Факторы прогноза эффективности трансартериальной химиоэмболизации у пациентов с метастатическим поражением печени

Печень является наиболее частым органом метастатического поражения злокачественными опухолями различной локализации. По данным аутопсий, метастазы в печени выявляются у 36% больных со злокачественными новообразованиями, и их наличие всегда ухудшает прогноз онкологического заболевания [1, 2]. При выявлении очагов в печени следует иметь в виду, что в 95% случаев опухолевое поражение печени является метастатическим [3].

Метастатические опухоли печени требуют особого подхода к лечению, включая химио-, радио-, локорегионарную терапию, а также хирургическое вмешательство в некоторых случаях. Частота рецидивов после резекции особенно высока, и, по разным оценкам [4], у 40% пациентов наблюдается рецидив в течение 6 мес. Большинство (60—70%) пациентов на момент выявления опухолевых очагов в печени признаются неоперабельными [5]. Терапевтические стратегии для неоперабельных пациентов с метастазами в печени должны быть индивидуализированы. Основой лечения в большинстве таких случаев, действительно, является системная лекарственная терапия (химиотерапия, таргетная, иммунотерапия), которую получают все пациенты. Однако когда эффективность системной терапии недостаточна или достигнут ее максимум, на первый план выходят локорегионарные методы, такие как трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ). Таким образом, ТАХЭ не заменяет системное лечение, а дополняет его у конкретной группы пациентов, позволяя добиться контроля над прогрессирующими печеночными очагами.

ТАХЭ общепризнана как эффективный метод лечения больных с первичным раком печени и определенно продлевает выживаемость этой категории пациентов [6, 7]. Процедура может быть эффективной и безопасной также для пациентов со вторичным поражением печени [8, 9]. Кроме того, является минимально инвазивной и направлена на локальную доставку химиотерапевтических препаратов прямо к опухолевым очагам, что позволяет уменьшить системные побочные эффекты и повысить концентрацию лекарств в пораженной ткани. Однако примерно у ¹/₂ прошедших ТАХЭ пациентов не удается получить однородный и объективный ответ на лечение из-за внутригрупповой гетерогенности [10, 11]. При этом точная идентификация пациента с высокой вероятностью отсутствия терапевтического ответа на первую ТАХЭ может иметь решающее значение для выбора правильной тактики дальнейшего лечения [12].

Анализ факторов, влияющих на эффективность ТАХЭ, представляет собой важный аспект в лечении пациентов со вторичными опухолями печени. Поэтому разработка удобного и эффективного способа прогнозирования ответа на ТАХЭ и прецизионного отбора больных для ее проведения может улучшить результаты лечения, что определяет актуальность проведенного исследования.

Цель исследования — оценить прогностические факторы, влияющие на эффективность ТАХЭ у пациентов с метастазами в печени колоректального рака (КРР), рака молочной железы (РМЖ), поджелудочной железы (РПЖ) и желудка (РЖ) в условиях, когда она применяется в дополнение к стандартной системной терапии.

Проведено ретроспективное наблюдательное неконтролируемое исследование 64 пациентов с метастазами в печени КРР, РМЖ, РПЖ и РЖ, которым было выполнено 98 ТАХЭ с применением лекарственно-насыщенных микросфер. Лекарственными препаратами для насыщения микросфер являлись иринотекан, гемцитабин и производные платины в зависимости от гистологической структуры первичной опухоли. Для планирования и оценки эффективности химиоэмболизации применяли компьютерную (КТ) и/или магнитно-резонансную (МРТ) томографию каждые 6—8 нед. Все пациенты получали системную терапию опухолей после химиоэмболизации.

Пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю (n=32) — больные, у которых на момент постановки диагноза уже имелись метастатические очаги в печени; 2-ю (n=32) — пациенты, у которых метастатическое поражение печени развилось спустя несколько месяцев или лет с момента выявления первичного очага. В каждой группе имелись две категории пациентов: одним ТАХЭ выполнялась сразу при выявлении метастазов в печени, а другим — только в случае прогрессирования на фоне системной химиотерапии. Минимальный катамнез составлял 1,5 года, максимальный — 4 года.

Критерии включения: гистологически верифицированные первичные опухоли внепеченочного характера и вторичные метастазы в печени; нерезектабельные или условно-резектабельные метастазы в печени; 1—3 линии предшествующей химиотерапии, данные КТ брюшной полости или МРТ гепатобилиарной системы (на электронном носителе), выполненные на момент выявления метастазов в печени; отсутствие макроваскулярной инвазии; соблюдение сроков контрольных исследований.

