Введение
Нейроэндокринные новообразования — это редкие опухоли, происходящие из клеток нейроэндокринной системы [1]. Чаще всего эти опухоли образуются в бронхолегочной системе (25%) и желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (73%). Большинство из них характеризуется вялотекущим течением, но некоторые являются высокоагрессивными [2]. Они хорошо дифференцированы и подразделяются на три категории: G1, G2 и G3 [1].
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) встречаются редко — менее 1 случая на 100 000 человек, составляя от 1 до 2% всех опухолей ПЖ и около 7% всех НЭО [3]. Выявлено, что мужской пол, пожилой возраст и более поздняя стадия заболевания ассоциируются с худшим прогнозом. При этом стадия и степень тяжести заболевания являются наиболее значимыми факторами, влияющими на исход [2].
В США заболеваемость НЭО ПЖ выросла с 0,27 до 1,00 случая на 100 000 человек в период с 2012 по 2016 г. [4]. Прогнозируется дальнейший рост заболеваемости НЭО, в том числе в России. В нашей стране, исходя из численности населения, ежегодно может регистрироваться до 1460 новых случаев НЭО [5, 6]. Однако национальная статистика заболеваемости отсутствует, что затрудняет разработку эффективных диагностических и лечебных алгоритмов. Об увеличении распространенности НЭО мы можем косвенно судить по некоторым регистрам и ретроспективным исследованиям. Так, в 2023 г. в ГБУЗ «МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ» проведен анализ пациентов с НЭО, наблюдавшихся с 2015 по 2023 г. Из 655 больных у 45% выявлена НЭО ПЖ. У 93 пациентов диагностирована функционирующая опухоль, а у 166 — нефункционирующая [7].
Использование современных инструментальных методов диагностики позволяет не только точно определить локализацию НЭО, но и спрогнозировать распространенность опухолевого процесса. На сегодняшний день известно не менее 17 типов нейроэндокринных клеток, которые синтезируют и секретируют биогенные амины и пептиды. Опухолевые клетки НЭО выделяют схожие продукты, однако их процессинг отличается от нормальных клеток и различается между собой [8].
Секреция стимулируется активацией рецепторов с тирозинкиназной активностью, лиганд-зависимых ионных каналов и рецепторов, связанных с G-белком. К таким рецепторам относятся адренорецепторы (ADRA 1, 2, B 1, 2), рецепторы аденозина (AdoR-A2A, B), мускариновые рецепторы (CHM 1, 3, 5), холецистокининовые рецепторы (CCK2), дофаминовые рецепторы (DRD 1, 3, 5), PACAP рецепторы (ADCYAP1R1), вкусовые рецепторы (TAS1Rs) и рецепторы следовых аминов (TAARs). Активация этих рецепторов приводит к деполяризации клеточной мембраны и активации сигнальных путей (PKA/cAMP, MAPK, PI3K/DAG/PKC), что в свою очередь увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция (Ca2+). Цитокины и бактериальные продукты также могут стимулировать секрецию, активируя путь NFκB. Эти процессы запускают экспрессию синтаксина, синаптотагмина, везикулярно-ассоциированного мембранного белка 2 (VAMP2) и SNAP25, что вызывает слияние везикул, содержащих биогенные амины и пептиды, с клеточной мембраной, приводя к экзоцитозу [1, 8]. Ингибирование секреции осуществляется посредством активации рецепторов соматостатина (преимущественно SST2), мускариновых рецепторов (CHM2, 4), дофаминовых рецепторов (DRD2, 4), глутаматных рецепторов (GRMs), γ-аминомасляной кислоты (GABAa), что приводит к ингибированию стимулирующих сигнальных путей, снижению внутриклеточной концентрации Ca2+ [1, 8].
Факторы, регулирующие пролиферацию клеток НЭО, изучены недостаточно. Известно о влиянии гастрина на энтерохромаффиноподобные клетки желудка и TGF-β на энтерохромаффинные клетки тонкой кишки [8]. Ингибиторное действие соматостатина хорошо изучено. Оно включает четыре основных механизма: 1) ингибирование аденилатциклазы и снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ); 2) активация K+- и Ca2+-каналов, что уменьшает приток Ca2+ в клетку; 3) активация протеинфосфатаз (например, кальциневрина), ингибирующих экзоцитоз; 4) активация внутриклеточных тирозинфосфатаз, подавляющих пролиферацию клеток [8].
