Введение

Саркопения — это состояние, характеризующееся прогрессирующей и генерализованной утратой мышечной массы, силы и функциональных возможностей, которое сопровождается повышенным риском неблагоприятных событий, таких как инвалидизация и смерть [1, 2].

За короткий промежуток времени представления о саркопении трансформировались от гериатрического синдрома к мультисистемному состоянию, которое может возникать в любом возрасте, связано с некоторыми хроническими заболеваниями и недостаточной физической активностью [3, 4].

Саркопения часто встречается у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), что обусловлено общими для этих состояний механизмами патогенеза, которые включают среди прочих системное воспаление, инсулинорезистентность и нарушение обмена веществ [5]. Снижение скелетно-мышечной массы (СММ), структуры, участвующей в утилизации глюкозы, усугубляет инсулинорезистентность и коррелирует с тяжестью поражения печени при НАЖБП [6]. Так, показано, что распространенность саркопении у здоровых лиц без НАЖБП составляет 8—22%, у пациентов с простым стеатозом печени — 18—38%, а у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) — 35—63% [7—10]. Кроме того, саркопения чаще выявляется у пациентов с НАСГ и фиброзом печени (46%) по сравнению с таковыми без фиброза (25%) [11]. При этом риск выраженного фиброза и НАСГ у пациентов с НАЖБП и саркопенией увеличивается в 2,5 раза, независимо от наличия ожирения и инсулинорезистентности [8].

В дополнение к широко применяемым неинвазивным методам диагностики сниженной СММ, таким как биоимпедансный анализ состава тела и двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА), в настоящее время активно исследуются лабораторные биомаркеры. Одним из наиболее изученных биомаркеров, ассоциированных с саркопенией, является так называемый индекс саркопении (Sarcopenia Index — SI) — отношение уровня креатинина в сыворотке крови к уровню цистатина C в сыворотке крови. Выбор именно этих двух серологических показателей для оценки СММ связан с особенностями их образования и метаболизма в организме. Так, креатинин представляет собой продукт метаболизма креатинфосфата, который вырабатывается преимущественно в скелетных мышцах. Его уровень в сыворотке крови напрямую зависит от СММ при условии сохранной функции почек [12]. Цистатин C — это низкомолекулярный белок, который продуцируется всеми ядросодержащими клетками организма с постоянной скоростью. Его содержание в крови отражает фильтрационную функцию почек, поэтому чаще всего его используют в качестве маркера сохранности почечной функции [13, 14]. Комбинация креатинина и цистатина C в одном индексе позволяет в некоторой степени «исключить» влияние функции почек на уровень креатинина в крови. Впервые описанный в 2013 г., данный индекс в последующем прошел валидацию в различных исследованиях [15—17], подтвердивших его надежность как суррогатного маркера СММ: более высокие значения отношения SI соответствовали большей СММ.

По данным недавно опубликованного систематического обзора и метаанализа 32 исследований с участием 23 840 человек, обобщенная чувствительность SI для диагностики саркопении, определенной по 5 различным диагностическим критериям (11 исследований, 7240 участников), находилась в диапазоне от 51% (95% доверительный интервал (ДИ) 44—59%) до 86% (95% ДИ 70—95%), а обобщенная специфичность — в диапазоне от 55% (95% ДИ 38—70%) до 76% (95% ДИ 63—86%). Чувствительность и специфичность остальных 28 рассматриваемых в публикации маркеров были существенно ниже [15].

Взаимосвязь НАЖБП и саркопении описана подробно, а также в клинических исследованиях показана возможность применения SI для диагностики данного состояния у пациентов различного профиля. В связи с этим представляется целесообразным дальнейшее изучение SI в качестве суррогатного маркера не только саркопении, но и динапении как состояния, предшествующего развитию саркопении, но уже ассоциированного с нарушением мышечной функции у пациентов с НАЖБП. Это может способствовать лучшему выявлению нарушений костно-мышечного статуса у больных НАЖБП и своевременному началу профилактических мероприятий.