Критерии исключения: отказ пациента от операции ТАХЭ; декомпенсированный цирроз (Child—Pugh C); несоблюдение сроков контрольных обследований; отсутствие данных КТ или МРТ на момент выявления метастазов в печени; предшествующее трансартериальное воздействие на печень в виде химиоинфузии, химиоэмболизации печеночных артерий; предшествующие оперативные вмешательства на печени или применение методов локальной деструкции.

Условия проведения исследования: ТАХЭ с применением лекарственно-насыщаемых микросфер с цитостатиком выполнялась в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского одним рентген-хирургом. Диагностические исследования и лечение пациентов до и после ТАХЭ проводились в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, а также по месту жительства пациентов с дистанционным консультированием результатов. Набор пациентов выполнялся в период с февраля 2022 г. по февраль 2025 г.; отслежена динамика по состоянию на 31.08.2025. Пациентов включали в исследование с момента принятия решения о проведении ТАХЭ на онкологическом консилиуме.

Изначально всем больным планировалась одна процедура ТАХЭ. При прогрессировании метастатического поражения печени 7 пациентам 1-й группы и 9 — 2-й группы были выполнены несколько повторных операций ТАХЭ.

Для проведения ТАХЭ вторичных опухолей печени применялась следующая методика. Раствором цитостатика, количество которого рассчитывал онколог по формулам, насыщали микросферы. Объем микросфер выбирали в зависимости от предполагаемой емкости сосудистого русла, ориентируясь на объем опухолевого поражения, рассчитанный с помощью диагностических методов. На первом этапе ТАХЭ выполняли аортографию, селективную ангиографию ветвей чревного ствола, верхней брыжеечной и печеночных артерий, а также определяли источники афферентных артерий опухоли. Вторым этапом осуществляли суперселективную катетеризацию соответствующих ветвей сегментарных печеночных артерий и введение в них насыщенных цитостатиком микросфер. Введение эмболов прекращали при достижении ангиографического признака субтотального стаза (замедления кровотока) в питающей артерии, что фиксировали при контрольной артериографии.

В нашей работе использовали микросферы с рабочим размером после насыщения 100—200 мкм и микрокатетерную технику. Критериями включения в исследование было соблюдение сроков базовых диагностических протоколов. Исследования выполняли не позднее чем за 28 дней до ТАХЭ, после ТАХЭ первый контроль осуществляли через 5—8 нед, далее — каждые 3 мес.

Базовый протокол КТ брюшной полости. Для ТАХЭ требуется КТ брюшной полости с болюсным внутривенным контрастированием йодсодержащим контрастным препаратом; сканирование должно быть выполнено в нативную, артериальную, венозную и отсроченную фазы контрастирования. При этом требуется толщина реконструируемого среза не более 2,5 мм с интервалом между срезами не более 2,5 мм.

Базовый протокол МРТ гепатобилиарной зоны. Минимальные требования, предъявляемые к МРТ гепатобилиарной зоны: МР-томограф не менее 1,5 Тл; обязательные программы сканирования — T2-взвешенные изображения (T2-ВИ) в аксиальной и коронарной проекциях, T1-ВИ в аксиальной плоскости, диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной плоскости с построением карт измеряемого коэффициента диффузии.

Постпроцессинговая обработка данных проводилась следующим образом. На рабочей станции КТ- или МР-томографа выполняли измерение объема опухолевых очагов и паренхимы печени с применением базовых методик автоматической сегментации. С помощью инструмента Auto Contour или Quick Paint (США) проводили оконтуривание очагов печени, их вырезание из окружающей ткани и вычисление суммарного объема всех очагов (в см³). Таким же образом производили оконтуривание и вычисление объема печени. Очаги в печени, ранее подвергшиеся химиотерапевтическому воздействию, принимались в обсчет наравне с активными метастазами. Данные из других лечебных учреждений предварительно импортировались с электронного носителя на рабочую станцию томографа для постобработки.

По данным диагностических исследований выделяли таргетные очаги в соответствии с критериями ответа солидных опухолей на лечение (Response assessment in solid tumours: version 1.1, RECIST 1.1), затем измеряли их наибольший диаметр. В качестве критериев эффективности терапии против метастазов в печени использовали три основных показателя: изменение не только размеров на снимках КТ/МРТ по международным правилам (RECIST 1.1), но и общего объема всех опухолей, а также время без прогрессии. На их основе делали выводы об эффективности терапии. Все показатели рассчитывали по данным КТ или МРТ, выполняемых в регламентированные исследованием сроки.