Клинические проявления НЭО ПЖ зависят от функциональной активности опухоли [5]. Выделяют функционирующие и нефункционирующие НЭО. Функционирующие опухоли проявляются специфическими гормональными синдромами: инсулиномы вызывают эпизодическую гипогликемию, гастриномы ассоциированы с язвенной болезнью, а глюкагономы — с некролитической мигрирующей эритемой, сахарным диабетом и потерей массы тела, ВИПомы сопровождаются водянистой диареей, гипокалиемией и гипохлоргидрией. Нефункционирующие опухоли не вызывают гормональных синдромов и чаще всего бессимптомны, но могут проявляться на поздних стадиях болью в животе, потерей веса, тошнотой, анорексией или обструктивной желтухой [1].
Для подтверждения диагноза и определения биологической активности опухоли используют биохимические маркеры. Универсальные маркеры, такие как хромогранин A (ХгА), характерный для НЭО любого типа, и панкреатический полипептид (ПП), выявляемый при НЭО ПЖ, широко применяются, хотя их чувствительность и специфичность ограничены [9, 10]. Используется также NETest — анализ, определяющий гены (всего 51), связанные с развитием НЭО. Показано, что NETest обладает более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с традиционным маркером ХгА и, по данным метаанализа, является точным биомаркером, пригодным для клинического использования в лечении НЭО [11, 12].
Специфические маркеры и клинические проявления разных типов опухолей объединены в табл. 1 [5].
Таблица 1. Типы нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, клинические проявления и биохимические маркеры. Модифицировано из [5]
| Тип опухоли | Биохимические маркеры | Основные клинические признаки |
| Карциноидный синдром | ХгА, серотонин, экскреция 5-ГИУК, гистамин, ВИП, proBNP | Сосудистые реакции, диарея, бронхиальная обструкция, гипертонические кризы |
| Инсулинома | Инсулин, C-пептид, кортизол, глюкоза в условиях суточного голодания, проинсулин, ХгА, глюкагон, ПП в плазме крови, уровень гликемии | Частые приступы гипогликемии натощак и в утренние часы, купируемые приемом сахара или введением глюкозы. Может сопровождаться амнезией во время приступа |
| Гастринома, синдром Золлингера—Эллисона | ХгА, базальный и стимулированный уровень гастрина, инсулин, глюкагон, ПП в плазме крови, базальная стимулированная кислотность желудочного сока | Язвенная болезнь с агрессивным течением (характерны высокая кислотность желудочного сока, множественность и низкое расположение язв), диарея, стеаторея |
| ВИПома (синдром Вернера—Моррисона) | ХгА, ВИП, глюкагон, соматостатин, ПП в плазме крови, кислотность желудочного сока, объем стула, электролиты сыворотки крови и стула | Интермиттирующая или постоянная водная диарея с большим объемом каловых масс, гипокалиемия, гипоахлоргидрия, снижение массы тела |
| Глюкагонома | ХгА, глюкагон, ПП, инсулин в плазме крови, аминоацидемия, гематологический анализ | Некролитическая мигрирующая эритема, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, поражение слизистых оболочек, снижение массы тела, анемия, хейлит |
| Соматостатинома | ХгА, соматостатин, ПП в плазме крови, кислотность желудочного сока, гематологический анализ | Холелитиаз, сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе, диспепсия, ахлоргидрия, анемия, диарея/стеаторея |
Примечание. ПП —панкреатический полипептид; ХгА — хромогранин A; ВИП — вазоактивный интестинальный полипептид.
Методы визуализации, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (ОБП), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), играют ключевую роль в определении локализации основной опухоли и выявлении метастазов. Отмечено, что УЗИ ОБП имеет ограниченную чувствительность при выявлении НЭО поджелудочной железы (~40%), но эффективно выявляет печеночные метастазы. Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) — более чувствительный метод с частотой выявления НЭО ПЖ до 92% (диапазон 74—96%), но ее эффективность зависит от навыков врача. С помощью ЭУС можно получить биопсию для верификации диагноза и градации опухоли. Выявление поражений хвоста ПЖ затруднено, однако опухоли двенадцатиперстной кишки и лимфатических узлов удается выявить в 63% случаев [1].