Цель исследования — изучить ассоциации SI с параметрами состава тела, силой и функцией скелетных мышц у пациентов с НАЖБП.

Материалы и методы

Пациенты

В одномоментное одноцентровое исследование последовательно включены все пациенты с НАЖБП в возрасте от 20 до 70 лет, которые обратились в клинико-диагностическое отделение ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России в период с февраля 2023 г. по декабрь 2024 г., соответствовавшие критериям включения и не имевшие критериев невключения. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом (протокол №08-03/22 от 27 декабря 2022 г.). Перед включением все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: 1) возраст от 20 до 70 лет; 2) ультразвуковые признаки, характерные для НАЖБП (описаны далее); 3) наличие как минимум одного фактора кардиометаболического риска (указаны в [1]).

Критерии невключения: злоупотребление алкоголем (количество баллов по опроснику RUS-AUDIT (русскоязычная версия теста для выявления расстройств, обусловленных употреблением алкоголя (The Russian Alcohol Use Disorders Identification Test, RUS-AUDIT)) ≥8); заболевания печени другой этиологии (по данным анамнеза и предоставленной медицинской документации); прием препаратов для лечения ожирения на момент включения в исследование или в течение 4 нед до включения; острые инфекционные заболевания; хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени в стадии декомпенсации; онкологические заболевания без радикального излечения; противоопухолевая терапия на момент проведения исследования или ее завершение позднее чем за 4 нед до начала исследования; диффузные болезни соединительной ткани; воспалительные заболевания кишечника; сахарный диабет (СД) 1 типа; переломы нижних конечностей в течение 6 мес до начала исследования с сохраняющимся негативным воздействием на функциональный статус, а также любые клинически значимые нарушения или заболевания, затрудняющие передвижение и самообслуживание; беременность и кормление грудью.

Критерии исключения: 1) отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; 2) количество баллов в соответствии с тестом RUS-AUDIT ≥8; 3) повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; 4) выявление очагового образования органов брюшной полости неясной природы; 5) наличие асцита, выпота в перикарде и/или в плевральной полости по данным объективного осмотра или эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости; 6) выявление признаков портальной гипертензии и/или печеночно-клеточной недостаточности по данным объективного осмотра, и/или УЗИ органов брюшной полости, и/или по данным биохимического анализа крови.

Все необходимые для исследования процедуры, включая сбор анамнеза, осмотр, антропометрические измерения (вес, рост, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ)), лабораторные исследования (включая общий и биохимический анализы крови, исследование уровня цистатина C), УЗИ органов брюшной полости, ДРА, проводились во время одного или двух визитов (интервал между визитами не превышал 5 дней) пациента в центр.

Диагностика неалкогольной жировой болезни печени

Диагноз НАЖБП устанавливали на основании выявления двух критериев в соответствии с рекомендациями, опубликованными в 2023 г. [18]: 1) обнаружение признаков стеатоза печени при УЗИ органов брюшной полости (требовалось наличие как минимум одного): а) повышение эхогенности ткани печени в сравнении с корковым веществом почки; б) обеднение сосудистого рисунка; в) затухание ультразвукового сигнала по периферии органа и отсутствие визуализации капсулы печени и диафрагмы; 2) наличие как минимум одного фактора кардиометаболического риска (описаны в [18]). У всех пациентов исследованы маркеры вирусов гепатита B (HBsAg) и C (HCV Ab) [19].

Для оценки вероятности наличия стеатоза печени рассчитывали индекс стеатоза печени — Fatty Liver Index (FLI) [20]. Значение FLI <30 (отношение правдоподобия для отрицательного результата теста 0,2) позволяло исключить наличие стеатоза печени, в то время как значение FLI ³60 (отношение правдоподобия для положительного результата теста 4,3) подтверждало наличие стеатоза печени [20].

