Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности в мире. В 2019 г. из 17 млн случаев преждевременной смерти от неинфекционных заболеваний в возрасте до 70 лет 38% обусловлены ССЗ [1]. Артериальная гипертензия (АГ) является ведущим фактором риска развития кардиоваскулярной патологии. По данным исследования ЭССЕ-РФ, выявлена высокая распространенность АГ (39,9% у женщин и 49,1% у мужчин) в нашей стране [2]. В отношении других факторов кардиоваскулярного риска (КВР) рассматриваются такие составляющие, как возраст, избыточная масса тела и ожирение, снижение в пищевом рационе овощей и фруктов, потребление соли >5 г/сут, злоупотребление алкоголем, курение, гиподинамия, гиперхолестеринемия и др. [3]. Примечательно, что большинство факторов КВР является предрасполагающими факторами и для развития АГ.

В одном из исследований продемонстрировано, что 19 аутоиммунных заболеваний связаны с повышенным риском ССЗ [4], не исключение язвенный колит (ЯК) [5, 6]. Заболеваемость и распространенность воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в мире увеличиваются [7], при этом стандартизированный по возрасту уровень смертности снизился с 0,61 на 100 тыс. населения в 1990 г. до 0,51 на 100 тыс. населения в 2017 г. [8]. Эффективная стратегия терапии больных ЯК [9] привела к патоморфозу заболевания: увеличению продолжительности жизни больных [10] и формированию нового типа ассоциативной мультиморбидности с возрастанием доли больных ЯК с метаболическим синдромом и ССЗ [11]. В систематическом обзоре с включением более 2 млн пациентов с ВЗК продемонстрировано, что они подвержены более высокому риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [12]. В проспективном исследовании, проведенном в Великобритании, установлен высокий риск развития АГ именно у больных ЯК, а не болезнью Крона [13]. По мнению авторов исследования, ЯК является независимым фактором, определяющим риск развития АГ. J. Burisch предлагает к обсуждению гипотезу, что АГ является внекишечным проявлением ВЗК, акцентируя внимание на том, что применение глюкокортикостероидов, а также системное воспаление и активация иммунных клеток повреждают эндотелий и приводят к повышению уровня артериального давления (АД) [5].

В 2023 г. Российский научный фонд одобрил исследование, направленное на выяснение механизмов патогенеза и причины повышенной распространенности ССЗ у пациентов с ЯК [14]. Установлена более высокая частота АГ у больных ЯК при том, что учтен факт приема глюкокортикостероидов. В Клинических рекомендациях Российского кардиологического общества 2024 г. по АГ у взрослых [15] рубрика «Предрасполагающие факторы» дополнена описанием прессогенных эффектов нарушения кишечной микробиоты, а именно повышенной чувствительностью к натрию, нарушением синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), связью АГ с воспалением и активацией иммунных клеток.

Цель исследования — оценить факторы, определяющие сердечно-сосудистый риск у больных ЯК и АГ.

Материалы и методы

Одномоментное обсервационное исследование проведено на базе БУЗОО ОКБ и Академического медицинского центра ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России (протокол заседания №97 от 12.10.2017) с включением 80 больных ЯК, которые наблюдались в указанных медицинских организациях в 2020—2023 гг. Диагностика ЯК, ведение и лечение больных осуществлялись согласно клиническим рекомендациям [16]. Диагнозы АГ и стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) установлены на основании клинических рекомендаций Российского кардиологического общества [17, 18].

Критерии исключения: отказ/отсутствие возможности дать информированное добровольное согласие, участие в клиническом исследовании незарегистрированных лекарственных препаратов, возраст моложе 18 лет, сахарный диабет 1 типа, беременность, колэктомия, дивертикулярная болезнь толстой кишки, онкологические заболевания, инфекционный колит.

Особенности питания и физической активности изучены с использованием стандартизированных опросников программы ВОЗ CINDI [19] путем анкетирования. Респондентам предлагалось выбрать один из вариантов ответа.

Опросник содержал 12 вопросов, касающихся частоты и количества потребления ряда продуктов питания, включая овощи, фрукты, простые углеводы и соль; 11 вопросов, касающихся количества и частоты употребления тех или иных алкогольных напитков. В 10 вопросах учитывались продолжительность курения, среднее количество выкуриваемых в день сигарет, факт отказа от курения, расчет индекса курильщика. Частоту употребления и количество алкоголя определяли по каждому виду алкогольных напитков (пиво, вино, крепкие спиртные напитки, включая водку, коньяк). При расчете употребления чистого этанола на каждого респондента вычисляли отдельно среднее потребление каждого вида алкогольных напитков (г/сут). В дальнейшем рассчитывали общее потребление чистого этанола в день для каждого респондента, при этом суммировали средние значения потребления чистого этанола в день в различных видах алкогольных напитков. Распределение респондентов по уровню потребления алкоголя осуществляли согласно руководству CINDI. Физическую активность оценивали с помощью анализа ответов на вопросы о времени, уделяемом занятиям физкультурой и спортом, а также работе в саду, огороде или на даче в весенне-осенний период.