Показано, что МРТ сопоставима с КТ по диагностическим возможностям, но превосходит ее в обнаружении метастазов в печени, костях и головном мозге, хотя КТ остается наиболее распространенным методом визуализации [13, 14]. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ КТ) с 68Ga-DOTA-пептидом — новый «золотой стандарт» с чувствительностью и специфичностью >90%, особенно при стадиях G1 и G2 [15, 16]. Для диагностики этих же стадий подойдет сцинтиграфия с пентетреодитом и/или 99Tc-Тектротидом и сцинтиграфия с In111 (Октреоскан). Метод ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) используют для диагностики стадий G2, G3; КТ, МРТ головного мозга выполняют, если есть показания. Консультация медицинского генетика рекомендуется при подозрении на множественную эндокринную неоплазию [16].
Хирургическое вмешательство является основным методом радикального лечения НЭО. Применяют удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией, комбинированные операции, циторедуктивные вмешательства при неоперабельных НЭО, а также резекцию печени при метастазах [5].
При неоперабельных высокодифференцированных НЭО (G1, G2) рекомендована медикаментозная терапия аналогами соматостатина, радионуклидами (иттрий-90, лютеций-177) в комбинации с интерфероном-α, цитостатиками или таргетными препаратами (Эверолимус, Сунитиниб) [5, 17].
Химиотерапия применяется при НЭО G2 с большой опухолевой массой и карциноидным синдромом. Используют схемы без применения платиносодержащих препаратов, препараты Араноза, Капецитабин, Темозоломид, XELOX, TemCap, FOLFOX, FOLFIRI, mGEMOX. Дистанционная лучевая терапия проводится с паллиативной целью при НЭО любой степени дифференцировки [16].
Учитывая низкую распространенность НЭО и прогнозируемый рост количества выявляемых случаев, а также недостаток публикаций по данной теме, важно накапливать и анализировать клинические случаи для разработки оптимальных диагностических и терапевтических подходов. С этой целью мы представляем клинический случай НЭО ПЖ.
Клинический случай
Пациент П., 53 лет, находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» с 10 по 27 декабря 2018 г. Поступил с жалобами на увеличение объема живота, общую слабость и одышку при физической нагрузке.
В 2014 г. диагностирован хронический панкреатит, пациент находился под наблюдением врача-гастроэнтеролога. Данных о назначенной терапии нет. Обострения возникали 1 раз в год, с положительной динамикой на фоне консервативного лечения. Осенью 2018 г. появились боли в левой части живота и эпизоды тошноты, которые не купировались ранее назначенными препаратами. В ноябре 2018 г. пациент отметил увеличение живота, отеки нижних конечностей, одышку при нагрузке и слабоокрашенный стул, в связи с этим обратился к врачу поликлиники по месту жительства. На основании жалоб и данных осмотра установлен предварительный диагноз: цирроз печени. В рамках диагностического поиска на амбулаторном этапе выявлено повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Назначена медикаментозная терапия: верошпирон 100 мг, фуросемид 1 таблетка, урсодезоксихолевая кислота 250 мг 3 раза в день, лактулоза. Данные препараты пациент принимал 2 нед, без эффекта. В связи с сохраняющимися жалобами бригадой скорой медицинской помощи госпитализирован в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой». В приемном отделении пациент осмотрен инфекционистом и хирургом, даны рекомендации по обследованию. В связи с отсутствием данных о наличии инфекционного процесса и острой хирургической патологии госпитализирован в отделение гастроэнтерологии.
В анамнезе у пациента: гипертоническая болезнь II стадии, контролируемая на фоне применения гипотензивной терапии; хронический панкреатит, стадия ремиссии; хронический гастрит, стадия ремиссии, узел в щитовидной железе (до 1 см). Пациент принимал лозартан 50 мг утром, бисопролол 5 мг 2 раза в день, урсодезоксихолевую кислоту 1000 мг/сут, адеметионин 400 мг 3 раза в день, верошпирон 100 мг 2 раза в день, панкреатин 25 тыс. ЕД 3 раза в день. Оперативные вмешательства: ушивание разрыва почки в 2014 г. Наследственность не отягощена. Аллергический анамнез не отягощен. Вредные привычки: курение по 6—8 сигарет в сутки на протяжении 20 лет (индекс курильщика =7 пачка/лет), алкоголь ― 1—2 раза в неделю бокал вина.