Помимо всего, оценивали качественные показатели: рентгеносемиотику метастазов и данные ангиографии для выявления дополнительных критериев, оказывающих влияние на оценку эффективности терапии.

Статистический анализ выполняли в среде разработки RStudio 2022.02.1 build 461 (RStudio PBC) с помощью языка программирования R версии 4.2.0. Нормальность распределения количественных переменных проверяли с помощью критерия Шапиро—Уилка. Поскольку распределение переменных отличалось от нормального, в ходе анализа применяли непараметрические методы. Для количественных переменных рассчитывали медиану и квартили. Сравнение количественных переменных в двух группах проводили с помощью критерия Манна—Уитни. Для сравнения трех групп применяли критерий Краскела—Уоллиса. Вероятность ошибки первого рода была установлена на уровне 0,05. Нулевые гипотезы отвергали.

Анализируемые факторы — опухолевые (первичный очаг, количество (1—3 против >3) и размер очагов (>5 см против 5 см и более); визуализационные КТ/МРТ/ПЭТ (наличие некроза до ТАХЭ (рис. 1), особенности кровоснабжения метастазов (рис. 2), наличие артериовенозных шунтов (в нашей работе не встречались)), клинико-лабораторные (Child—Pugh, ALBI-счет, уровень CEA, CA 19-9).

Рис. 1.Наличие некроза до ТАХЭ.

Рис. 2.Особенности кровоснабжения метастазов.

1. Подготовка микросфер.

Выбор микросфер (например, DC Bead или HepaSphere), калибр 100—200 мкм в зависимости от сосудистой архитектоники. Препаратами для насыщения микросфер являлись иринотекан, гемцитабин и производные платины в зависимости от гистологической структуры опухоли. Нагрузка микросфер согласно протоколу производителя (инкубация 30—60 мин).

2. Техника выполнения ТАХЭ.

Селективная ангиография печени выполнялась через бедренный или плечевой доступ по Сельдингеру. Катетеризация собственной печеночной артерии, затем суперселективная — в ветви, питающие опухоль. Осуществлялись оценка кровоснабжения опухоли, выявление шунтов (рис. 3). Введение лекарственно-насыщенных микросфер путем медленной инфузии суспензии микросфер (1—2 мл/мин) под рентгеноскопическим контролем до достижения стаза в питающей артерии с контролем распределения эмболов (рис. 4). Далее выполнялись контрольная ангиография для подтверждения эмболизации, удаление катетера и гемостаз (рис. 5).

Рис. 3.Оценка кровоснабжения опухоли, выявление шунтов.

Рис. 4.Введение лекарственно-насыщенных микросфер.

Рис. 5.Контрольная ангиография для подтверждения эмболизации.

В послеоперационном периоде проводили мониторинг осложнений (постэмболизационный синдром, холецистит, панкреатит), обезболивание, инфузионную терапию, контроль динамики печеночных показателей.

Оценка ответа осуществлялась через 6–8 нед по данным КТ/МРТ с контрастом и критериям mRECIST.

Средний возраст больных составил 58±9 лет. Распределение пациентов по характеру опухолевого процесса приведено в табл. 1.

Таблица 1.Распределение больных (n=64) по характеру злокачественного новообразования

Объективный ответ (ОО), включающий полные и частичные ответы, был достигнут у 31 из 64 пациентов, что составило 48,4% (95%ДИ: 36,2—60,7%). Полный ответ зафиксирован у 5 (8%) пациентов, частичный — у 26 (40,4%). Стабилизацию заболевания (СЗ) наблюдали у 18 (28,1%) пациентов.

Таким образом, общий контроль заболевания, объединяющий ОО и СЗ, был достигнут у 49 (76,5%) пациентов (95%ДИ: 65,0—85,0%). Прогрессирование заболевания в первые 6 мес после процедуры отмечено у 15 (23,4%) пациентов.

Медиана времени без прогрессирования для всей когорты составила 11,2 мес (95%ДИ: 9,1—13,3).

Эффективность ТАХЭ существенно варьировала в зависимости от гистологического типа первичной опухоли.

Так, при РМЖ наивысший показатель ОО составил 57,1% (8 из 14 пациентов), при КРР — 50% (16 из 32), а при РЖ — 37,5% (3 из 8). Наименьший показатель ОО отмечен при РПЖ — 30% (3 из 10 пациентов).

Различия между группами были статистически значимыми (p<0,05 по критерию Краскела—Уоллиса).

