Введение
Заболевания и патологические состояния органов пищеварительной системы, такие как воспалительные заболевания кишечника, целиакия, мальабсорбция, являются хорошо известным и общепризнанным фактором развития вторичного остеопороза [1—7].
Значительный вклад в патогенез снижения минеральной плотности кости (МПК) вносят заболевания печени, особенно приводящие к холестазу и/или циррозу (хронические вирусные гепатиты, алкогольная болезнь печени, первичный билиарный холангит (ПБХ) и первичный склерозирующий холангит — ПСХ). В качестве факторов, обусловливающих потерю костной массы, рассматривается высвобождение цитокинов, активирующих процессы резорбции [8], токсическое влияние гипербилирубинемии (при ПБХ и ПСХ) [9, 10], снижение продукции гепатоцитами инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), стимулирующего в норме остеобластогенез [11, 12], усиление экспрессии склеростина, который препятствует связыванию wnt с рецепторами LRP5/6, блокируя канонический wnt-сигнальный путь дифференцировки остеобластов [13]. В отдельную категорию можно выделить пациентов, перенесших трансплантацию печени, так как влияние на костную ткань в их случае многофакторное: реципиенты печеночного трансплантата испытывают ускоренную потерю костной массы в первые же годы после трансплантации; низкотравматические переломы, связанные с усилением ремоделирования костной ткани, наблюдаются у 35% пациентов. Большой вклад в эти процессы вносит прием иммуносупрессивной терапии, включающей в себя глюкокортикостероиды в сочетании с циклоспорином или такролимусом [14, 15].
При этом связь гораздо более распространенной и реже проявляющейся яркой симптоматикой неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) с механизмами развития снижения костной массы и остеопороза изучена в значительно меньшей степени.
Поиск материала проведен в базах данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам: «bone tissue», «non-alcoholic fatty liver disease», «bone mineral density», «osteoporosis», «body composition». Глубина поиска 20 лет.
Цель исследования — оценить количественные и качественные характеристики состояния костной ткани у больных неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от степени поражения печеночной паренхимы.
Материалы и методы
В одномоментное исследование включено 98 человек (54 женщины и 44 мужчины) в возрасте от 30,3 до 70,8 года. Средний возраст обследуемых составил 55,2±9,2 года.
Критерии включения: пациенты с установленным диагнозом НАЖБП и подтвержденным по данным ультразвукового исследования (УЗИ) стеатозом печени.
Критерии исключения: наличие заболеваний и состояний, вызывающих снижение МПК (экзогенный и эндогенный гиперкортицизм, сахарный диабет 1 типа, первичный гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, гипопитуитаризм, иммуновоспалительные заболевания соединительной ткани, наследственная патология костной ткани, хроническая болезнь почек C5, мальабсорбция, воспалительные заболевания кишечника, множественная миелома, лейкозы, хронические гепатиты вирусной и алкогольной этиологии, ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона, хроническая обструктивная болезнь легких, амилоидоз), прием препаратов, способствующих снижению МПК (глюкокортикостероиды, ингибиторы протонной помпы, ингибиторы ароматазы, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), противоопухолевые средства, прямые антикоагулянты, нейролептики, антидепрессанты, антиконвульсанты, тиреоидные гормоны в супрессивных дозах).
Всем пациентам проведены лабораторные исследования с оценкой общего анализа крови, содержания аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), билирубина, альбумина, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ), общего кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, паратгормона, 25(OH)D, на ТТГ.
Инструментальные исследования включали УЗИ печени с применением ультразвуковой транзиентной эластографии (аппарат FibroScan (ECHOSENS, Франция)) для оценки медианы модуля Юнга. Рассчитаны индексы, используемые для определения степени поражения печеночной паренхимы: коэффициент де Ритиса (АсАТ/АлАТ) и FIB-4 (возраст×АсАТ/(количество тромбоцитов×√АлАТ)). Диагностическим критерием фиброза печени считались значения коэффициента де Ритиса <0,91, FIB-4 — >1,45 (значения >3,25, приводимые в литературе в качестве более надежной отрезной точки, чаще характерны уже для цирротических изменений паренхимы печени); для медианы модуля Юнга использовалась классификация фиброза печени по шкале METAVIR: для стадий ≥F2 значение медианы модуля Юнга составляло ≥ 7,1 кПа [16].