Исследован индекс массы тела (ИМТ) по формуле: вес(кг)/рост(м²). Оценивали показатели состава крови: общий холестерин (ОХ), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицериды (ТГ), ФНО-α, ИЛ-6. Определение ФНО-α, ИЛ-6 в крови проведено методом ИФА с использованием тест-систем Вектор-Бест. Содержание КЦЖК в кале проведено в лаборатории ООО «ИНВИТРО — Объединенные коммуникации» методом газожидкостной хроматографии.

Пациентам выполнено дуплексное сканирование экстракраниальных сосудов на аппарате EPIQ 7 с датчиком L 12-3 («Philips Ultrasound, Inc.», США). Повреждение сосудов определялось величиной комплекса интима-медиа (КИМ) при дуплексном сканировании общей сонной артерии (ОСА).

Статистические методы. Статистические показатели вычислены с помощью программы Statistica 10.01.1011. Для оценки распределения всех количественных признаков применяли критерий Шапиро—Уилка. Для описания количественных признаков с нормальным распределением рассчитывали среднее значение признака и среднеквадратичное отклонение (M±σ). Для количественных признаков с ненормальным распределением определены медиана (Me), верхний и нижний квартили (P₂₅, P₇₅). Для описания качественных признаков рассчитывали относительную частоту (долю) и стандартную ошибку доли. Для сравнения двух несвязанных групп по количественному признаку рассчитывали критерий Манна—Уитни. Для сравнения групп по бинарным показателям осуществляли построение таблиц сопряженности и их анализ с использованием точного критерия Фишера (двусторонний вариант). Для сравнения нескольких групп по качественным бинарным признакам также формировали таблицы сопряженности, для анализа которых применяли критерий χ² Пирсона. Для выявления статистической связи между количественными признаками рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Медиана (Me) возраста пациентов составила 38 лет (P₂₅=32; P₇₅=48,5). Было 45 женщин, медиана возраста 36 лет (P₂₅=32; P₇₅=45); 35 мужчин, медиана возраста 42 года (P₂₅=34; P₇₅=52). Мужчины и женщины не различались по возрасту (p=0,254, критерий Манна—Уитни). Распределение пациентов в зависимости от характеристик заболевания представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от характеристики язвенного колита

Лечение глюкокортикостероидами получали 66,25±5,3% (n=53) пациентов, у 6,25±2,7% (n=5) — лечение ЯК в форме проктита проводилось местными формами препаратов указанной группы. Гормональная зависимость зарегистрирована у 17,5±4,2% (n=14) пациентов, гормональная резистентность на момент включения в исследование — у 5±2,4% (n=4). При недостаточной эффективности лечения проводились эскалация терапии и назначение генно-инженерных биологических препаратов (n=10, медиана возраста 35 лет (P₂₅=27; P₇₅=45), 3 женщины, 7 мужчин). Генно-инженерная биологическая терапия включала группу анти-ФНО-α (инфликсимаб или адалимумаб), селективный ингибитор α4β7-интегринов ведолизумаб, а также ингибитор ИЛ-12/ИЛ-23 — устекинумаб.

У 17 (21,25±4,6%) из 80 больных ЯК выявлено наличие АГ, при этом у 4 из них, помимо АГ, наблюдалась ИБС (1-я группа). Больные ЯК без АГ (n=63) составили 2-ю группу. Не было статистически значимых различий между группами в течении ЯК, степени тяжести текущей атаки и протяженности поражения. Среди пациентов с АГ мужчин (n=11) было больше, чем женщин (n=6), различие статистически незначимо (p=0,097 для критерия Фишера). Пациенты 1-й группы (Me возраста 49 лет; P₂₅=45; P₇₅=60) были старше пациентов 2-й группы (Me возраста=35 лет; P₂₅=31; P₇₅=44; p=0,000, критерий Манна—Уитни).