Для выявления факторов, ассоциированных с достижением ОО, был проведен однофакторный логистический регрессионный анализ. Статистически значимые положительные предикторы ответа представлены в табл. 2.

Таблица 2.Факторы, влияющие на положительный ответ опухоли на ТАХЭ

Как видно из табл. 2, наличие очагов размером <5 см, отсутствие внепеченочных метастазов и низкий уровень РЭА (<50 нг/мл) были значимо ассоциированы с более высокой вероятностью достижения ОО. Показатель функции печени ALBI grade 1 продемонстрировал выраженную тенденцию к значимости (p=0,08).

Для определения независимых прогностических факторов все значимые переменные были включены в модель множественной логистической регрессии. После корректировки на взаимное влияние два фактора сохранили свою независимую прогностическую значимость:

1) размер очагов <5 см: скорректированное отношение шансов (сОШ)=2,90 (95%ДИ: 1,11—7,60; p=0,03);

2) отсутствие внепеченочных метастазов: сОШ=2,60 (95%ДИ: 1,05—6,70; p=0,04).

Качественная оценка КТ и МРТ выявила, что наличие выраженного некроза в метастазах до проведения ТАХЭ, а также гиперваскулярный тип кровоснабжения ассоциировались с более лучшим ответом на терапию. Напротив, наличие артериовенозных шунтов при ангиографии коррелировало с неоднородным распределением эмболов и менее выраженным ответом.

Результаты исследования демонстрируют, что ТАХЭ является эффективным методом локального контроля вторичных опухолей печени с общим показателем ОО 48,4% и контроль заболевания 76,5%. Эти данные согласуются с результатами других исследований [7, 9, 12], посвященных ТАХЭ при метастатическом поражении печени.

Важным результатом нашей работы является значительная вариабельность эффективности ТАХЭ в зависимости от гистологического типа первичной опухоли. Наилучшие результаты получены при метастазах РМЖ и КРР, что, вероятно, связано с более высокой чувствительностью этих опухолей к химиотерапевтическим агентам (иринотекан, производные платины), используемым для насыщения микросфер [8, 9]. Низкая эффективность при РПЖ объясняется агрессивным биологическим поведением этой опухоли и ее устойчивостью к терапии, что согласуется с данными [3] о высокой химиорезистентности и агрессивном течении этого заболевания.

Ключевым результатом исследования является идентификация независимых прогностических факторов эффективности ТАХЭ. Размер метастазов <5 см и отсутствие внепеченочного метастатического распространения отражают меньшую опухолевую нагрузку и менее агрессивный характер заболевания, что создает более благоприятные условия для достижения выраженного локального ответа. Полученные данные согласуются с работой других авторов [4, 6], которые также отмечали важность размера опухоли и внепеченочного распространения как значимых прогностических маркеров.

Качественный анализ визуализационной картины, хотя и не был предметом формального статистического анализа, позволил сделать важные наблюдения. Гиперваскулярный тип кровоснабжения метастазов и наличие некроза до лечения ассоциировались с лучшим ответом, в то время как существование артериовенозных шунтов затрудняло равномерное распределение микросфер и ухудшало результат. Эти данные подчеркивают важность тщательной предоперационной оценки ангиоархитектоники опухоли [10].

1. ТАХЭ является эффективным методом лечения вторичных опухолей печени, демонстрируя высокий суммарный показатель объективного ответа (48,4%) и контроля заболевания (76,5%).

2. Эффективность ТАХЭ существенно зависит от гистологического типа первичной опухоли, что подтверждается наивысшими показателями объективного ответа при метастазах РМЖ и КРР и низкими — при РПЖ.

3. Ключевыми независимыми факторами, ассоциированными с высокой эффективностью ТАХЭ, являются размер метастатических очагов <5 см и отсутствие внепеченочных метастазов. Эти критерии, наряду с тенденцией к лучшему ответу при низком уровне РЭА и сохраненной функции печени (ALBI grade 1), отражают менее агрессивный характер заболевания и меньшую опухолевую нагрузку.

4. Полученные данные позволяют сформировать критерии для прецизионного отбора пациентов, которые благоприятно ответят на ТАХЭ, что может улучшить общие результаты лечения. Пациентам с неблагоприятными прогностическими факторами (размер очагов 5 см и более, внепеченочное распространение) целесообразно рассмотреть альтернативные или комбинированные схемы терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Хороненко Н.А., Семенков А.В.

Сбор и обработка материала — Хороненко Н.А.

Статистическая обработка — Хороненко Н.А.

Написание текста — Хороненко Н.А.

Редактирование — Семенков А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.