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (денситометрия) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра проведена на аппарате GE Lunar iDXA, v. 18.0 (GE Medical Systems Ultrasound & Primary Care Diagnostics LLC, США). Диагностическим критерием остеопении был общепринятый показатель МПК <–1,0 SD по T-критерию, остеопороза — <–2,5 SD. Дополнительно по изображениям поясничного отдела позвоночника рассчитан трабекулярный костный индекс (ТКИ) в LI—LIV — показатель качества трабекулярной костной ткани, используемый для уточнения десятилетнего риска переломов по калькулятору FRAX. В качестве порогового значения для снижения ТКИ (деградации костной микроархитектоники) принят показатель <1,310 [17].
Статистическая обработка данных проведена с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics, 23.0 (IBM Corporation, США). Для определения нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении, в том числе при описании показателей фиброза печеночной ткани, МПК и ТКИ, использованы средние значения и стандартные отклонения; при ненормальном распределении (показатели АлАТ, АсАТ, коэффициент де Ритиса, уровни кальция, скорректированного по уровню альбумина, щелочной фосфатазы, паратгормона и 25(OH)D) использованы медиана и 25-й и 75-й процентили (Q25; Q75). С целью выявления статистически значимых факторов риска, влияющих на состояние костной ткани, при нормальном распределении применен t-критерий Стьюдента для независимых выборок, при ненормальном — тест Краскела—Уоллиса. Для определения корреляций между показателями фиброза печени и состояния костной ткани, а также результатами лабораторных исследований и анамнестическими характеристиками применен корреляционный анализ по Пирсону, для установления ассоциаций между ними — линейный регрессионный анализ. Различия между переменными считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Средний возраст обследованных женщин составил 58,5±8,1 года, мужчин — 51,2±9,1 года (p<0,001 между группами). У 49 женщин установлена постменопауза. Возраст женщин в периоде менопаузы составил 50,2±4,2 года, длительность постменопаузы — 9,9±6,6 года. Установлены межполовые различия по индексу массы тела (ИМТ): у мужчин — 32,28±3,37 кг/м2, у женщин — 34,11±4,91 кг/м2 (p=0,038).
Клинико-лабораторная характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование
| Показатель | Мужчины, n=44 | Женщины, n=54 | Всего, n=98 | p (<0,05) |
| АлАТ, Ед/л | 30,00 (20,25; 50,00) | 20,00 (15,00; 26,00) | 23,00 (16,00; 38,50) | <0,001 |
| АсАТ, Ед/л | 25,00 (19,25; 32,50) | 21,00 (18,00; 25,00) | 22,00 (18,75; 26,25) | 0,005 |
| Коэффициент де Ритиса | 0,73 (0,59; 0,98) | 1,00 (0,87; 1,22) | 0,92 (0,67; 1,19) | 0,001 |
| СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 93,84±13,04 | 84,19±15,35 | 88,52±15,08 | 0,001 |
| Кальций общий, ммоль/л | 2,40±0,10 | 2,41±0,11 | 2,40±0,10 | 0,923 |
| Кальций, скорректированный по уровню альбумина, ммоль/л | 2,32 (2,22; 2,39) | 2,33 (2,22; 2,43) | 2,32 (2,22; 2,40) | 0,282 |
| Фосфор, ммоль/л | 1,06±0,17 | 1,14±0,17 | 1,10±0,17 | 0,028 |
| Щелочная фосфатаза, Ед/л | 53,50 (44,00; 69,00) | 60,50 (50,75; 73,00) | 58,50 (48,00; 71,00) | 0,033 |
| Паратгормон, пг/мл | 76,15 (60,30; 103,20) | 70,30 (54,83; 94,05) | 73,50 (57,20; 97,65) | 0,482 |
| 25(OH)D, нг/мл | 19,80 (14,40; 26,90) | 27,40 (21,20; 39,78) | 24,50 (17,65; 34,30) | 0,002 |
Примечание. Здесь и в табл. 3: данные представлены в виде Me (Q25; Q75) и M±σ (SD). АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
У 58 человек (28 мужчин и 30 женщин) выявлено повышение уровня паратгормона, что объясняется дефицитом витамина D различной выраженности: у 38 обследованных (12 мужчин и 26 женщин) установлена его недостаточность, у 27 (19 мужчин и 8 женщин) — дефицит, у 5 (3 мужчины и 2 женщины) — тяжелый дефицит (<10 нг/мл). Различия по показателям фосфорно-кальциевого обмена (фосфору и щелочной фосфатазе) не имели клинического значения, так как не было отклонений этих показателей от референсных значений.
