Введение

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) признана одной из главных причин поражения печени во всем мире [1, 2]. В гепатоцитах происходит чрезмерное накопление триглицеридов (ТГ) и свободных жирных кислот, что приводит к развитию разных клинических форм заболевания: от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита с высоким риском развития прогрессирующего фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [3—5]. Ведущими факторами, влияющими на прогрессирование патологического процесса, признаны окислительный стресс, митохондриальные аномалии и маркеры системного воспаления, в том числе такие, как фактор некроза опухоли (ФНО-α) и С-реактивный белок (СРБ) [6, 7]. Титр этих веществ в сыворотке крови значительно повышается при НАЖБП и коррелирует с тяжестью заболевания [3, 4].

Воспаление приводит не только к поражению печени, но и опосредует системные нарушения, стимулирует выработку проатерогенных агентов, что способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний на фоне высвобождения провоспалительных, протромботических и окислительно-стрессовых веществ, прогрессирования атерогенной дислипидемии и резистентности к инсулину [8].

Инсулинорезистентность, являясь важнейшим звеном патогенеза НАЖБП, также оказывает воздействие на ряд механизмов регуляции артериального давления (АД) и вносит свой вклад в уменьшение эластичности сосудистой стенки [9, 10].

В то же время артериальная гипертензия (АГ) признана самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [11]. Длительное повышение АД приводит к изменению архитектоники сосудистой стенки и увеличивает ригидность сосудов [12]. Увеличение аортальной жесткости считается независимым прогностическим фактором риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ [13].

В доступных источниках не обнаружено исследований, посвященных изучению связи между инсулинорезистентностью, уровнем провоспалительных компонентов с показателями скорости пульсовой волны (СПВ) у больных АГ и НАЖБП, что доказывает актуальность выбранной темы [14—16].

Цель настоящего исследования — сравнительное изучение влияния инсулинорезистентности, хронического низкоинтенсивного системного воспаления на показатели сосудистой жесткости у пациентов с АГ и НАЖБП по сравнению с больными с изолированной АГ.

Материал и методы

Проведено поперечное сравнительное исследование, в котором приняли участие 100 пациентов в возрасте от 45 до 65 обоего пола с АГ 1—2-1 степени и НАЖБП (FLI >60) и без нее. Были исключены пациенты с вторичными гипертензиями, сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа, ожирением II—III степени и другими заболевания, которые могли повлиять на результаты исследования. За 7 сут до рандомизации всем пациентам отменяли антигипертензивные препараты.

В 1-ю группу (основная) были включены 50 пациентов с АГ и НАЖБП, во 2-ю группу (контрольная) — 50 пациентов с изолированной АГ. НАЖБП диагностировали в соответствии с Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации (2016): повышение активности сывороточных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы и уровня билирубина, характерные ультразвуковые изменения (диффузная гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры, нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхосигнала), отклонения в липидном профиле: увеличение ТГ и снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [7].

При первичном осмотре осуществляли клиническое обследование: анализ данных анамнеза, оценку общего состояния, измерение «офисного» АД, подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС), анализ антропометрических параметров: роста, массы тела, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии и окружности бедер. Для определения инсулинорезистентности измеряли концентрацию базального инсулина методом иммуноферментного анализа с помощью наборов DRG (США) на биохимическом анализаторе Униплан (Россия), а также использовали индексы, характеризующие чувствительность тканей к инсулину — индекс HOMA-IR: глюкоза натощак (ммоль/л)·инсулин натощак (мЕ/мл)/22,5; метаболический индекс (МИ): МИ=ТГ натощак (ммоль/л)·глюкоза натощак (ммоль/л)/ХС ЛПВП натощак (ммоль/л); отношение ТГ к ХС ЛПВП. При значении индекса HOMA-IR >2 у.е., соотношения ТГ/ХС ЛПВП >1,37 у.е. и МИ ≥7 у.е. судили о наличии резистентности к инсулину [17].