Пациентам также выполнено измерение жесткости печени с использованием точечной эластографии сдвиговой волной (point share wave elastography; pSWE) с помощью конвексного датчика C5-1 на аппарате Philips Affiniti 70 («Philips Medical Systems», Нидерланды). Исследование выполняли в соответствии с рекомендациями по проведению эластографии сдвиговой волной для ультразвуковых аппаратов компании «Филипс», разработанными Российской ассоциацией специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (РАСУДМ)¹. Значения жесткости печени <7 кПа соответствовали отсутствию выраженного фиброза печени (F£3 по шкале METAVIR); значения ³12 кПа — циррозу печени (F4 по шкале METAVIR); значения от 7 до 12 кПа («серая зона») необходимо оценивать повторно через 1—2 мес [21, 22].

Диагностика саркопении и оценка состава тела

С целью выявления саркопении обследование пациентов проводили в соответствии со следующим алгоритмом: 1) скрининг (заполнение опросника SARC-F); 2) оценка мышечной силы (кистевая динамометрия, тест вставания со стула); 3) оценка СММ (ДРА) и функции мышц по результатам выполнения набора тестов Краткая батарея тестов физического функционирования (Short Physical Performance Battery [SPPB]) [1].

Для оценки мышечной силы использовали кистевой динамометр ДК-50 ручной механический (ЗАО «Нижнетагильский медико-инструментальный завод», Россия), а также тест с 5-кратным подъемом со стула. При проведении динамометрии врачом регистрировался максимальный показатель сжатия кисти ведущей руки (кг). Методика проведения и оценка результатов теста с 5-кратным подъемом со стула соответствовали рекомендациям EWGSOP2 [1].

Денситометрию проводили на аппарате Lunar iDXA («GE Medical Systems Ultrasound & Primary Care Diagnostics LLC», США). В анализ включены следующие параметры: СММ, аппендикулярная СММ (АСММ), рассчитываемая как масса скелетных мышц от всех конечностей, отношение АСММ к массе тела (АСММ/МТ), масса внутренней и подкожной жировой ткани и процентное содержание жира в теле (%ЖТ).

Для диагностики саркопении использовали следующие критерии:

а) снижение силы сжатия кисти по данным кистевой динамометрии ниже нормативов, предложенных для определенных диапазонов значений ИМТ у мужчин и женщин [23], и/или увеличение времени выполнения теста с 5-кратным подъемом со стула >15 с;

б) снижение СММ на основании значений отношения АСММ/МТ <28,27% для мужчин и <23,47% для женщин по данным ДРА [1, 24];

в) количество баллов по результатам выполнения набора тестов SPPB ≤8 [1, 25].

При выявлении у пациента только критерия (а) диагностировали наличие вероятной саркопении или динапении. В случае выявления критериев (а) и (б), говорили о подтвержденном диагнозе саркопении, а при выявлении всех трех критериев (а, б, в) — о подтвержденном диагнозе тяжелой саркопении.

Исследование содержания цистатина C в сыворотке крови

Количественное определение цистатина C в сыворотке крови выполняли методом прямого твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием набора реактивов Цистатин С-ИФА-БЕСТ (АО «Вектор-Бест», Россия, международный сертификат ISO 13485) с калибровочным диапазоном 0—10 мкг/мл и аналитической чувствительностью 0,05 мкг/мл.

На основании данных о концентрации цистатина C в сыворотке крови рассчитан SI по следующей формуле [10]:

.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием компьютерной программы IBM SPSS версия 25.0 («IBM Corporation», США). Проверка на нормальность распределения показателей проведена с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, а также выполнена «визуальная» оценка нормальности распределения при построении гистограммы. В связи с несоответствием распределения полученных результатов нормальному количественные переменные представлены как медианы и межквартильные интервалы, если не указано иное, категориальные переменные — как абсолютные значения и частоты в процентах. Для анализа степени связи между двумя переменными использовали коэффициент корреляции Спирмена (ρ) и линейную регрессию. Сравнение двух групп по количественным данным проведено с использованием критерия Манна—Уитни. Характеристики диагностической значимости SI оценивали посредством ROC-анализа с построением кривой ROC и расчетом площади под кривой ROC (AUROC). Уровень значимости для всех проверяемых гипотез принят как p<0,05.