В ходе оценки функционального состояния печени установлены статистически значимые различия между мужчинами и женщинами по АлАТ, АсАТ и, соответственно, по коэффициенту де Ритиса: уровни трансаминаз были выше у мужчин (p=0,004 для АлАТ и 0,009 для АсАТ), однако сам коэффициент де Ритиса оказался выше у женщин (p=0,009). Он был ниже референса у 46 обследованных (31 мужчина и 15 женщин).
Различий по индексу FIB-4 и медиане модуля Юнга между мужчинами и женщинами не было (табл. 2). Диагностическим критериям фиброза печени по индексу FIB-4 соответствовали 20 пациентов (11 мужчин и 9 женщин), по показателю медианы модуля Юнга — 12 (7 мужчин и 5 женщин).
Таблица 2. Лабораторные и инструментальные показатели состояния печеночной и костной ткани
| Показатель | Мужчины, n=44 | Женщины, n=54 | Всего, n=98 | p (<0,05) |
| Индекс FIB-4 | 1,12±0,26 | 1,09±0,30 | 1,10±0,28 | 0,742 |
| Медиана модуля Юнга, кПа | 5,68±1,32 | 5,29±1,54 | 5,47±1,45 | 0,193 |
| МПК (LI—LIV), г/см2 | 1,255±0,191 | 1,198±0,144 | 1,223±0,168 | 0,096 |
| T-критерий (LI—LIV) | 0,6±1,6 | 0,1±1,2 | 0,3±1,4 | 0,094 |
| Z-критерий (LI—LIV) | –0,2±1,5 | 0,4±1,0 | 0,1±1,3 | 0,044 |
| ТКИ | 1,479±0,116 | 1,418±0,110 | 1,450±0,117 | 0,021 |
| МПК (шейка бедра), г/см2 | 1,005±0,123 | 0,933±0,115 | 0,966±0,124 | 0,004 |
| T-критерий (шейка бедра) | –0,2±0,9 | –0,8±0,8 | –0,5±0,9 | 0,004 |
| Z-критерий (шейка бедра) | –0,3±0,9 | –0,1±0,8 | –0,2±0,8 | 0,271 |
Примечание. Данные представлены в виде M±σ (SD). МПК — минеральная плотность кости; ТКИ — трабекулярный костный индекс.
Частота остеопении в обследованной группе составила 36,7%, причем значений, соответствующих остеопорозу (<–2,5 SD по T-критерию или <–2,0 SD по Z-критерию), не выявлено ни у одного из обследованных лиц.
Снижение МПК, по меньшей мере, в одном отделе скелета установлено у 12 (27,3%) мужчин (8 — старше 50 лет, 4 — моложе 50 лет) и у 24 (44,4%) женщин (21 — в постменопаузе и 3 — с сохранным менструальным циклом). Статистически значимые межполовые различия определены лишь для МПК в шейке бедра (см. табл. 2). При расчете ТКИ его снижение обнаружено у 11 человек (11,22% от общего числа и 30,56% от числа лиц со сниженной МПК; 3 мужчины и 8 женщин), из них у 3 (все — женщины) ТКИ был снижен, несмотря на нормальную МПК в LI—LIV; значения ТКИ находились во всех 11 случаях снижения в пределах 1,230—1,310, что соответствует частичной деградации костной микроархитектоники.
Для выявления факторов, влияющих на снижение костной плотности, пациенты разделены на группы с нормальной и сниженной МПК (табл. 3).