О выраженности хронического системного воспаления судили по концентрации высокочувствительного СРБ) и ФНО-α в сыворотке крови (определяли с помощью иммуноферментного метода на плашечном автоматизированном фотометре Immunochem-2100, США).

Жесткость стенки магистральных артерий оценивали по показателю СПВ с использованием аппарата Поли-Спектр-8/Е с модулем СПВ («Нейрософт», Россия). Для определения СПВ артерий эластичного типа (СПВэ) проводили сфигмографию на каротидно-феморальном сегменте артериального русла, СПВ артерий мышечного типа (СПВм) — на каротидно-радиальном сегменте. Также вычисляли соотношение СПВм/СПВэ. Для определения функционального резерва мышечного сегмента осуществляли 3-минутную компрессионную пробу (СПВ проба) [18].

Статистический анализ проводили с использованием параметрических и непараметрических критериев с помощью пакета статистических программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США). По результатам проверки на нормальность распределения количественных показателей для описательной статистики применяли среднее значение со стандартным отклонением (M±SD) и медиану Me [Q2₅; Q₇₅], где Q₂₅ и Q₇₅ — верхний и нижний квартили соответственно. При сравнении несвязанных групп использовали t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна—Уитни (для количественных значений), точный критерий Фишера (для качественных переменных). Для прогностического моделирования применяли многофакторный регрессионный анализ. Значимость взаимосвязи между количественными данными определяли по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена (r). Различие между группами считали статистически значимым при p<0,05. Для определения чувствительности (Se) и специфичности (Sp) тестов применяли ROC-анализ с использование программы IBM SPSS Statistics 22 (США).

На всех этапах исследования руководствовались этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2008 г.) и соглашением по Надлежащей клинической практике (ICH GCP). Все пациенты подписали информированное согласие на участие. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России (протокол №001-2019, экспертное заключение №001/5).

Результаты

При оценке основных клинико-демографических показателей было установлено, что по возрасту, полу, длительности, степени и стадии АГ, ЧСС, офисному систолическому, диастолическому и пульсовому АД группы сравнения были сопоставимы (p>0,05) (табл. 1). При этом в группе с АГ и НАЖБП было достоверно больше больных с ожирением I степени, что объясняется коморбидным фоном — НАЖБП.

Таблица 1. Клинико-демографические показатели пациентов, включенных в исследование

Примечание. * — статистически значимое различие показателей 1-й и 2-й групп (p<0,05); ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ПАД — пульсовое артериальное давление.

Согласно проведенным расчетам (табл. 2), при оценке липидного обмена достоверных различий по уровню ОХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) достоверных различий между группами не установлено. В то же время у пациентов основной группе по сравнению с контрольной были достоверно выше уровень ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), ТГ и индекс атерогенности (p=0,0001, p=0,0000, p=0,0474 соответственно) и ниже ХС ЛПВП (p=0,0001). При оценке углеводного обмена было установлено, что уровень инсулина статистически выше у пациентов с АГ и НАЖБП (p=0,0000). Кроме того, HOMA-IR, МИ и соотношение ТГ/ХС ЛПВП были достоверно выше у коморбидных больных (p=0,0000, p=0,0027, p=0,0047 соответственно). Доля пациентов с HOMA-IR >2 у.е., МИ >7,0 у.е. и ТГ/ХС ЛПВП >1,37 у.е. была также больше в основной группе (40,0% против 6,0%, 62,0% против 18,0%, 74,0% против 32,0% соответственно).

Таблица 2. Показатели липидного и углеводного обмена пациентов обеих групп

Примечание. * — статистически значимое различие (p<0,05); ОХС — общий холестерин; ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; МИ — метаболический индекс; ТГ/ХС ЛПВП — соотношение триглицеридов к холестерину липопротеидов высокой плотности; у.е. — условные единицы; HOMA-IR — индекс HOMA.

