Рак легкого занимает одно из лидирующих мест по заболеваемости и смертности во всем мире. За 2020 г., по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), было выявлено 2 млн 200 тыс. новых случаев больных раком легкого, смертность составила 1 млн 800 тыс. случаев. Это связано с увеличением никотиновой зависимости, ухудшением экологической ситуации, условий вредного производства, а также с несвоевременным обращением, затруднениями в диагностике и недостаточной эффективностью лечения. Основным радикальным методом лечения рака легкого является хирургический, но даже при выполнении радикального лечения 5-летняя выживаемость остается неудовлетворительной, особенно при III стадии, и составляет 36% [1]. С целью улучшения результатов лечения в настоящее время используют комбинированный метод лечения, который заключается в применении хирургического лечения совместно с системной пред- и послеоперационной химиотерапией (ХТ).

На сегодняшний день уже имеется достаточное количество исследований с использованием стандартных схем системной неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), которые могут значимо улучшить безрецидивную и общую выживаемость больных. По результатам различных исследований [2], где были обобщены результаты лечения 1507 пациентов, было показано, что назначение НАХТ улучшает на 12% относительную пользу (HR=0,88; 95% ДИ 0,76—1,01; p=0,07), что эквивалентно абсолютному увеличению выживаемости на 5 % в течение 5 лет.

Использование стандартных схем ХТ — более выгодно с точки зрения показателя затрат и эффективности. Более высокие показатели эффективности при применении таргетных препаратов не позволили последним стать оптимальным вариантом с фармако-экономической точки зрения [3]. На сегодняшний день оценка целесообразности использования лекарственной терапии в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) остается актуальной и нерешенной проблемой.

Проанализированы и изучены российские и международные исследования с использованием НАХТ в лечении местно-распространенного НМРЛ. На сегодняшний день, согласно стандартам лечения больных раком легкого, используются дуплетные схемы платиносодержащих препаратов, но необходимо учитывать, что опухоли со схожими гистологическими вариантами и имеющие одинаковую стадию по классификации TNM могут различаться по агрессивности и течению заболевания, а также, что особенно важно, по чувствительности к химиопрепаратам. Это затрудняет выбор оптимальной схемы лечения для конкретного больного [4—6]. В связи с этим имеются большие вариации в выборе цитостатиков, однако однозначного мнения в пользу того или иного препарата при раке легкого все же нет.

Одной из основных причин недостаточной эффективности химиопрепаратов является множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток, ее связывают с работой энергозависимых ABC-транспортеров (ATP-Binding Cassette), которые против градиента концентрации осуществляют выброс таргетных и цитостатических препаратов из опухолевых клеток с затратой энергии АТФ. В суперемейство ABC-транспортеров (ATP-Binding Cassette) входит порядка 50 генов, главными подсемействами из которых являются ABCB, ABCC, ABCG. Для рака легкого наибольшую роль играют такие гены монорезистентности, как ABCB1, ABCB2, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 и MVP, которые можно определить как до лечения в биопсийном материале опухоли, так и после лечения в послеоперационном материале. В исследовании, проведенном в НИИ онкологии Томского НИМЦ, установлено, что у 75 % больных раком легкого наблюдалось изменение экспрессии 5 генов: ABCG2, ABCG1, ABCC2, ABCC1, ABCB1 [2, 5]. Химиорезистентность также связывают с наличием хромосомных перестроек на генетической или цитогенетической карте хромосомы (локусах) генов ABC-транспортеров, в частности, изменение числа копий ДНК (CNV — copy number variation) — делеций и амплификаций локусов ABC-транспоретров, которые оказывают значительное влияние на уровень экспрессии генов и их регуляцию. Еще одна роль в чувствительности опухоли к химиопрепаратам принадлежит генам монорезистентности: ERCC1, BRCA1, RRM1, TOP1, TOP2α, TUBB3, TYMS [5]. В настоящее время имеется большой мировой опыт по связи экспрессии генов ABC и монорезистентности с выживаемостью больных НМРЛ, но практически все научные исследования носят ретроспективный характер.

Одним из методов улучшения является изучение применения персонализированной неоадъювантной лекарственной терапии при НМРЛ, так как экспрессия генов ABC и монорезистентности связана с ответом на тот или иной химиопрепарат посредством участия в метаболизме препаратов в клетках опухоли, механизмах реализации апоптоза и репарации. Персонализированный подход может позволить повысить эффективность лечения и/или уменьшить побочные явления от проводимой терапии.

На базе НИИ онкологии Томского НИМЦ была изучена связь экспрессии биомаркеров с выживаемостью больных резектабельным НМРЛ [2, 5, 6] и с последующим проведением персонализированной адъювантной терапии [2, 5, 7, 8], при этом показано увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости больных до 80,6 % по сравнению с группой контроля — 51,6 %. Данные литературы по персонализации НАХТ на основании экспрессии генов ABC и монорезистентности отсутствуют.

В ряде исследований внимание уделяется основному патологическому ответу, который может предсказать улучшение общей выживаемости, но большинство из этих данных получено в ретроспективных исследованиях и требует проспективной проверки [9, 10].

Цель исследования — оценка роли и эффективности НАХТ в комбинированном лечении больных с местно-распространенным НМРЛ, в частности, с использованием персонализированного подхода.