Таблица 3. Клинические, лабораторные и инструментальные показатели в группах с нормальной и сниженной минеральной плотностью кости
| Показатель | Нормальная МПК, n=62 | p (t-тест Стьюдента) | Сниженная МПК, n=36 | p (t-тест Стьюдента) | ||
| Мужчины | Женщины | Мужчины | Женщины | |||
| Пол, n (%) | 32 (51,61) | 30 (48,39) | — | 12 (33,33) | 24 (66,67) | — |
| Возраст на момент 1-го визита, лет | 49,56±9,1411 | 57,24±6,79 | <0,001 | 55,70±7,521 | 59,98±9,31 | 0,177 |
| Длительность менопаузы, лет | — | 8,15±5,802 | — | — | 12,34±6,892 | — |
| ИМТ, кг/м2 | 32,78±3,29 | 34,71±5,12 | 0,032 | 32,29±3,72 | 33,37±4,64 | 0,490 |
| АлАТ, Ед/л | 36,50 (25,00; 52,50) | 21,50 (16,75; 29,75) | 0,002* | 21,50 (16,00; 37,25) | 18,00 (13,00;23,00) | 0,148* |
| АсАТ, Ед/л | 25,50 (19,50; 32,50) | 20,50 (18,75; 25,00) | 0,004* | 22,00 (18,25; 25,00) | 21,00 (17,00;26,00) | 0,638* |
| Коэффициент де Ритиса | 0,69 (0,58; 0,98) | 0,95 (0,85; 1,12)3 | 0,007* | 0,88 (0,66; 1,26) | 1,18 (0,96;1,26)3 | 0,159* |
| Индекс FIB-4 | 0,98±0,294 | 0,93±0,2645 | 0,564 | 1,29±0,194 | 1,25±0,335 | 0,788 |
| Медиана модуля Юнга, кПа | 5,72±1,29 | 5,39±1,47 | 0,368 | 5,58±1,45 | 5,17±1,65 | 0,467 |
| СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 95,06±13,72 | 85,33±15,28 | 0,011 | 90,58±10,86 | 82,75±15,64 | 0,130 |
| Кальций общий, ммоль/л | 2,39±0,11 | 2,42±0,10 | 0,299 | 2,42±0,09 | 2,38±0,11 | 0,278 |
| Кальций, скорректированный по уровню альбумина, ммоль/л | 2,26 (2,19; 2,37)6 | 2,36 (2,28; 2,43) | 0,019* | 2,36 (2,33; 2,43)6 | 2,28 (2,20;2,43) | 0,192* |
| Фосфор, ммоль/л | 1,08±0,18 | 1,16±0,18 | 0,082 | 1,01±0,13 | 1,11±0,16 | 0,088 |
| Щелочная фосфатаза, Ед/л | 51,00 (41,50; 63,00) | 60,50 (49,75; 68,25) | 0,126* | 53,50 (47,25; 69,50) | 66,00 (52,00;76,00) | 0,185* |
| Паратгормон, пг/мл | 76,15 (64,75; 103,20) | 65,85 (54,08; 88,80) | 0,371* | 88,40 (60,95; 142,45) | 80,60 (61,90;117,50) | 0,524* |
| Витамин 25(OH)D, нг/мл | 18,00 (13,35; 24,73) | 28,00 (23,25; 40,85) | 0,001* | 20,20 (17,93; 38,20) | 24,80 (18,80;36,40) | 0,524* |
Примечание. * — вместо критерия Стьюдента определен критерий Краскела—Уоллиса (аналог для показателей с ненормальным распределением). 1p=0,044 (статистическая значимость различий между группами с нормальной и сниженной МПК у мужчин); 2p=0,026 (между группами с нормальной и сниженной МПК у женщин); 3p=0,049 (между группами с нормальной и сниженной МПК у женщин); 4p=0,033 (между группами с нормальной и сниженной МПК у мужчин); 5p=0,041 (между группами с нормальной и сниженной МПК у женщин); 6p=0,025 (между группами с нормальной и сниженной МПК у мужчин).
Таким образом, получены различия между группами с нормальной и сниженной МПК: у мужчин — по возрасту, FIB-4 и уровню скорректированного по альбумину кальция, у женщин — по длительности менопаузы, FIB-4 и коэффициенту де Ритиса. Различия по медиане модуля Юнга не определены ни у мужчин, ни у женщин.
У мужчин не обнаружена статистически значимая корреляционная связь между МПК в разных участках скелета и печеночными индексами, однако выявлена умеренная отрицательная связь ТКИ с FIB-4 (r= –0,332; p=0,034) и с уровнем 25(OH)D (r= –0,324; p=0,041). Полученные корреляционные связи подтверждены при многофакторном линейном регрессионном анализе. Медиана модуля Юнга не коррелировала и не ассоциирована ни с количественными (МПК), ни с качественными (ТКИ) характеристиками костной ткани (табл. 4).