Показатели хронического низкоинтенсивного системного воспаления (СРБ и ФНО-α) были достоверно выше у пациентов с АГ и НАЖБП (p=0,0028, p=0,0000 соответственно) (табл. 3). Доля больных с СРБ >3 мг/мл и ФНО-α >6 пг/мл была статистически значимо выше в основной группе по сравнению с контрольной группой (92,0% против 66,0% и 70,0% против 36,0% соответственно), что свидетельствует о более выраженном низкоинтенсивном системном воспалении и более высоком риске сердечно-сосудистых осложнений у коморбидных больных.

Таблица 3. Уровни C-реактивного белка и ФНО-α у пациентов обеих групп

Примечание. * — статистически значимое различие (p<0,05).

Для расчета чувствительности и специфичности СРБ и ФНО-α в отношении увеличения СПВм и СПВэ более 10 м/с был проведен ROC-анализ. ROC-кривая представлена на рисунке. При визуальном анализе площади под кривыми (AUC) установлено, что определение показателей ФНО-α более значимо указывает на превышение СПВм и СПВэ >10 м/с, чем СРБ. Чувствительность (Se) обоих тестов была соизмерима как для СПВм (ФНО-α — 83,0%, СРБ — 88,7%), так и для СПВэ (ФНО-α — 83,8%, СРБ — 83,8%). Специфичность (Sp) была значительно выше при применении ФНО-α как для СПВм (ФНО-α — 80,9%, СРБ — 31,9%), так и для СПВэ (ФНО-α — 65,1%, СРБ — 23,8%). При выяснении отношения правдоподобия (LR+) установлено, что риск повышения СПВм и СПВэ >10 м/с будет в 4,4 и 2,4 раза соответственно выше у пациентов с ФНО-α >6 пг/мл.

ROC-кривые двух методов (ФНО-α и СРБ) предсказания динамики СПВм (а) и СПВэ (б).

СПВ — скорость пульсовой волны (м — артерий мышечного типа, э — артерий эластичного типа).

В табл. 4 представлены полученные результаты измерения параметров СПВ. У больных АГ и НАЖБП по сравнению с пациентами с изолированной АГ наблюдалось достоверное увеличение как СПВэ (p=0,0000), так и СПВм (p=0,0000). В основной группе по сравнению с контрольной группой было статистически больше пациентов с превышением порогового уровня СПВ >10 м/с в сосудах эластичного (25 (50%) и 12 (24%) пациентов соответственно; p=0,0124) и мышечного типа (37 (74%) и 16 (32%) пациентов соответственно; p=0,0000). Кроме того, у пациентов с АГ и НАЖБП по сравнению с больными с изолированной АГ обнаружены более значимые признаки эндотелиальной дисфункции, на что указывали достоверно большие значения СПВ после компрессионной пробы (p=0,0017). Также число больных с парадоксальной пробой в основной группе статистически превышало число больных в контрольной группе: 29 (58%) и 11 (22%) соответственно (p=0,0004).

Таблица 4. Показатели скорости пульсовой волны у пациентов обеих групп

Примечание. * — статистически значимое различие (p<0,05); СПВ — скорость пульсовой волны (м — артерий мышечного типа, э — артерий эластичного типа, проба — артерий мышечного типа после компрессионной пробы).

Проведенный однофакторный корреляционный анализ выявил наличие высокодостоверных взаимосвязей между СПВм и HOMA-IR (r=0,34), ТГ/ХС ЛПВП (r=0,47), МИ (r=0,49), ФНО-α (r=0,75) и уровнем СРБ (r=0,29), а также между СПВэ и ТГ/ХС ЛПВП (r=0,30), МИ (r=0,29) и ФНО-α (r=0,58).

Однако этот анализ не позволяет оценивать совокупность влияния всех предикторов на жесткость сосудистой стенки.

Для выявления мощности каждого предиктора в отношении увеличения СПВ был выполнен многофакторный регрессионный анализ (табл. 5).