Объективное исследование. При поступлении: выраженные отеки голеней и стоп до колен, варикозное расширение вен без признаков тромбофлебита. Лимфоузлы пальпируются, безболезненные, мягкие, не увеличены. Частота дыхательных движений 26 в 1 мин, перкуторный звук легочный, дыхание везикулярное, крепитирующие хрипы в нижних отделах, преимущественно слева. Артериальное давление 145/80 мм рт.ст., частота сердечных сокращений 80 в 1 мин, тоны сердца приглушены, ритмичные, шумов нет. Язык влажный, слегка обложен у корня. Живот участвует в дыхании, слегка вздут, послеоперационный шов по средней линии, при пальпации вздутие и чувствительность в эпигастрии и слева. Печень: по срединно-ключичной линии 12 см, по срединной — 10 см, по левой реберной дуге 10 см. Край печени плотный, бугристый, безболезненный. Значительный, ненапряженный асцит.
На основании анамнеза и физикального обследования начат диагностический поиск в рамках предварительного диагноза: цирроз печени.
Лабораторная диагностика. Динамика лабораторного мониторинга пациента П. в период госпитализации (10—27 декабря 2018 г.) отражена в табл. 2—4. Показатели (лейкоциты, тромбоциты, общий билирубин, АсАТ, щелочная фосфатаза, мочевина и амилаза) оставались в пределах нормы.
Таблица 2. Результаты общего анализа крови пациента П.
| Показатель | Дата обследования | Единицы измерения | Референсные значения | ||
| 10.12.18 | 13.12.18 | 21.12.18 | |||
| Эритроциты (RBC) | 3,3 | 3,2 | 3,1 | 1012/л | 4,00—5,00 |
| Гемоглобин (HGB) | 95,8 | 93,3 | 91,5 | г/л | 130—160 |
| Гематокрит (HCT) | 30 | 29 | 28 | % | 40,0—48,0 |
| Средний объем эритроцита (MCV) | 91 | 91 | 92 | фл | 80,0—100,0 |
| Среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) | 29 | 29 | 30 | пг | 27,0—31,0 |
| Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHC) | 322 | 322 | 324 | г/л | 300—380 |
| Распределения эритроцитов по объему (RDW) | 11,1 | 11,4 | 12,0 | % | 11,5—14,5 |
| Средний объем тромбоцита (MPV) | 6,6 | 6,6 | 6,6 | % | 7,6—10,8 |
| Распределения тромбоцитов по объему (PDW) | 18,2 | 18,4 | 19,0 | фл | 9,7—16,7 |
| Относительное количество лимфоцитов | 28 | 14.0 | 23,0 | % | 19,0—37,0 |
| Относительное количество моноцитов | 5,0 | 3,0 | 12,0 | % | 3,00—11,00 |
| Относительное количество эозинофилов | 9,0 | 8,0 | 4,0 | % | 0,50—5,00 |
| Абсолютное количество лимфоцитов | 2,09 | 0,82 | 1,85 | 109/л | 1,2—3,0 |
| Абсолютное количество моноцитов | 0,37 | 0,18 | 0,97 | 109/л | 0,09—0,60 |
| Абсолютное количество эозинофилов | 0,67 | 0,47 | 0,32 | 109/л | 0,02—0,30 |
| Абсолютное количество базофилов | — | 0,06 | 0,00 | 109/л | 0,00—0,065 |
| СОЭ | — | — | 24 | мм/ч | 5—18 |
| Ретикулоциты | — | — | 27 | ‰ | 2—12 |
Примечание. СОЭ — скорость оседания эритроцитов.