Таблица 4. Сравнительная значимость вклада факторов риска в снижение минеральной плотности кости у мужчин
| Независимые переменные | Зависимые переменные | |||||
| МПК (LI—LIV), β-коэффициент, n=42 | p | МПК (шейка бедра), β-коэффициент, n=42 | p | ТКИ, β-коэффициент, n=39 | p | |
| Пол | 0,898 | 0,021 | 0,799 | 0,003 | 1,446 | <0,001 |
| Возраст | 0,010 | 0,060 | 0,001 | 0,792 | 0,002 | 0,548 |
| СКФ | 0,003 | 0,243 | 0,003 | 0,139 | 0,002 | 0,325 |
| Паратгормон | 0,000 | 0,743 | 0,000 | 0,454 | 0,000 | 0,635 |
| 25(OH)D | –0,005 | 0,103 | 0,000 | 0,818 | –0,004 | 0,019 |
| FIB-4 | –0,147 | 0,162 | –0,048 | 0,488 | –0,130 | 0,046 |
| Медиана модуля Юнга | –0,028 | 0,271 | 0,000 | 0,989 | 0,006 | 0,669 |
Примечание. Здесь и в табл. 5: МПК — минеральная плотность кости; ТКИ — трабекулярный костный индекс; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
У женщин статистически значимая умеренная отрицательная корреляция установлена только между FIB-4 и МПК в LI—LIV: r = –0,270 (p=0,041); такая же — между FIB-4 и СКФ: r = –0,315 (p=0,02). При проведении линейного регрессионного анализа показатель FIB-4 проявил себя как независимый фактор риска низкой костной массы в позвоночнике, но не в других участках скелета (табл. 5).
Таблица 5. Сравнительная значимость вклада факторов риска в снижение минеральной плотности кости у женщин
| Независимые переменные | Зависимые переменные | |||||
| МПК (LI—LIV), β-коэффициент, n=47 | p | МПК (шейка бедра), β-коэффициент n=46 | p | ТКИ, β-коэффициент, n=33 | p | |
| Пол | 1,933 | <0,001 | 1,565 | <0,001 | 2,486 | <0,001 |
| Возраст | –0,011 | 0,126 | –0,009 | 0,117 | –0,018 | 0,003 |
| Длительность менопаузы | –0,003 | 0,573 | 0,000 | 0,912 | 0,005 | 0,202 |
| СКФ | –0,002 | 0,198 | 0,000 | 0,741 | –0,001 | 0,302 |
| Паратгормон | 0,000 | 0,827 | –0,001 | 0,375 | 0,001 | 0,305 |
| 25(OH)D | –0,001 | 0,508 | –0,002 | 0,229 | –0,001 | 0,665 |
| FIB-4 | –0,164 | 0,040 | 0,012 | 0,853 | 0,049 | 0,384 |
| Медиана модуля Юнга | 0,004 | 0,773 | 0,008 | 0,508 | 0,002 | 0,878 |
Обсуждение
У пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза печени умеренное снижение костной массы в пределах остеопении обнаружено в 36,7% случаев и чаще встречалось у женщин. Снижение ТКИ, отражающего микроархитектонику костной ткани, встречалось у каждого девятого пациента.
Для оценки ассоциаций между состоянием костной и печеночной ткани использовались суррогатные маркеры, такие как МПК, с одной стороны, и FIB-4 и медиана модуля Юнга, — с другой.
Полученные нами результаты указывают на отсутствие остеопороза и значимого снижения плотности костной ткани у пациентов с ранними проявлениями НАЖБП без выраженного фиброза. Тем не менее из исследованных маркеров фиброза печени значимые ассоциации с показателями состояния костной ткани как у мужчин, так и у женщин продемонстрировал индекс FIB-4. Но если у женщин повышенный показатель FIB-4 ассоциировался с низкой МПК в поясничных позвонках, то у мужчин — со сниженным ТКИ.
