Другим важным патогенетическим механизмом БА является гиперфосфорилирование основного белка внутренней мембраны нейронов — тау-протеина. К данному процессу предрасполагают снижение активности фосфатаз и повышение активности киназ, а результатом является образование нерастворимых внутриклеточных агрегатов — нейрофибриллярных клубков, которые состоят из фрагментов разрушенной и спавшейся внутренней нейрональной мембраны [7]. В результате накопления Aβ и образования нейрофибриллярных клубков снижается холинергическая передача: патологический белок уменьшает захват холина и высвобождение ацетилхолина [8].

Церебральный амилиодоз и таупатия, будучи, по-видимому, изначально независимыми, усиливают развитие друг друга. Взаимосвязь между накоплением Aβ и образованием нейрофибриллярных клубков была доказана в 2001 г. J. Götz и соавт. [9]. Введение трансгенным мышам синтетического Aβ приводило к пятикратному увеличению образования нейрофибриллярных клубков вблизи области инъекции. Одним из белков, способных обеспечить эту связь, является fyn. Он представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, которая участвует в регуляции активности NMDA-рецептора на постсинаптической мембране дендрита и с которой напрямую связывается тау-протеин [10]. При избытке белка fyn, связанного с тау-протеином, повышается активность NMDA-рецептора, что приводит к стремительному поступлению кальция в дендриты и эксайтотоксичности [11].

В современной концепции патогенеза БА также рассматривается роль дисбаланса ионов металлов [12]; экзосом, участвующих в переносе Aβ и тау-белков [13]; влияние кишечной микробиоты, нарушение которой связывают с системным воспалением, вызывающим нейровоспаление в ЦНС [13, 14]. В совокупности эти и другие патогенетические механизмы приводят к единому исходу — нейродегенерации.

Цель обзора — анализ современных публикаций, посвященных результатам экспериментальных и клинических исследований эффективности патогенетической (болезнь-модифицирующей) терапии БА.

Материал и методы

Для анализа был проведен систематизированный поиск в следующих базах данных: PubMed, Web of Science, Cochrane Library и ClinicalTrials.gov. Поиск осуществлялся с использованием следующих ключевых слов: «Alzheimer’s disease», «pathogenesis», «disease-modifying therapy», «amyloid antibodies», «tau therapy», «neuroinflammation» и «mitochondrial dysfunction». Глубина поиска охватывала публикации за последние 10 лет (2014—2024 гг.). Критерии отбора: обзоры, клинические и доклинические исследования на английском языке, в которых изучаются патогенез болезни Альцгеймера и новые терапевтические подходы. В результате поиска было отобрано 145 публикаций, из которых релевантными оказались 55.

Результаты и обсуждение

По данным ClinicalTrials.gov, на октябрь 2024 г. зарегистрированы 643 исследования по диагностике и лечению БА, из которых 78 находятся на I фазе, 141 — на II фазе, 57 — на III фазе, 18 — на IV фазе [15]. В них изучаются как лекарственные, так и нелекарственные методы. К лекарственным методам относятся применение нейропротекторов, противодиабетических препаратов, пищевых добавок, антиамилоидных и противовоспалительных средств, препаратов, предотвращающих накопление тау-белка, микробиомной терапии и средств для геномного редактирования. К нелекарственной терапии относятся: стимуляция мозга и нервов, модификация образа жизни, плазмаферез, клеточная терапия и др. Методы лечения, направленные на агрегацию амилоидных белков, нейровоспаление и нейродегенерацию, считаются наиболее перспективными, однако поскольку БА — заболевание со сложным патогенезом, современная болезнь-модифицирующая терапия должна носить разносторонний характер [16, 17].

Антиамилоидная терапия. Теоретическим обоснованием для разработки антиамилоидной терапии БА явилась гипотеза амилоидного каскада, согласно которой, накопление амилоида — пусковой механизм в патогенезе БА [18, 19]. Амилоидная гипотеза в значительной степени подтверждается исследованиями с визуализацией амилоида с помощью позитронно-эмиссионной томографии [20, 21]. Показано, что высокий уровень амилоида у лиц без КН является достоверным предиктором развития БА. Поэтому предполагается, что антиамилоидная терапия может стать инструментом предотвращения развития КН или замедления их развития. Приоритетным направлением антиамилоидной терапии в настоящее время является разработка моноклональных антител и других иммунных препаратов. Следует отметить, что подобная терапия в настоящее время успешно применяется и в других областях медицины, например в ревматологии и онкологии.