Результаты

Характеристика пациентов

Всего за период набора пациентов на предмет соответствия критериям включения и невключения обследованы 139 человек. Исключены из исследования 9 пациентов по следующим причинам: у 3 выявлены серологические маркеры вирусных гепатитов (у 1 — маркеры вируса гепатита B, HBsAg и у 2 — маркеры вируса гепатита C, HCV Ab). У 3 пациентов количество баллов по опроснику RUS-AUDIT превышало 8; у 3 — выявлено повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. Таким образом, в окончательный анализ включены 130 пациентов с подтвержденным диагнозом НАЖБП.

Медиана возраста пациентов составила 56,5 (47—64) года. На долю женщин приходилось 58,5% (n=76). Ожирение выявлено у 69,2% (n=90) пациентов, избыточная МТ — у 28,5% (n=37), а нормальные значения ИМТ зарегистрированы у 2,3% (n=3). Окружность талии у мужчин составляла в среднем 111 (106—117) см, а у женщин — 103 (97—110) см; ОБ у мужчин была равна 110,5 (105—115) см, а у женщин — 113 (109—121) см.

Диагноз артериальной гипертензии (АГ) I степени установлен у 38 (29,2%) пациентов, II степени — у 34 (26,2%), III степени — у 46 (35,4%). Сахарный диабет 2 типа (СД2) выявлен у 13 (10%) пациентов, нарушение гликемии натощак — у 23 (17,7%).

Медиана индекса Fatty Liver Index (FLI) составила 83,5 (65,7—94). Значения упругости печени, по данным эластометрии сдвиговой волной, составили в среднем 5,2 (4,1—6,3) кПа. Выраженный фиброз печени (показатель упругости >7 кПа) выявлен у 13 (10%) пациентов.

Распространенность саркопении в исследуемой популяции

Медиана количества баллов по опроснику SARC-F составила 1 (0—3) балл, 4 балла и более набрали 14 (10,8%) пациентов. Сила сжатия кисти снижена у 20 (26,3%) женщин и 4 (7,4%) мужчин. Из них у 3 женщин и 1 мужчины также выявлено увеличение времени 5-кратного подъема со стула >15 с. В дополнение увеличение времени в тесте с 5-кратным подъемом со стула также выявлено у 10 (13,2%) женщин и 4 (2,6%) мужчин. Таким образом, у 38 (29,2%) из 130 пациентов обнаружена динапения.

Сниженный индекс АСММ/МТ выявлен у 16 (29,7%) мужчин и 23 (30,3%) женщин с НАЖБП. Снижение СММ выявлено у 8 (26,7%) из 30 женщин с динапенией и 2 (25%) из 8 мужчин с динапенией. Таким образом, частота саркопении в исследуемой популяции составила 7,7% (10 из 130 пациентов).

Количество баллов по SPPB у мужчин составляло в среднем 12 (11—12); минимальное количество баллов — 9 (у 4 (7,4%) мужчин). Количество баллов по SPPB у женщин составляло 11 (10—12); минимальное количество баллов — 7 (у 1 (7,4%) женщины, возраст 69 лет). Таким образом, только у 1 пациентки с НАЖБП в данном исследовании выявлена тяжелая саркопения.

Масса жировой ткани в теле составила в среднем 39,4 (33,6—44,5) кг у женщин и 34,5 (29,3—41,2) кг у мужчин. Масса внутренней жировой ткани и подкожной жировой ткани составила 1,7 (1,2—2,1) кг и 2,4 (1,77—2,9) кг соответственно у женщин и 2,35 (1,8—3,3) кг и 1,7 (2,5—1,3) кг соответственно у мужчин.

Ассоциация индекса саркопении с параметрами состава тела и функцией скелетных мышц

Медиана концентраций креатинина и цистатина C в сыворотке крови составила 0,78 (0,7—0,87) мг/дл и 0,59 (0,48—0,87) мкг/мл у женщин и 0,97 (0,86—1,06) мг/дл и 0,61 (0,47—0,87) мкг/мл у мужчин соответственно. Медиана значения SI у женщин и мужчин с НАЖБП — 120,6 (92,5—164,6) и 162,3 (110,1—209,8) соответственно.

