Введение

В последние десятилетия в лечении раннего рака молочной железы (РМЖ) прослеживается стойкая тенденция к деэскалации объема хирургического вмешательства, что стало возможным благодаря эффективному применению лекарственной, лучевой терапии и персонифицированному подходу, основанному на молекулярно-биологической структуре опухоли [1]. Снижение агрессивности хирургической тактики в отношении первичной опухоли и в регионарных зонах позволило достичь улучшения качества жизни пациенток без ущерба онкологической безопасности. Биопсия сигнальных лимфатических узлов (БСЛУ) вошла в повседневную практику в качестве эффективного метода определения стадии заболевания при клинически неизменных лимфатических узлах (ЛУ) и заменила более агрессивный вариант аксиллярной лимфодиссекции, приводящий в ряде случаев к инвалидизации пациентов [2]. В настоящее время активно ведутся исследования в отношении полного отказа от хирургического вмешательства на регионарных зонах у больных с ранними формами РМЖ (cT1—2N0M0) ввиду низкого риска вовлечения аксиллярных ЛУ [3]. Однако такие исследования практически не включают группу больных, страдающих РМЖ неблагоприятного молекулярно-биологического типа, вследствие их меньшей распространенности в популяции. К этой группе относится тройной негативный, люминальный В, Her2/neu-позитивный и нелюминальный, Her2/neu-позитивный типы. Прогностически неблагоприятные типы РМЖ составляют 10—17% от всех опухолей молочных желез [4].

Цель исследования — оценка частоты поражения регионарных ЛУ у больных с первично-операбельным прогностически неблагоприятным типом РМЖ, а также ее зависимости от таких факторов, как размер первичной опухоли, степень злокачественности, наличие мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, наличие лимфоваскулярной инвазии в опухоли.

Материал и методы

Объектом исследования, инициированного в отделении онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи МНИОИ им. П.А. Герцена — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ в период с 2015 по 2019 г., стали 200 пациенток. У всех исследуемых женщин был диагностирован ранний (I и IIA стадии) РМЖ и прогностически неблагоприятный молекулярно-биологический тип опухоли. Статус регионарных зон оценивали методом ультразвуковой диагностики и пункционной биопсии наиболее крупного ЛУ. Пациентки были разделены на две группы в зависимости от объема планируемого хирургического вмешательства на регионарных зонах. В 1-ю ретроспективную группу вошли 100 женщин, получавшие лечение с 2015 по 2017 г., которым была выполнена аксиллярная лимфодиссекция; во 2-ю группу были включены 100 пациенток, проходившие лечение с 2017 по 2019 г., которым выполнялась БСЛУ. Клинико-демографическая характеристика пациенток была собрана путем анализа амбулаторных карт, историй болезни, информации из внутренней базы данных стационарных пациентов, а также через анкетирование на момент проведения исследования (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациенток, участвовавших в исследовании

Пациенткам 1-й группы проводили хирургическое вмешательство в объеме онкопластической резекции молочной железы или мастэктомии с возможным реконструктивно-пластическим этапом, а также регионарную лимфодиссекцию.

Пациенткам 2-й группы также выполняли хирургическое вмешательство в объеме онкопластической резекции молочной железы или мастэктомию с возможным реконструктивно-пластическим этапом, а также биопсию сигнального ЛУ. В случае обнаружения при срочном интраоперационном цитологическом исследовании метастатически пораженного ЛУ осуществляли регионарную лимфодиссекцию.

В 1-й группе наиболее часто — у 39 (39%) пациенток — хирурги предпочитали выполнение мастэктомии в модификации по J. Madden без одномоментной реконструкции молочной железы, что возможно объяснить распространенным мнением о необходимости выбора более радикального лечения у больных с неблагоприятными формами РМЖ. Онкопластические резекции были проведены у 27 (27%) пациенток. В данном случае операция включала удаление части молочной железы с опухолью, а также интраоперационное цитологическое исследование для оценки 6 краев резекции (верхний, нижний, латеральный, медиальный, фасциальный и кожный), после чего выполняли замещение дефекта местными тканями. Мастэктомия с одномоментной реконструкцией была выполнена у 26 (26%) пациенток. У 8 (8%) женщин обнаружена мутация в гене BRCA1, и им была проведена двусторонняя мастэктомия с одномоментной реконструкцией молочных желез (табл. 2).

Таблица 2. Виды операций на молочной железе

При лечении пациенток 2-й группы преобладала тенденция к проведению органосохраняющего лечения и реконструктивно-пластических операций. Онкопластическая резекция молочной железы была выполнена у 41 (41%) женщины, а мастэктомия с одномоментной реконструкцией — у 33 (33%). Частота выполнения мастэктомии по методу J. Madden без реконструкции снизилась до 15 (15%; p=0,003). У 7 (7%) больных были выявлены мутации в генах BRCA, а у 3 (3%) произошло синхронное поражение обеих молочных желез, и им была проведена двусторонняя мастэктомия с одномоментной реконструкцией (см. табл. 2).

В дальнейшем пациентки обеих групп получали адъювантную лекарственную терапию и/или лучевую терапию в зависимости от молекулярно-биологического типа и результатов патоморфологического анализа удаленной опухоли, а также от объема хирургического лечения.