Антиамилоидная иммунотерапия может быть активной и пассивной. Для активной иммунотерапии применяются антиамилоидные вакцины. В настоящий момент пять антиамилоидных вакцин (ACI-24, UB-311, ABVac40, CAD106, AN1792) прошли II фазу исследований, однако их результаты оказались разочаровывающими (см. таблицу) [16]. Для пассивной иммунотерапии в настоящее время применяются моноклональные антитела. Этот подход обеспечивает больший контроль дозы и возможность быстро прекратить лечение при возникновении побочных эффектов, в отличие от активной иммунизации. Предполагается, что механизмом действия пассивной иммунизации является активация микроглии, которая приводит к удалению амилоидных бляшек [23]. Другой механизм действия реализуется через формирование так называемой периферической поглощающей системы. Циркулирующие антитела связываются с Aβ в плазме крови и временно снижают уровень растворимого Aβ в крови: это снижение способствует выведению растворимого Aβ из мозга и его разрушению за пределами ЦНС [23, 24].

Клинические исследования антиамилоидной терапии [16, 22]

Примечание. FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Мишенью антител могут быть разные виды Aβ-белка: мономеры, олигомеры, протофибриллы, нерастворимые фибриллы и нерастворимые бляшки (рис. 2). Механизм, опосредующий действие средств первого поколения (бапинеузумаб), нацелен на N-конец агрегированного Aβ; второго поколения (кренезумаб, гантерумаб и соланезумаб) — на все виды Aβ, не являющиеся бляшками; третьего поколения — на протофибриллы (леканемаб) и амилоидные бляшки (адуканумаб и донанемаб).

Рис. 2. Мишени для антиамилоидных препаратов.

Бапинеузумаб — гуманизированное мышиное антитело против N-концевой области Aβ. В исследованиях он не показал различий с плацебо в отношении когнитивных функций участников, но снизил накопление Aβ [25]. Соланезумаб распознает линейный эпитоп в среднем домене, который находится в олигомерах и фибриллах, поэтому воздействует только на растворимый мономерный Aβ и действует по механизму периферической поглощающей системы [26, 27]. Гантерумаб уменьшает количество фибриллярного Aβ, активируя микроглию и вызывая фагоцитоз. К сожалению, соланезумаб и гантерумаб не показали клинической эффективности, поэтому исследования этих моноклональных антител были прекращены [28, 29]. Кренезумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с несколькими формами Aβ: мономерными, олигомерными и фибриллярными (сродство к олигомерам в 10 раз выше, чем к мономерам). Однако в двух исследованиях III фазы не было продемонстрировано влияния данного препарата на темпы прогрессирования БА, поэтому дальнейшие работы были прекращены [30]. В настоящее время в некоторых странах одобрены для применения на практике три моноклональных антитела для антиамилоидной терапии БА: адуканумаб, леканемаб и донанемаб [16, 31, 32].

Адуканумаб (BIIB037) — иммунотерапевтическое средство против Aβ, нацеленное на N-концевой остаток белка [33]. Его рекомендуется использовать у пациентов с умеренным когнитивным расстройством и легкой деменцией при БА [34]. Первые исследования адуканумаба начались в августе 2015 г.: в них сравнивались ежемесячные внутривенные инфузии адуканумаба в одной из трех доз с инфузиями плацебо в течение 18 мес. Первоначально лекарственный препарат был одобрен для клинического применения, однако результаты рандомизированных исследований оказались противоречивыми. В исследовании EMERGE была показана значимая клиническая эффективность, в то время как в исследовании ENGAGE препарат не отличался от плацебо. Поэтому в настоящее время проводится дополнительное исследование (ENVISION) для оценки эффективности препарата [35].

Леканемаб (BAN2401) — гуманизированное антитело, которое связывается с растворимыми агрегатами Aβ (олигомеры и протофибриллы) с высокой селективностью по отношению к мономерам (более чем в 1000 раз) и нерастворимым фибриллам [36]. По данным рандомизированных исследований, прием леканемаба в дозе 10 мг/кг 1 раз в неделю в течение 18 мес приводил к уменьшению темпа когнитивного снижения, а также к дозозависимому уменьшению количества амилоидных бляшек, по сравнению с плацебо [37].

Донанемаб (N3pG) — гуманизированное антитело, нацеленное на пироглутаматную форму Aβ, основную токсичную форму Aβ, склонную к агрегации. В исследовании TRAILBLAZER-ALZ 2 препарат замедлил снижение когнитивных функций: разница по показателям клинической рейтинговой шкалы деменции (CDR-SB) между группами лечения и контроля составила 29% [38, 39].