Таблица 5. Многофакторный регрессионный анализ влияния интегративных и лабораторных маркеров воспаления на скорость пульсовой волны

Примечание. SE — стандартная ошибка; β — стандартизированный эквивалент коэффициента b; b — коэффициент регрессии; p — точное значение для каждого регрессионного коэффициента.

Наиболее значимыми предикторами увеличения СПВ были МИ и уровень ФНО-α сыворотки крови. При увеличении МИ на 1 у.е. достоверно повышалась СПВм на 24% (p=0,0146), а при повышении концентрации ФНО-α на 1 пг/мл, СПВм и СПВэ увеличивались на 46% (p=0,0000) и 45% (p=0,0000) соответственно. В отношении других показателей (HOMA-IR, СРБ) такой закономерности не выявлено.

Обсуждение

В связи с признанием связи между НАЖБП и метаболическим синдромом возник интерес к возможной роли НАЖБП в развитии атеросклероза. Было замечено, что пациенты с НАЖБП имеют больший риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем пациенты без НАЖБП [7]. Исследования Z. Zhu и S. Li (2018) и L. Niederreiter, H. Tilg (2018) убедительно доказали, что НАЖБП тесно связана с повышенным уровнем воспалительных биомаркеров в плазме крови [20, 21].

По результатам данной работы мы стремились получить дополнительные сведения о роли маркеров воспаления и инсулинорезистентности в изменении эластичности магистральных сосудов у пациентов с АГ и НАЖБП. Установлено, что у таких пациентов наблюдались более значимые нарушения липидного и углеводного обменов, чем у больных с изолированной АГ.

В более ранних работах доказано, что ФНО-α, активируя провоспалительные пути, является центральным медиатором повышения инсулинорезистентности [19]. Этот эффект особенно заметен у пациентов с ожирением, у которых риск развития НАЖБП значительно выше. Кроме того, известно, что на фоне повышения уровня сывороточного ФНО-α нарушается регуляция липогенеза, что влечет за собой нарушение архитектоники печени и сосудистой стенки [20, 21]. Также обнаружено достоверно большее значение таких показателей, как МИ, отношение ТГ к ХС ЛПВП и HOMA-IR у пациентов с АГ и НАЖБП.

Доказано, что повышение уровня провоспалительных биомаркеров у пациентов с АГ и НАЖБП влечет за собой повышение жесткости сосудистой стенки — независимого фактора риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий [18].

Поскольку ФНО-α участвует в прогрессировании НАЖБП и снижении эластичности магистральных сосудов, он может быть одним из значимых факторов, связывающих эти патологические изменения.

Заключение

Проведенное исследование свидетельствует о негативном влиянии как инсулинорезистентности, так и хронического системного низкоинтенсивного воспаления на эластичность магистральных артерий у пациентов с АГ и НАЖБП. Проведенный анализ липидного спектра показал, что у пациентов с АГ и НАЖБП в сравнении с пациентами с изолированной АГ достоверно выше уровень ХС ЛПОНП и ТГ и ниже ХС ЛПВП, что свидетельствует о большем риске атеросклеротических поражений сосудов у данной категории больных. Обращает на себя внимание достоверная зависимость роста метаболического индекса и уровня ФНО-α сыворотки крови с прогрессированием жесткости сосудистой стенки. Кроме того, проведенный ROC-анализ свидетельствует о том, что определение ФНО-α в отношении увеличения СРПВм и СРПВэ более 10 м/с имеет большую специфичность, чем определение СРБ.

Источники финансирования: Грант молодых ученых ВолгГМУ, приказ 29-КО от 02.06.2020.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — М.Е. Стаценко, А.М. Стрельцова; сбор и обработка материала — А.М. Стрельцова; статистическая обработка — А.М. Стрельцова, М.И. Туровец; написание текста — М.Е. Стаценко, А.М. Стрельцова; редактирование — М.Е. Стаценко, М.И. Туровец.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.