Результаты корреляционного анализа показали, что более высокие значения SI могут быть ассоциированы с наличием динапении и саркопении (ρ=–0,213; p=0,025 и ρ=2–0,199; p=0,037 соответственно, слабая обратная корреляционная связь). Наряду с этим значения SI статистически значимо коррелировали с мышечной силой и показателями мышечной функции (сила сжатия кисти: ρ=0,282; p=0,002; время ходьбы на 4 м: ρ=–0,361; p<0,001), а также с жировой массой тела ρ=–0,231; p=0,015) и %ЖТ (ρ=–0,250; p=0,008). Уровень креатинина в сыворотке крови статистически значимо коррелировал с СММ (прямая корреляционная связь; СММ: ρ=0,258; p=0,006 и АСММ: ρ=0,274; p=0,003) и %ЖТ (обратная корреляционная связь, ρ=–0,450; p<0,001).

У пациентов с НАЖБП и динапенией или саркопенией значения SI были статистически значимо ниже, чем у пациентов с НАЖБП без динапении или саркопении (p=0,025 и p=0,037 соответственно).

По результатам ROC-анализа, значения площади под ROC-кривой (AUROC) для выявления случая динапении (рис. 1) или саркопении (рис. 2) составили 0,639 (p=0,025) и 0,663 (p=0,037) соответственно, что говорит о среднем качестве модели. При невысокой чувствительности значение SI <158,9 позволяло подтвердить наличие динапении со специфичностью 93,7% (прогностическая ценность положительного результата теста достигала 100%). Аналогично SI обладал более высокой точностью для подтверждения, нежели чем для исключения случаев саркопении: специфичность SI при значении <145,4 составляла 76,7% (прогностическая ценность положительного результата теста достигала 100%).

Рис. 1. Результаты ROC-анализа диагностической эффективности индекса саркопении для выявления случая динапении у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (n=130).

Рис. 2. Результаты ROC-анализа диагностической эффективности индекса саркопении для выявления случая саркопении у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (n=130).

Обсуждение

В данном исследовании впервые проанализирована взаимосвязь SI, состава тела, мышечной силы и функции у пациентов с НАЖБП. Выявлено, что при меньшем значении SI у пациентов с НАЖБП отмечаются более высокая жировая масса тела и большее значение %ЖТ, тогда как более высокое значение SI может быть ассоциировано с наличием динапении и саркопении. Согласно результатам ROC-анализа, SI обладает более высокой точностью для подтверждения наличия динапении или саркопении у пациентов с НАЖБП.

Полученные данные находят подтверждение в работе японских авторов, согласно которой SI продемонстрировал высокую эффективность в выявлении пациентов с НАЖБП со сниженным индексом СММ (AUROC 0,84 (95% ДИ 0,77—0,91) у мужчин и 0,72 (95% ДИ 0,65—0,78) у женщин), а также у пациентов с НАЖБП со сниженной силой сжатия кисти (AUROC 0,96 (95% ДИ 0,93—0,99) у мужчин и 0,79 (95% ДИ 0,66—0,92) у женщин) [26].

В исследовании B. Kumbaroğlu и соавт. установлено, что снижение мышечной силы коррелирует с уровнем внутрипеченочного жира, повышенным содержанием холестерина липопротеинов низкой плотности и признаками депрессии, а также с ухудшением кардиореспираторной функции. Эти данные подчеркивают вероятную взаимосвязь между НАЖБП, наличием метаболических нарушений и силой скелетных мышц, что обосновывает важность сохранения и поддержания последней для улучшения метаболического здоровья [27]. В подтверждение этого в настоящем исследовании продемонстрирована статистически значимая прямая корреляционная связь между мышечной массой и SI, а также статистически значимая обратная корреляционная связь между массой и долей жировой ткани в теле и SI у пациентов с НАЖБП.