Результаты и обсуждение

В данном исследовании мы сосредоточились на анализе частоты поражения регионарных ЛУ у больных первично-операбельным прогностически неблагоприятным РМЖ. Полученные результаты выявляют важные патологические и клинические особенности этой подгруппы больных.

Анализ поражения регионарных ЛУ проводился у пациенток, которым выполняли регионарную лимфодиссекцию. Удаленные ЛУ были подвергнуты плановому гистологическому исследованию. Общее число удаленных лимфатических узлов варьировало от 6 до 36, медиана 13 (p<0,001). Метастатическое поражение ЛУ выявлено у 15 (7,5%) пациенток. Среди них микрометастазы были подтверждены у 2 (1%) женщин, поражение одного ЛУ — у 4 (2%) пациенток, двух ЛУ — у 5 (2,5%) пациенток, более трех узлов было вовлечено в опухолевый процесс в 3 (1,5%) случаях. У 1 (0,5%) пациентки обнаружен метастаз в подключичном ЛУ.

После классификации пациенток по молекулярно-биологическим типам выявлено, что среди 15 (100%) пациенток, у которых было выявлено метастатическое поражение ЛУ, 10 (66,7%) имели люминальный В, Her2/neu-позитивный тип РМЖ. Тройной негативный и нелюминальный Her2/neu-позитивный типы встречались у 3 (20%) и 2 (13,3%) больных соответственно. Наиболее часто метастатическое поражение регионарных ЛУ наблюдалось при люминальном В, Her2/neu-позитивном типе, что составило 14,7%, при нелюминальном Her2/neu-позитивном типе — 3,6%, при тройном негативном — 3,8%, что согласуется с данными мировой литературы [5]. Таким образом, установлена статистически значимая взаимосвязь между молекулярно-биологическим типом РМЖ и наличием метастазов в ЛУ (p=0,035).

На основании данных пациенток, которым выполняли регионарную лимфодиссекцию, был проведен анализ зависимости метастатического поражения ЛУ от таких факторов, как размер первичной опухоли, степень злокачественности, наличие мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и CHEK2, а также наличие лимфоваскулярной инвазии в опухоли.

Полученные данные не продемонстрировали статистически значимой зависимости (p=0,63235) между размером первичной опухоли, выявленным при патоморфологическом исследовании, и частотой метастазирования в регионарные ЛУ. Так, при размере опухоли менее 20 мм (T1) метастазы в ЛУ выявлены у 8 (53,4%) женщин, а при размере опухоли от 20 до 50 мм (T2) — у 7 (46,6%) женщин.

Проанализировано влияние степени злокачественности опухоли на вероятность метастатического поражения ЛУ. В исследовании встречались опухоли, соответствующие только степеням злокачественности G2 и G3. Опухоли со степенью дифференцировки G1 не выявлены. Это соответствует мировым исследованиям, отражающим высокую распространенность опухолей с прогностически неблагоприятными типами с низкой степенью злокачественности [6]. При наличии метастазов в ЛУ у 10 (66,7%) больных опухоль соответствовала степени дифференцировки G2, а у 5 (33,3%) — степени дифференцировки G3. Статистически значимой зависимости поражения ЛУ от степени злокачественности не выявлено (p=0,3).

При анализе влияния клинически значимых мутаций на поражение ЛУ метастатическое поражение выявлено только у 1 (6,7%) пациентки, имеющей мутацию в гене BRCA1 (p=1). У 2 (13,3%) пациенток с подтвержденным поражением регионарных ЛУ генетическое исследование не проводилось.

Наличие лимфоваскулярной инвазии в опухоли считается важным прогностическим фактором поражения ЛУ [7, 8]. У 9 (60%) пациенток, имеющих метастазы в ЛУ, выявлено наличие лимфоваскулярной инвазии в опухоли, в то время как у 6 (40%) она отсутствовала. Однако статистически значимых различий при анализе данных не достигнуто (p=0,284).

Анализ литературы показывает, что у пациенток с прогностически неблагоприятным типом РМЖ повышен риск метастатического поражения регионарных ЛУ [5]. Это свидетельствует о высокой агрессивности рака данных типов, что сопровождается более низкой общей и безрецидивной выживаемостью [9, 10]. Важно отметить, что наличие метастазов в регионарных ЛУ существенно осложняет выбор стратегии лечения и ухудшает прогноз [11, 12].

Заключение

Таким образом, интерпретация полученных данных позволяет сделать вывод о наибольшей агрессивности регионарного метастазирования (14,7%) среди прогностически неблагоприятных типов рака молочной железы у пациенток с исходным статусом сТ1—2N0 при люминальном B, Her2/neu-позитивном типе, что подчеркивает важность тщательного прохождения диагностического этапа, особенно у больных данной группы. Частота поражения регионарных лимфатических узлов при нелюминальном, Her2/neu-позитивном типе и тройном негативном типе составила 3,6% и 3,8% соответственно. При оценке зависимости частоты регионарного метастазирования от таких факторов, как размер первичной опухоли, степень злокачественности, наличие мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, а также наличие лимфоваскулярной инвазии в опухоли, статистически значимых различий не выявлено.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Зикиряходжаев А.Д., Казарян Л.П.

Сбор и обработка материала — Казарян Л.П., Хакимова Г.Г.

Статистическая обработка — Мошурова М.В.

Написание текста — Казарян Л.П.

Редактирование — Зикиряходжаев А.Д., Мошурова М.В., Тимошкин В.О., Хакимова Г.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.