Пациенты с АГ имели более высокий ИМТ (Me=28,4; P₂₅=27,0; P₇₅=31,8 кг/м²) по сравнению с пациентами без АГ (Me=23,2; P₂₅=20,4; P₇₅=27,15 кг/м²; p<0,001, критерий Манна—Уитни). Пациенты с АГ на момент дебюта ЯК были старше (Me=48 лет; P₂₅=40,0; P₇₅=54,0), чем пациенты 2-й группы (Me=30 лет; P₂₅=25,0; P₇₅=35,0; p<0,001, критерий Манна—Уитни). Выявлена ИБС у 3 мужчин и 1 женщины с ЯК и АГ. У них отмечалось тотальное поражение толстой кишки, медиана продолжительности ЯК 5,5 года (P₂₅=3; P₇₅=7,5). Медиана возраста лиц этой группы составила 59 лет (P₂₅=58; P₇₅=65,5), медиана ИМТ — 32,1 (P₂₅=29,7; P₇₅=37,1). Терапию ингибиторами ФНО-α в связи с хроническим непрерывным течением получали 2 пациента. У больных ЯК с сочетанием ИБС и АГ имелись проявления неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в виде стеатогепатоза, установленного по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости. Исключены другие причины развития жировой болезни печени. При сборе анамнеза выявлено, что в связи с повышенными уровнями триглицеридов в плазме крови 2 из этих пациентов принимали статины, еще 2 — воздерживались от их приема по собственному решению.

Распределение больных ЯК и АГ по стадии и величине риска представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение пациентов с язвенным колитом в зависимости от стадии артериальной гипертензии и риска развития сердечно-сосудистых осложнений

Обращает на себя внимание, что у 8 пациентов АГ соответствовала высокому риску, у 7 — очень высокому. Умеренный риск отмечен лишь у 2 пациентов, возраст которых на момент включения в исследование составил 25 и 33 года при том, что остальные пациенты были старше 40 лет.

Сахарным диабетом 2 типа болели 2 пациента 2-й группы, в 1-й группе больных сахарным диабетом не было. Таким образом, сравниваемые группы не различались по распространенности сахарного диабета 2 типа (p=1,0, критерий Фишера). У пациентов 1-й группы НАЖБП наблюдалась чаще (6 из 17), чем у пациентов 2-й группы (4 из 63; p=0,005, критерий Фишера).

Показатели липидного спектра крови, толщины комплекса интима-медиа и провоспалительных цитокинов, которые статистически значимо различались в сравниваемых группах, представлены в табл. 3. Статистически значимых различий в уровнях общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП и ИЛ-6 не было (p=0,918, критерий Манна—Уитни; p=0,129; p=0,204; p=1,0 соответственно).

Таблица 3. Показатели липидограммы, толщины комплекса интима-медиа и провоспалительных цитокинов у пациентов с язвенным колитом

Примечание. Данные представлены в виде Me (P₂₅; P₇₅). ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности; КИМ — комплекс интима-медиа; ОСА — общая сонная артерия.

У больных ЯК с АГ значимо более высокий показатель ТГ и ЛПОНП, но не превышающий референсные значения.

Предполагаем, низкое значение ФНО-α в группах объясняется тем, что пациенты получали терапию, соответствующую степени тяжести атаки ЯК. На рисунке представлены результаты корреляционного анализа, а именно показаны положительные статистические связи между показателями липидного обмена, ИМТ, возрастом пациентов и содержанием воспалительных цитокинов. Уровень ЛПВП показал отрицательную связь с ИЛ-6 (r_s= –0,379, p=0,017), ФНО-α (r_s= –0,386; p=0,000).

Результаты анализа корреляции между показателями липидного обмена, индекса массы тела, возрастом и содержанием воспалительных цитокинов у пациентов с язвенным колитом.

* — приведены значения соответственно для комплекса интима-медиа справа и слева. ИМТ — индекс массы тела; ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности; КИМ — комплекс интима-медиа; ОСА — общая сонная артерия.

Поведенческие факторы риска в группах: значимых различий по частоте курения на момент дебюта ЯК и на момент исследования не было (p>0,05, точный критерий Фишера). Примечательно, что 11 пациентов с АГ, включая 4 пациентов с ИБС, курили в прошлом или курят в настоящее время, индекс курильщика в группе коморбидных пациентов составил Me=6 (P₂₅=3,2; P₇₅=34). Индекс курильщика в группе пациентов с ЯК без АГ составил Me=3,85 (P₂₅=1,0; P₇₅=11,625). Группы не различались по величине этого показателя (p=0,167, критерий Манна—Уитни).

Пациенты с ЯК обеих групп употребляли суммарно меньше фруктов и овощей в сутки, чем рекомендовано ВОЗ (Me=250 г/сут, P₂₅=150; P₇₅=400), p>0,05 (критерий Манна—Уитни).