Полученные нами данные также соответствуют результатам исследования, включавшего 154 пациента с НАЖБП, в рамках которого оценивали соотношение площади висцерального жира (VFA, Visceral Fat Area) к площади поясничной мышцы (PMA, Psoas Muscle Area; VFA/PMA). Установлено, что значения SI обратно коррелировали с соотношением VFA/PMA (r=−0,584, p<0,001 у мужчин; r=−0,569, p<0,001 у женщин), подчеркивая взаимосвязь SI с массой и соотношением мышечной и жировой тканей у пациентов с НАЖБП [28].

В систематическом обзоре, опубликованном J. Rigor и соавт. и включающем 42 исследования, выявлена статистически значимая связь между наличием саркопении и тяжестью НАЖБП, включая стадию фиброза печени. Установлено, что корреляционная связь была наиболее сильной при нормализации мышечной массы относительно МТ или ИМТ, тогда как при пересчете на рост в ряде случаев корреляционная связь утрачивала статистическую значимость. Это свидетельствует о возможной роли сочетания избытка жировой массы и недостатка мышечной массы, т.е. саркопенического ожирения как фактора, влияющего на силу и статистическую значимость взаимосвязи между саркопенией и НАЖБП [29]. В настоящем исследовании выделяли не только пациентов с НАЖБП и саркопенией, которая подразумевает наличие сниженной мышечной силы и сниженной мышечной массы, но и пациентов с НАЖБП и динапенией — состоянием, характеризующимся только снижением мышечной силы. Это позволило продемонстрировать взаимосвязь между показателем силы сжатия кисти на ведущей руке и результатами эластометрии печени (коэффициент бета 0,343; p<0,001), а также между величиной АСММ, индексом АСММ/МТ и значением FLI (коэффициенты бета 0,707 и –0,609 соответственно; p<0,001 для каждого).

Полученные нами данные о наличии взаимосвязи между показателями мышечной функции и значением SI согласуются с результатами работы японских исследователей (1468 пациентов в возрасте ≥60 лет), в которой показано, что SI может служить перспективным маркером для оценки миостеатоза и физической работоспособности у пожилых людей, независимо от СММ [26].

Заключение

Индекс саркопении представляет собой перспективный суррогатный маркер динапении и саркопении у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Его ассоциации с параметрами состава тела и показателями физического функционирования подчеркивают его практическую значимость. Дальнейшие исследования, направленные на уточнение пороговых значений, изучение изменений индекса саркопении в динамике и интеграцию в диагностические алгоритмы, позволят определить его роль в комплексной оценке пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и перспективы применения в клинической практике.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Шептулина А.Ф., Драпкина О.М.; сбор и обработка материала — Мамутова Э.М., Яфарова А.А.; статистическая обработка данных — Шептулина А.Ф., Мамутова Э.М.; написание текста — Яфарова А.А., Шептулина А.Ф., Киселев А.Р.; научное редактирование — Киселев А.Р., Драпкина О.М.

Authors contribution: concept and study design — Sheptulina A.F., Drapkina O.M.; data collection and processing — Mamutova E.M., Yafarova A.A.; statistical data analysis — Sheptulina A.F., Mamutova E.M.; manuscript writing — Yafarova A.A., Sheptulina A.F., Kiselev A.R.; scientific editing — Kiselev A.R., Drapkina O.M.

Финансирование: работа выполнена в рамках гранта РНФ-БРФФИ: «Распространенность и факторы, ассоциированные с нарушениями костно-мышечного статуса, у пациентов молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени в российской и белорусской популяциях» (проект №23-45-10030, 2023—2025 гг.).

Financial Support: the study was conducted as part of the Russian Science Foundation-Belarusian Republican Foundation for Fundamental Research grant «Prevalence and Factors Associated with Musculoskeletal Disorders in Young and Middle-Aged Patients with Hypertension and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in the Russian and Belarusian Populations» (project No. 23-45-10030, 2023—2025).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Российская ассоциация специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Рекомендации по проведению эластографии сдвиговой волной для ультразвуковых аппаратов компании «Филипс». Ссылка активна на 26.05.25. https://www.rasudm.org/files/__2017-Ph_LiverStiffness.pdf