Таблица 3. Результаты биохимического анализа крови пациента П.
| Показатель | Дата обследования | Единицы измерения | Референсные значения | ||
| 10.12.18 | 11.12.18 | 21.12.18 | |||
| Общий белок | 54,5 | — | 56,4 | г/л | 60—83 |
| Альбумин | 31,7 | — | — | г/л | 35—50 |
| Аланинаминотрансфераза | 44 | — | 25,3 | Ед/л | 10,0—40,0 |
| γ-Глутамилтранспептидаза | — | 361,3 | 308,8 | МЕд/л | 1,6—42 |
| Мочевина | 11,4 | — | 7,1 | ммоль/л | 2,9—8,2 |
| Глюкоза | 9,6 | — | 5,65 | ммоль/л | 4,1—5,90 |
| Холестерин общий | — | 5,26 | — | ммоль/л | 0,00—5,20 |
Таблица 4. Результаты анализа коагулограммы пациента П.
| Показатель | Дата обследования 10.12.18 | Единицы измерения | Референсные значения |
| D-димер | 7395 | мкг/л | <550 |
| Антитромбин III | 178 | % | 75—125 |
По результатам общего анализа крови на момент поступления у пациента выявлена нормоцитарная нормохромная анемия легкой степени тяжести.
Данные биохимического анализа крови свидетельствуют о наличии интралобулярного холестаза и гипоальбуминемии.
Результаты анализов малоспецифичны, но повышение уровня антитромбина III может быть связано с опухолевым процессом в ПЖ или с печеночной недостаточностью. Показатели свертывающей системы крови в норме. Нарушений электролитов нет. Анализы на ВИЧ, гепатиты B и C, Treponema pallidum и аутоиммунные заболевания отрицательные.
При обследовании во время госпитализации отмечено повышение уровня СА-19-9 до 59,1 ЕД/мл, что специфично для опухолей ЖКТ, в частности ПЖ. Выявлено снижение уровня иммуноглобулинов M и G, что может указывать на ухудшение белково-синтетической функции печени. В кале повышено содержание стеркобилина, обнаружены непереваримая клетчатка и крахмал.
Инструментальная диагностика. Результаты электрокардиограммы (ЭКГ) от 10.12.2018 — единичная желудочковая экстрасистола, признаки ишемии миокарда. Рентгенография органов грудной клетки — увеличение сердца, кардиоторакальный индекс 54%, остеохондроз грудного отдела позвоночника.
Результаты УЗИ ОБП от 11.12.2018 — асцит, гепатомегалия, диффузно-очаговые изменения печени и поджелудочной железы, метастазы в печени.
В связи с выявлением метастатического поражения печени инициирован диагностический поиск первичного очага злокачественного новообразования.
Выполнен диагностический лапароцентез с эвакуацией 50 мл жидкости.
В результате цитологического исследования асцитической жидкости от 12.12.2018 выявлены единичные клетки, которые трудно дифференцировать между опухолевыми клетками и реактивным мезотелием.
По данным эзофагогастродуоденоскопии от 12.12.2018 выявлена эндоскопическая картина недостаточности кардии, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, диффузного гастрита, дуоденогастрального рефлюкса, варикозное расширение вен пищевода I степени по Soehendra.
При выполнении видеоколоноскопии от 15.12.2018 в нисходящей кишке на 60 см от ануса определяется ворсинчатая опухоль на ножке розового цвета с дольчатым строением. В результате исследования биоптата установлено, что это тубулярная аденома толстой кишки.
При выполнении МСКТ органов грудной клетки от 13.12.2018 обнаружены: единичные фиброзные очаги обоих легких, фиброзные изменения нижних долей обоих легких с наличием грубых плевропульмональных шварт на уровне задних диафрагмальных синусов с их облитерацией, больше слева; кальцинаты обоих легких; количественное увеличение внутригрудных лимфоузлов. При МСКТ органов брюшной полости и малого таза выявлены: КТ-картина тотального поражения паренхимы печени за счет наличия множественных полиморфных гиперваскулярных и гиповаскулярных очагов с признаками распада с патологическим содержимым, некоторых — первичного/вторичного неопластического характера; асцит; КТ-признаки портальной гипертензии и варикозного расширения вен панкреатобилиарной и парагастральной зон; ротация левой почки; неоднородность структуры тела ПЖ с расширением панкреатического протока на уровне хвоста ПЖ.
При выполнении трансректального УЗИ предстательной железы и семенных пузырьков обнаружены УЗ-признаки хронического простатита с участком пониженной эхогенности; при выполнении УЗИ щитовидной железы обнаружены узлы (без динамики роста по сравнению с предыдущими исследованиями).