По употреблению натрия выявлены статистически значимые различия: в группе коморбидных пациентов употребление натрия составило >6 г/сут (p=0,04).

Обратило на себя внимание низкое употребление алкоголя пациентами с ЯК (Me=1,06 г/сут; P₂₅=0; P₇₅=7, p>0,05).

По количеству часов физической активности и работы в саду различий в группах нет (p>0,05). Заслуживает внимания факт редких занятий физкультурой на регулярной основе (Me=0,0 ч/нед; P₂₅=0; P₇₅=2), Me продолжительности работы в саду, огороде и на даче составила только 2 ч/нед (P₂₅=0; P₇₅=7).

У пациентов с ЯК и АГ выявлены статистически значимые изменения содержания КЦЖК в кале, а именно снижение относительного содержания уксусной кислоты (ацетат, C2) и изменение анаэробного индекса. Так, содержание C2 в кале пациентов без АГ составило Me=0,669 ед. (P₂₅=0,598; P₇₅=0,732) (референсное значение 0,634±0,022), в то время как у коморбидных пациентов — Me=0,595 ед. (P₂₅=0,533; P₇₅=0,681; p=0,042, критерий Манна—Уитни). Это отразилось на смещении анаэробного индекса в сравниваемых группах в сторону отрицательных значений и проявилось в активации анаэробных популяций: у пациентов 1-й группы его значение составило Me=–0,635 ед. (P₂₅= –0,875; P₇₅= –0,468), у пациентов 1-й группы C2 Me=–0,518 ед. (P₂₅= –0,672; P₇₅= –0,336; p=0,041, критерий Манна—Уитни).

Обсуждение

У пациентов с ЯК и АГ выявлены следующие факторы развития ССЗ: избыточная масса тела/ожирение; средний возраст; избыточное употребление натрия; гиподинамия, недостаточное потребление с пищей продуктов, богатых клетчаткой. К факторам развития ССЗ, ассоциированным с ЯК, относятся системное воспаление и изменение выработки КЦЖК микробиотой кишечника, что влияет на показатели липидного спектра крови.

Наличие АГ у обследованных больных сопряжено с повышением толщины КИМ ОСА, увеличением содержания ТГ и ЛПОНП в крови. Уровни ТГ и ЛПОНП положительно коррелировали с содержанием провоспалительных цитокинов, в то время как с уровнем ЛПВП отрицательно. Известно, что системное воспаление играет важную роль в развитии нарушений, связанных с системой транспорта холестерина (ХС) крови, в представленном исследовании выявлена положительная связь между уровнем ТГ и ЛПОНП с ИЛ-6 и ФНО-α. В то же время уровни ТГ, ЛПНП и ЛПОНП продемонстрировали положительную связь с возрастом и ИМТ. Следует обратить внимание на то, что у пациентов с ЯК и АГ медиана возраста на момент дебюта ЯК составила 48 лет, что соответствует средней возрастной группе по классификации ВОЗ.

Установлено, что избыточная масса тела и ожирение отмечались у 46±5,6% больных ЯК. Указанное наблюдение стало основанием для исследования поведенческих факторов КВР, которое выявило недостаточное употребление фруктов и овощей, а также крайне низкую физическую активность пациентов. В исследовании K. DuBois и соавт. показано, что физическая нагрузка пациентов с ВЗК обратно связана с активностью заболевания, депрессией и нарушением сна. Физическая активность у пациентов с ЯК ограничена по причине боли в животе и суставах, утомления и усталости, позывов на дефекацию и тенезмов [20]. Умеренная физическая нагрузка рекомендуется не только для профилактики ВЗК, но и с целью дополнительного метода контроля над их активностью [21]. Диета, обогащенная пищевыми волокнами, и физическая нагрузка являются взаимодополняющими методами, которые способствуют снижению активности заболевания, а также улучшают качество жизни, сон и социальную удовлетворенность пациентов [22].

Нами выявлено, что у пациентов 1-й группы употребление натрия составило >6 г/сут. Известно, что снижение потребления натрия даже на 1 г/сут снижает в краткосрочной перспективе уровень АД у пациентов с АГ, а в долгосрочной — позволяет значительно уменьшить риск развития основных ССЗ [23].