Отрицательная связь между FIB-4 и МПК/ТКИ описана в единичных работах, посвященных теме костной патологии при заболеваниях печени. В работе I. Barchetta и соавт. проанализированы амбулаторные данные 1872 лиц с ожирением и НАЖБП, преимущественно женского пола (возраст 44,6±14,1 года, соотношение мужчин и женщин 389/1483) [18]. У пациентов со сниженной МПК (как остеопенией, так и остеопорозом) определялся более высокий индекс FIB-4, чем у лиц с нормальной МПК (p<0,001). Помимо ТКИ, FIB-4 отрицательно коррелировал с уровнем в сыворотке крови остеокальцина, маркера костеобразования, и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) (p<0,001 в обоих случаях). Высокие значения FIB-4 позволяли предсказывать низкотравматические переломы: отношение шансов (ОШ) 3,8 (95% ДИ 1,5—9,3); статистическая значимость этой связи сохранялась после коррекции по полу, возрасту, ИМТ, диабету, статусу курения и уровню паратгормона в многофакторном логистическом регрессионном анализе (ОШ 1,91, 95% ДИ 1,15—3,17; p<0,01). На основании полученных результатов авторы сделали выводы о возможных общих патогенетических механизмах поражения печени (стеатогепатита и далее цирроза) при НАЖБП и развитии остеопении/остеопороза (в том числе с ухудшением микроархитектоники) у лиц с ожирением.
В исследовании A. Soltani и соавт. с включением 1959 человек в возрасте старше 50 лет с помощью многофакторного линейного и логистического регрессионных анализов показано, что FIB-4 был выше у пациентов с остеопорозом (1,45±0,90), чем при остеопении (1,26±0,58; p<0,001) или нормальной МПК (1,17±0,48; p<0,001). После учета ряда конфаундеров сохранялась отрицательная ассоциация FIB-4 с МПК в проксимальном отделе бедра и ТКИ как у женщин, так и у мужчин, а ассоциация FIB-4 с МПК в L1-L4 — только у женщин [19].
Предполагается существование нескольких механизмов, приводящих у пациентов с НАЖБП к остеопорозу, среди них дефицит витамина D, выделение в кровь цитокинов из пораженной печеночной паренхимы и др. Так, при НАЖБП отмечается продукция провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и ИЛ-7 [20]. Повышение уровня ФНО-α приводит к усилению остеокластогенеза и подавляет активацию остеобластов [21], а также ассоциировано с дефицитом витамина D [22]. Кроме того, у пациентов с НАЖБП обнаруживалось снижение уровня остеокальцина, что приводит к потере костной массы [23]. Дефицит витамина D у пациентов с НАЖБП, как показано S. Ciardullo и соавт. [24], связан с выраженностью стеатогепатита и фиброза печени.
При этом есть публикации с противоречивыми результатами в отношении взаимосвязей между фиброзом печени в исходе НАЖБП и снижением МПК. Так, W. Zhang и соавт. показали на когорте из 249 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным стеатозом печени [25], что при распространенности НАЖБП, остеопении и остеопороза в 57,8, 50,6 и 17,7% соответственно пациенты с НАЖБП имели значительно более высокие значения T-критерия МПК во всех стандартных локализациях, а значит более низкую распространенность остеопороза, чем пациенты без НАЖБП. Установлено, что показатели стеатоза печени по данным УЗИ (гепаторенальный ЭХО-контраст с усилением эхогенности печеночной паренхимы, дистальное затухание ЭХО-сигнала, размытость сосудистого рисунка) и индекс стеатоза (FLI) были статистически значимо повышены и положительно связаны со значениями T-критерия, в то время как показатель фиброза печени, FIB-4 (но не индекс фиброза НАЖБП — NFS) продемонстрировал отрицательную ассоциацию с T-критерием. В однофакторном регрессионном анализе наличие НАЖБП ассоциировано со снижением риска остеопении (ОШ 0,565, 95% ДИ 0,324—0,987; p<0,05) и остеопороза (ОШ 0,434, 95% ДИ 0,224—0,843; p<0,05). Только FIB-4 (но опять же не NFS) был статистически значимо связан с повышенным риском развития остеопороза: ОШ для увеличения показателя FIB-4 на каждое 1 стандартное отклонение составил 1,446 (95% ДИ 1,080—1,936; p=0,013). При этом в ходе многофакторного регрессионного анализа с поправкой на возможные спутывающие переменные, прежде всего ИМТ, все ассоциации указанных выше индексов стеатоза и фиброза печени с МПК и риском развития остеопении/остеопороза оказались статистически незначимыми. Похожие результаты получены и в работах S. Ciardullo и соавт. [26] и Li и соавт. [27].