На данный момент исследуются несколько других новейших антиамилоидных средств: сабиринетуг, который представляет собой моноклональное антитело, избирательно связывающее растворимые олигомеры Aβ [40]; тронтинемаб — аналог лекарственного средства гантенерумаб с более высоким проникновением через гематоэнцефалический барьер [38]; ремтеретуг — усовершенствованный аналог донанемаба [41].

Стоить помнить, что применение моноклональных антител часто сопровождается осложнениями, такими как амилоид-ассоциированные нейровизуализационные изменения (англ.: Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA): отек головного мозга (ARIA-E) и микрогеморрагии (ARIA-H) [42—44]. Последние представляют собой небольшие, круглые или эллиптические внутримозговые очаги низкой интенсивности (по сравнению с окружающим веществом мозга). Обе формы ARIA часто возникают на ранних этапах лечения; в ходе рандомизированных контролируемых исследований большинство случаев ARIA протекало бессимптомно, а симптомные случаи возникали при более высоких дозах и проходили в течение 3—4 мес или после прекращения лечения. К наиболее частым симптомам относят головную боль, спутанность сознания, рвоту, нарушение зрения или походки [2].

Лекарственные средства, направленные против накопления тау-протеина. В современных работах исследуются активаторы фосфатаз, ингибиторы киназ, ингибиторы агрегации тау, стабилизаторы микротрубочек, вакцины и антитела против тау-белка [16].

Активатор протеинфосфатазы 2 (селенат натрия) уменьшает гиперфосфорилирование тау-протеина. Однако в исследованиях II фазы не удалось продемонстрировать клиническую эффективность данного препарата. Также в клинических исследованиях не удалось показать значимого эффекта у ингибитора агрегации тау-протеина метиленового синего и куркумина. Более перспективными оказались ингибиторы киназ (препараты лития), которые, по данным метаанализа, уменьшают темпы прогрессирования КН при БА. Исследование стабилизатора микротрубочек эпотилон D было прекращено на I фазе из-за выраженных нежелательных явлений [16].

Активно разрабатываются методы иммунотерапии, мишенью которой является характерная БА-патология тау-белка. В настоящее время на стадии клинических исследований находятся анти-тау вакцины AADvac1, ACI-35, Aβ3-10-KLH. В исследованиях I и II фаз они доказали свою безопасность и хорошую переносимость. Почти у всех пациентов, получавших инъекции AADvac1, в течение 12 нед наблюдалась выработка IgG, при этом не было зафиксировано ни одного случая аутоиммунного менингоэнцефалита или вазогенного отека. Как и в отношении антиамилоидной терапии, другим направлением анти-тау иммунотерапии является синтез моноклональных антител. В настоящее время I или II фазу исследований проходят несколько анти-тау антител для пассивной иммунотерапии БА (госуранемаб, тилавонемаб, семоринемаб, BIIB076, заготенемаб, бепранемаб и посдинемаб) [16].

Противовоспалительные средства. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан со снижением риска развития БА: пациенты, постоянно принимающие НПВС по поводу хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хроническая суставная боль и др., реже болеют БА [45]. В наблюдательном исследовании было показано, что у пациентов с сенной лихорадкой, использующих интраназальные глюкокортикостероиды, БА встречается достоверно реже (ОШ=0,6). Распространенность аллергических заболеваний у пациентов с БА ниже, по сравнению со сверстниками без этого заболевания [46].

Приведенные данные дают основания для изучения эффективности провоспалительных препаратов для предупреждения прогрессирования БА. Особо интересны препараты, направленные против нейровоспаления, роль которого в патогенезе БА действительно велика. В настоящее время интерес врачей и исследователей привлекают несколько молекул, которые блокируют активацию микроглии и астроцитов. Большинство из них находится на доклинической стадии или на I фазе клинических исследований. К лекарственным средствам, направленным против нейровоспаления, относят ингибиторы TLR4 (тимохинон, этилпируват, TAK-242), ингибиторы CSF1R (GW2580, edicotinib и pexidartinib), ингибиторы STAT3 (stattic), ингибиторы p38 MAPK (MW181 и NJK14047) и ингибиторы P2Y1R (MRS2179 и BPTU) [16].