В связи с отсутствием очевидного очага опухоли принято решение о проведении пункционной биопсии печени под УЗ-контролем. В результате цитологического исследования пунктата печени от 14.12.2018 описаны фрагменты печени с ростом опухоли, морфологическая картина крайне подозрительна в отношении нейроэндокринной опухоли.
Иммуноморфологический анализ биоптата печени от 19.12.2018 показал наличие в клетках опухоли экспрессии синаптофизина, хромогранина A, CD56, панцитокератинов, виллина, Hep Par-1, в значительной части клеток — CDX-2, в немногочисленных клетках — цитокератина 20. Индекс пролиферации Ki 67 — 8%. Классифицирована как высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль, G2, вероятнее всего, метастатического происхождения из опухоли ЖКТ, включая ПЖ.
На основании результатов исследований установлен диагноз: нейроэндокринная опухоль (G2, Ki-67=8%) с метастазами в печень. Асцит. С 30.12.2019 по назначению врача-онколога начата терапия афинитором, соматостатином депо (30 мг в/м 1 раз в 28 дней).
В рамках симптоматической терапии назначены противоопухолевые средства, диуретики, гепатопротективные препараты, ингибиторы протонной помпы, ферменты поджелудочной железы, бензодиазепины, инфузионные растворы, антианемическая терапия. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача-онколога поликлиники с рекомендациями: 1) щадящая диета, дробное питание 4—5 раз в день с ограничением острой, жирной, жареной пищи, алкоголя; 2) прием эверолимуса 10 мг/сут в течение 2 мес; 3) прием Сандостатина-ЛАР 30 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней в течение 3 мес; 4) контрольный анализ крови (общий, биохимический) через каждые 2 нед; 5) плановая госпитализация с дообследованием через 3 мес.
На фоне проводимой терапии наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения отеков нижних конечностей, асцита, одышки, отсутствия хрипов в легких.
В рамках дополнительного обследования назначено определение содержания онкомаркеров НЭО ПЖ (14.01.2019), результаты которого получены уже после выписки пациента: ХгА 523 нг/мл, серотонин 432 нг/мл, что указывает на наличие карциноидного синдрома.
При повторной госпитализации в марте 2019 г. наблюдалось улучшение состояния: уменьшение лимфатических узлов брюшной полости и метастатических очагов в печени, исчезновение асцита, улучшение лабораторных показателей функционирования печени.
Данные МСКТ брюшной полости от 21.03.2019 по сравнению с исследованием от 13.12.2018 имели положительную динамику в виде уменьшения размеров печени, количества и размеров диффузного метастатического поражения печени, сокращения размеров участка изменений тела и хвоста ПЖ (можно предположить образование на этом уровне). Кроме того, отмечено уменьшение проявлений метастатической лимфаденопатии в панкреатической области, обнаружен небольшой выпот в малом тазу. Не было существенной динамики КТ-признаков портальной гипертензии и варикозного расширения вен панкреатобилиарной и парагастральной зон.
Учитывая положительную динамику по данным клинического, лабораторного и инструментального исследования онкоконсилиумом решено продолжить проводимую терапию с контролем и инструментальным исследованием каждые 3 нед.
Прогноз: с учетом локализации первичной опухоли (вероятно, ПЖ), наличия метастатических очагов в печени, уровня ХгА 523 нг/мл (>72,8 нг/мл) медиана выживаемости без прогрессирования при лечении эверолимусом 8,5 мес [18].
Обсуждение
В данном клиническом случае диагноз установлен поздно в связи с неспецифическими для НЭО ПЖ клиническими проявлениями и малой осведомленностью врачей о данной патологии.
Специфическими проявлениями для НЭО ПЖ являются диарея, приливы жара (несколько раз в сутки с внезапным началом, сопровождающиеся красным или розовым цветом кожи лица, шеи и верхней части туловища), бронхоспазм [5]. Значительно реже могут наблюдаться кишечные колики, отеки, цианоз, миалгия, миопатия и поражение суставов. Возможно появление потливости, крапивницы, зуда, слезотечения, сухости кожи и слизистых оболочек, бессонницы и повышенной возбудимости [5].