Возможно, подобные противоречия вызваны влиянием спутывающих переменных (конфаундеров) или реверсивной (двусторонней) направленностью связей между изучаемыми показателями. В исследовании A. Cui и соавт. [28] проведен анализ генетического материала из трех независимых выборок (биобанки в Эстонии, Финляндии и Великобритании) общей численностью 8434 образца: у всех включенных в исследование имелась подтвержденная НАЖБП (стеатоз, стеатогепатит или фиброз). Из британского биобанка (UK Biobank) также взяты образцы 7547 пациентов с выявленным остеопорозом. При двунаправленной двухвыборочной менделевской рандомизации, проведенной для изучения причинно-следственной связи между НАЖБП и остеопорозом, переломами и падениями посредством поиска характерных для НАЖБП однонуклеотидных полиморфизмов, проявляющих ассоциации со снижением МПК, установлено влияние НАЖБП на развитие остеопороза (ОШ=1,0021, 95% ДИ 1,0006—1,0037; p=0,007), но не на частоту переломов (ОШ=1,0016, 95% ДИ 0,998—1,0053; p=0,389) и падений (ОШ=0,9912, 95% ДИ 0,9412—1,0440; p=0,740). Анализ также показал однонаправленность связи между НАЖБП и остеопорозом, то есть влияние остеопороза на развитие НАЖБП не подтверждено: ОШ=0,9759 (95% ДИ 0,9246—1,3000; p=0,375). Однако результаты получены без учета поправки на пол и возраст, пациенты относились лишь к европеоидной расе, а ОШ было статистически значимым, но не высоким.
S. Upala и соавт. проанализировали данные из Библиотеки Кокрейна, Центрального регистра контролируемых исследований Кокрейна, MedLine и Embase, посвященных наблюдательным исследованиям, оценивающим связь между НАЖБП и состоянием костной массы. В метаанализ были включены 1276 пациентов в возрасте 18 лет и старше, не имевшие исходно других заболеваний печени и причин остеопороза. Выявлена НАЖБП у 638 человек, они вошли в опытную группу; группу контроля составили лица без НАЖБП. В результате основного метаанализа не выявлены значительные различия в МПК в стандартных локализациях (поясничные позвонки, бедро), а также в тазовых костях между пациентами с НАЖБП и контрольной группой. Из трех проанализированных ковариат (ИМТ, АлАТ и индекс инсулинорезистентности HOMA) наиболее сильный и значимый прогностический эффект на различия в МПК оказывал ИМТ (β-коэффициент 0,06, 95% ДИ 0,02—0,09; p<0,001) [29]. Возможно, именно вследствие высокого ИМТ (т.е. наличия ожирения, завышающего показатели МПК) у пациентов с НАЖБП в этом исследовании не обнаружено отрицательное действие органического поражения печени на костную массу.
Заключение
Снижение костной массы выявлено более чем у трети пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени на стадии стеатоза печени. Остеопения встречалась у женщин более чем в 2 раза чаще в сравнении с мужчинами, наиболее значимые различия наблюдались в шейке бедра. Несмотря на отсутствие значимых связей между индексами фиброза печени и показателями состояния костной ткани, тем не менее FIB-4 был обратно ассоциирован с минеральной плотностью кости в LI—LIV у женщин (преимущественно в постменопаузе) и с трабекулярным костным индексом у мужчин.
Необходимо проведение проспективных исследований для оценки влияния прогрессирования фиброза печени, тяжести заболевания, а также терапии неалкогольной жировой болезни печени на минеральную плотность кости.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Шептулина А.Ф., Мамутова Э.М.; сбор и обработка материала — Цориев Т.Т., Шептулина А.Ф., Мамутова Э.М.; статистический анализ данных — Цориев Т.Т.; написание текста — Цориев Т.Т., Скрипникова И.А.; научное редактирование — Скрипникова И.А., Драпкина О.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution: study design and concept — Sheptulina A.F., Mamutova E.M.; data collection and processing — Tsoriev T.T., Sheptulina A.F., Mamutova E.M.; statistical analysis — Tsoriev T.T.; text writing — Tsoriev T.T., Skripnikova I.A.; scientific editing — Skripnikova I.A., Drapkina O.M.