Антидиабетическая терапия. Известно, что инсулинорезистентность способствует развитию окислительного стресса, провоцирует воспаление, увеличивает фосфорилирование тау-протеина и уровень Aβ. Поэтому медикаментозное воздействие на инсулинорезистентность теоретически может иметь болезнь-модифицирующий эффект при БА. Однако результаты завершенных клинических исследований неоднозначны. Так, интраназальное применение инсулина способствует улучшению слухоречевой памяти, но не влияет существенно на состояние когнитивных функций в целом или на самостоятельность пациентов в повседневной жизни. Заслуживает внимания пилотное перекрестное рандомизированное клиническое исследование эффективности метформина у пациентов с БА, не страдающих диабетом и не имеющих избыточного веса. Участники были рандомизированы и получили 8-месячный курс метформина: по результатам исследования, терапия указанным препаратом способствует улучшению в домене управляющих функций [16].

На животных моделях БА потенциальным терапевтическим эффектом обладали несколько агонистов инкретиновых рецепторов: лираглутид, ликсисенатид, эксенатид, семаглутид, peptide 17, peptide 18, peptide 20, DA-JC4 и DA-CIB. Появляются также клинические данные об эффективности этого терапевтического подхода. В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании пациенты получали 12-месячный курс лечения лираглутидом, что привело к замедлению прогрессирования КН. На данный момент проводится еще одно рандомизированное клиническое исследование лираглутида у пациентов с легкой деменцией при БА. В то же время исследования ингибитора PPAR-γ пиоглитазона были прекращены из-за отсутствия значимого эффекта [16].

Транскраниальная магнитная стимуляция и электростимуляция. Применение неинвазивной стимуляции головного мозга — перспективный метод болезнь-модифицирующей терапии БА. Для неинвазивной стимуляции в настоящее время применяются транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) и транскраниальная электростимуляция (ТЭС). Существуют различные протоколы ТЭС: транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS), транскраниальная стимуляция переменным током (tACS) и транскраниальная стимуляция случайным током (tRNS) [47]. Применение этих методов может сопровождаться побочными эффектами, такими как боль и скованность в шее, усталость, покалывание, раздражение кожи головы, головная боль, однако, несмотря на побочные эффекты, оба метода не угрожают непоправимым вредом здоровью и, следовательно, обладают удовлетворительным профилем безопасности [48—50].

Эффективность ТЭС к настоящему времени продемонстрирована как в клинических, так и в доклинических исследованиях. При применении tACS на экспериментальной модели (мыши) улучшились показатели в поведенческих тестах. Мыши с моделью БА практически сравнялись с контрольной группой, чего не наблюдалось при мнимой стимуляции [51]. В клинических исследованиях после применения γ-tACS было обнаружено улучшение эпизодической памяти [52].

В отличие от tDCS, tACS способна улучшить синхронизацию корковой активности и восстановить пластичность мозга. Важным преимуществом данной методики является возможность ее использования в домашних условиях. Двусторонняя tACS височных долей значительно увеличивает церебральный кровоток в медиальных височных полюсах, веретенообразных извилинах, коре и гиппокампе, при этом была выявлена корреляция между мощностью стимуляции и увеличением кровотока, а также корреляция с изменениями когнитивных функций, эпизодическая память и беглость речи [49].

Использование повторяющейся ТМС значительно замедляет снижение долговременной памяти у пациентов с БА [53]. Клинические данные свидетельствуют, что повторяющаяся ТМС в течение 4 нед приводит к улучшению по шкалам ADAS-Cog-13, S-IADL и CDR-SOB. При этом функциональная МРТ демонстрирует улучшение связи гиппокампа и префронтальной коры [48]. В основе этого эффекта может лежать улучшение дренажа амилоидного белка по церебральной глимфатической системе и поверхностям лимфатических сосудов, что было показано в экспериментальных работах на животных. Таким образом, раннее лечение и использование таких технологий, как ТМС, позволяет замедлить прогрессирование заболевания до тяжелой деменции [48, 49].

Применение неинвазивной стимуляции мозга в домашних условиях позволяет добиться выполнения протокола лечения без пропусков. В настоящее время имеются сообщения об эффективном использовании tACS в домашних условиях. Так, у 2 пациентов для стимуляции была выбрана левая угловая извилина; все сеансы tACS были выполнены в полном объеме. После 14 нед терапии было зафиксировано улучшение по результатам нейропсихологических тестов, а опекуны пациентов сообщили об улучшении повседневной деятельности.

Заключение

Лечение БА остается серьезной и нерешенной медицинской проблемой. Однако расширение знаний о патогенезе заболевания позволило разработать несколько достаточно перспективных терапевтических подходов, которые в настоящее время находятся на стадии экспериментальных или клинических исследований. В их числе: иммунотерапия с помощью моноклональных антиамилоидных антител, анти-тау-терапия, противовоспалительные средства, препараты, уменьшающие инсулинорезистентность, и немедикаментозные методики, такие как магнитная или электрическая стимуляция головного мозга.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.