Дифференциально-диагностический поиск был построен на наличии метастатического поражения печени без первичного очага, локализацию которого удалось предположить только после проведения гистологического исследования.
У пациента не наблюдались характерные для НЭО ПЖ симптомы, на первый план выступала клиника отечного и диспепсического синдрома, в связи с чем, скорее всего, амбулаторно при обследовании и был установлен неверный диагноз «цирроз печени». Отечный синдром возможен при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточность с правожелудочковой дисфункцией (имеют место гепатомегалия, приглушенные тоны, увеличение содержания proBNP, на ЭКГ признаки перегрузки правых отделов сердца, систолическая и/или диастолическая дисфункция правого желудочка), цирроз печени (слабоокрашенный стул, повышение уровня АсАТ, АлАТ, ГГТП, общего билирубина в основном за счет прямой фракции, снижение общего белка, альбуминов в биохимическом анализе крови, расширение границ печени при перкуссии, изменение консистенции, формы печени, бугристый плотный безболезненный край, единичные телеангиэктазии в области верхней половины тела и лица, умеренно выраженная ладонная/пальмарная эритема). Диспептический синдром наблюдается при следующей патологии, с которой надо дифференцировать основное заболевание: хронический панкреатит (боль в эпигастрии с иррадиацией в спину, усиливается после приема пищи и уменьшается в положении сидя или при наклоне вперед, стеаторея, метеоризм, механическая желтуха, портальная гипертензия, снижение активности панкреатической эластазы-1 в кале, повышение гликозилированного гемоглобина).
Важно упомянуть, что пациенту не выполнены следующие необходимые для установления диагноза лабораторные исследования, в частности определение содержания ПП в плазме крови (НЭО ПЖ). Несмотря на факт наличия карциноидного синдрома (повышение содержания серотонина в крови и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче), не проведено исследование на обнаружение N-концевого мозгового натрийуретического пропептида (pro-BNP) в сыворотке крови для диагностики карциноидного кардиофиброза (карциноидной болезни сердца), клиническая картина которого наблюдалась у пациента в виде асцита, общей слабости, одышки при физической нагрузке (синдром хронической сердечной недостаточности). Из инструментальных исследований необходимо было провести ЭУС для обнаружения опухолей ПЖ небольших (<3 см) размеров; ПЭТ-КТ с 68Ga-DOTA-пептидом («золотой стандарт») или ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ, или сцинтиграфию с пентетреодитом и/или 99Tc-Тектротидом с целью определения распространенности процесса [5, 15, 16].
По решению консилиума после обследования назначена комбинация препаратов: октреотид в дозе 30 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней и эверолимус 10 мг/сут. Учитывая неопределенность первичного очага, вид опухоли (G2, SSTR 3+), наличие карциноидного синдрома, согласно клиническим рекомендациям, на первом этапе предпочтительнее назначить октреотид, а далее при ухудшении состояния целесообразно добавить эверолимус [5]. Однако в литературе есть данные, что при наличии метастазов первичного очага неизвестной локализации можно сразу назначать эверолимус совместно с аналогами соматостатина [16]. Тактика ведения пациента с НЭО ПЖ представлена на рисунке.
Тактика лечения пациента с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы. Модифицировано из [5].
# — назначение препарата off-label; НЭО ПЖ — нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы; НЭК — нейроэндокринная карцинома; ПР — прогрессирование роста; ПМ — печеночные метастазы.
В клинических рекомендацих (2020) мониторинг пациентов с метастазами из невыявленного первичного очага типа G1—2 целесообразно проводить 1 раз в 3—6 мес. В мониторинг входит определение содержания ХгА, 5-ГИУК, серотонина, а также выполнение КТ, МРТ либо УЗИ. Показано проведение соматостатин-рецепторной сцинтиграфии 1 раз в 12 мес [5].
Заключение
Мы представили типичный клинический случай нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы, который отражает позднюю диагностику, низкий уровень настороженности и осведомленности врачей о данной патологии. Регулярное обследование пациентов из группы риска развития нейроэндокринной опухоли позволит выявлять заболевание на ранних стадиях, что в свою очередь улучшит прогноз для пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.