частью окислительного стресса, вызванного курением [16]. Уровни докозапентаеновой (C 22:5 омега-6) ЖК статистически значимо различались только у бывших курильщиков по сравнению с никогда не курившими мужчинами и, к сожалению, не проявили себя как значимый фактор в логистическом регрессионном анализе. Тем не менее полученные в настоящем исследовании обратные ассоциации уровня докозагексаеновой (C 22:6 омега-3) ЖК с курением согласуются с тем, что омега-3 ПНЖК очень чувствительны к свободно-радикальному окислению, и привычное курение может уменьшить содержание омега-3 докозагексаеновой (C 22:6 омега-3) ПНЖК в плазме крови, увеличивая не только окислительный стресс, но и содержание омега-6 докозатетраеновой (C 22:4 омега-6) и докозапентаеновой (C 22:5 омега-6) кислот в различных органах и тканях [16, 29, 30].

Таким образом, интерес к пониманию модифицируемых факторов риска, связанных с циркулирующими концентрациями ЖК, неуклонно растет. Однако исследований об изменениях ЖК, наблюдаемых у курильщиков, проведено не так много, и есть необходимость в дальнейшем изучении. Наши результаты показывают, что полученные ассоциации между статусом курения и циркулирующими омега-3 и омега-6 ПНЖК могут являться дополнительным провоцирующим фактором для развития ССЗ.

Ограничения. Исследование носило поперечный (cross-sectional) характер, что не позволяет оценить причинно-следственную связь.

Проведенное сравнительное исследование показало, что курение способствует изменению циркулирующих концентраций омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот в плазме крови. У мужчин наличие пагубной привычки — курения прямо ассоциировано с уровнем в крови омега-6 докозатетраеновой (C 22:4) кислоты и обратно ассоциировано с содержанием омега-3 докозагексаеновой (C 22:6) кислоты.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Ю.И. Рагино; сбор и обработка материала — А.Д. Худякова, Г.И. Симонова; статистическая обработка — В.С. Шрамко; написание текста — В.С. Шрамко; редактирование — Ю.А. Баланова, А.Э. Имаева.

Работа проведена в рамках: «ЭССЕ-РФ3» по Новосибирской области, бюджетной темы по Государственному заданию № FWNR-2024-0004.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.