Ранее проведенные исследования подтверждают, что рацион питания, обогащенный пищевой клетчаткой, способствует увеличению разнообразия микробиоты в кишечнике и стимуляции выработки КЦЖК [24]. Доказано, что КЦЖК играют роль в регулировании уровня АД, обмене холестерина, глюкозы, а также в модуляции воспаления через поддержание гомеостаза слизисто-эпителиального барьера кишечника [25]. По результатам нашего исследования выявлено, что у пациентов с сочетанием ЯК и АГ отмечаются снижение относительного содержания ацетата и изменение анаэробного индекса. Снижение содержания C2 в кале может указывать на снижение метаболической активности аэробных бифидо- и лактобактерий, а это отражается на смещении анаэробного индекса. В исследовании, проведенном на мышах, выявлено, что высокое потребление клетчатки модифицировало состав кишечной микробиоты и увеличило количество бактерий, продуцирующих C2. Как клетчатка, так и ацетат, вводимые перорально, восстанавливали соотношение Firmicutes и Bacteroidetes. Диета с высоким содержанием пищевых волокон и добавки с ацетатом благотворно влияла на показатели АД по сравнению с таковыми у группы контроля, получающей питание с низким содержанием клетчатки [26].

Таким образом, аспект питания и физических нагрузок у больных ЯК — не менее важная составляющая их ведения с точки зрения как поддержания ремиссии, так и для профилактики ССЗ. Дополнительное воздействие на коррекцию модифицируемых факторов возможно при условии работы мультидисциплинарной команды; программа мероприятий должна быть адаптирована к особенностям каждого пациента.

Согласно полученным данным, не выявлена связь, позволяющая считать алкоголь фактором КВР у пациентов с ЯК, поскольку медиана суммарного потребления алкогольных напитков составила лишь 1,06 г/сут (P₂₅=0; P₇₅=7). В ранее проведенном исследовании мы показали, что пациенты с ЯК употребляли меньше алкогольных напитков по сравнению с лицами из контрольной группы [27].

Оценка неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverce cardiovascular events — MACE) в разных прогностических шкалах базируется на таких показателях, как возраст, пол, уровень АД, концентрации ОХ, ЛПНП, наличие сахарного диабета, а также на статусе курения. Доказано, что курение увеличивает риск АГ и ИБС, и этот риск находится в прямой зависимости от количества выкуриваемых сигарет [28]. Согласно данным нашего исследования, 11 пациентов с АГ, включая 4 — с ИБС, курили в прошлом или курят в настоящее время. Следует отметить, что, по нашим данным, курение является распространенной вредной привычкой у больных ЯК как с АГ, так и без АГ.

Таким образом, один из основных механизмов развития ССЗ у больных ЯК и АГ представляет собой системную воспалительную реакцию и изменение состава микробиоты кишечника, что играет роль в развитии атеросклероза и поддержании активности ЯК. Четкую очередность патофизиологических процессов еще предстоит узнать. Сейчас это представляется как параллельное, последовательное и динамическое взаимодействие.

Заключение

Практические рекомендации

Одним из основополагающих аспектов профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при язвенном колите является оценка суммарного кардиоваскулярного риска, которую необходимо проводить всем больным с артериальной гипертензией с помощью существующих шкал для определения оптимальной стратегии коррекции модифицируемых факторов.

Оценку кардиоваскулярного риска у пациентов с язвенным колитом и артериальной гипертензией целесообразно интегрировать в рутинный визит к терапевту в рамках диспансерного наблюдения с обязательным исследованием липидограммы и измерением уровня артериального давления у лиц средней возрастной группы, а также с избыточной массой тела/ожирением. Снижению риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с язвенным колитом могут способствовать нормализация индекса массы тела, расширение физической активности, снижение потребления натрия и достаточное потребление овощей и фруктов для поддержания нормального состава микробиоты кишечника с восстановлением синтеза короткоцепочечных жирных кислот. Для изучения эффективности указанных мер требуется проведение масштабных проспективных исследований.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Бикбавова Г.Р., Ливзан М.А., Морова Н.А.; сбор и обработка материала — Бикбавова Г.Р., Романюк А.Е., Третьякова Т.В., Тихонравова Д.В.; статистический анализ данных — Лисютенко Н.С.; написание текста — Бикбавова Г.Р.; научное редактирование — Ливзан М.А., Морова Н.А.

Финансирование: исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 23-25-10035).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Bikbavova G.R., Livzan M.A., Morova N.A.; data collection and processing — Bikbavova G.R., Romanyuk A.E., Tret’yakova T.V., Tikhonravova D.V.; statistical analysis — Lisyutenko N.S.; text writing — Bikbavova G.R.; scientific editing — Livzan M.A., Morova N.A.

Financial Support: the study was carried out by means of the grant from the Russian Science Foundation (project №23-25-10035).