Материал и методы

В настоящее время проводится исследование эффективности использования персонализированной НАХТ при операбельном НМРЛ IIA–IIIB стадии, в которое включено 63 пациента, получивших лечение на базе НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2018 по 2023 г. Группа контроля сформирована ретроспективно, в состав включены больные, прошедшие комбинированное лечение с использованием 2 курсов предоперационной ХТ в период с 2010 по 2013 г. Основная группа была составлена проспективно, в нее включено 32 пациента, которым проводилось 2 курса персонализированной НАХТ, подобранной в результате метода ПЦР в режиме реального времени в первичной опухоли на основании оценки уровней экспрессии генов ABCC5, BRCA1, ERCC1, TOP1, TOP2α, TUBB3, TYMS, RRM1, с последующим радикальным хирургическим вмешательством и проведением курсов адъювантной химиотерапии (АХТ).

Дизайн исследования предусматривал проведение 2 курсов НАХТ для исключения в первую очередь токсического действия на ростки кроветворения и развития побочных эффектов ХТ с целью планирования в дальнейшем хирургического лечения не позднее чем через 4 нед после завершения курсов НАХТ.

У пациентов обеих групп с аденокарциномой отсутствовали драйверная мутация в гене EGFR и транслокация ALK.

Все пациенты перед исследованием были проинформированы, им разъяснена тактика лечения, подписаны добровольные информированные согласия. Исследование одобрено локальным комитетом по этике НИИ онкологии Томского НИМЦ. На данный момент была изучена двухлетняя выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Критерии включения: общее состояние больных по шкале ECOG — ВОЗ 0—2 балла; возраст от 18 до 75 лет; отсутствие выраженных соматических противопоказаний к проведению химиотерапии и в последующем оперативного вмешательства; морфологически подтвержденный диагноз НМРЛ.

Критерии исключения: общее состояние больных по шкале ECOG — ВОЗ более 2 баллов; возраст больных младше 18 лет или старше 75 лет; наличие отдаленных метастазов; выраженная сопутствующая патология; декомпенсация заболеваний сердечно-сосудистой системы, органов дыхания; отказ от проведения операции по завершении НАХТ. Получение гистологического материала для оценки экспрессии генов осуществлялось с помощью фибробронхоскопии при центральном расположении опухоли и трансторакальной биопсии при периферическом. В предоставленной ниже таблице отражены основные параметры двух сравниваемых групп.

Клинико-морфологические характеристики пациентов исследуемых групп

Примечание. Статистическая значимость различий: * — по критерию χ2 — Пирсона; ** — по критерию Манна-Уитни.

В обследуемой группе основными схемами персонализированной НАХТ с учетом результатов экспрессии генов ABC и монорезистентности в первичной опухолевой ткани были следующие инфузии химиопрепаратов: паклитаксел 75 мг/м² в 1-й день с карбоплатином AUC 5 в 1-й день (43,7%); гемцитабин 1000 мг/м² в 1-й и 8-й дни с карбоплатином AUC 5 в 1-й день (40,6%); винорелбин 25 мг м² в 1-й и 8-й дни с карбоплатином AUC 5 в 1-й день (9,4%); этопозид 100 мг/м² в 1—3-й день с карбоплатином AUC 5 в 1-й день (6,3%). Интервал между двумя курсами составил 21 день.

В группе контроля проведено 2 курса эмпирической НАХТ: винорелбин 25 мг/м² в 1-й и 8-й дни с карбоплатином AUC 5 в 1-й день с последующим хирургическим лечением. Определение экспрессии генов ABC и монорезистентности до операции в данной группе пациентов не проводилось.

По завершении хирургического лечения все пациенты обеих групп получили 2 курса АХТ в полном объеме по тем же схемам.

Для оценки объективного эффекта НАХТ (изменение размера опухолевого очага по данным СКТ) в обоих группах использовались критерии RECIST 1.1. (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). СКТ проводилась не позднее 1 нед до начала проведения курсов предоперационной ХТ и спустя 2,5 нед после завершения 2-го курса ХТ.

При проведении ХТ по критериям CTCAE были оценены нежелательные явления. Прикладной пакет IBM SPSS Statistics версии 22.0 был использован для статистического анализа. Двухлетняя выживаемость и выживаемость без прогрессирования оценены с помощью кривых выживаемости Каплана—Мейера. С помощью Log-rank test проводили сравнение достоверности различий между группами. Были использованы критерии Манна—Уитни и Пирсона. Критический уровень значимости принимали равным 0,05 при проверке статистических гипотез.

Результаты

Оценена непосредственная эффективность персонализированной НАХТ в обследуемой группе, объективный эффект составил 40,6 %, в том числе из 32 больных частичная регрессия (ЧР) достигнута у 13 (40,6 %), полная регрессия (ПР) не достигнута. Из 32 пациентов у 19 (59,4%) наблюдалась стабилизация процесса. Прогрессирования заболевания также не было выявлено. Проведено сравнение группы с использованием эмпирической схемы НАХТ при НМРЛ, где были получены следующие результаты: объективный ответ составил 25,8 %, из 31 больного у 7 (22,6 %) достигнута ЧР, у 1 (3,6 %) — ПР. Из 31 пациента у 23 (72,4 %) наблюдалась стабилизация процесса. Прогрессирования заболевания не выявлено. Осложнения и токсичность НАХТ оценивались по стандартной шкале СТС АЕ. В обеих группах гематологическая токсичность являлась самым частым осложнением НАХТ: лейкопения I степени составила 16,2 %, лейкопения II степени — 9,6 %, анемия I степени — 35,6 %, тромбоцитопения I степени — 9,6 %. Инфекционных осложнений в связи с лейкопенией зафиксировано не было. У 12,8% отмечалась гепатотоксичность I степени, у 3,1% — II степени. Было зафиксировано незначительное снижение скорости клубочковой фильтрации: в 6,2% случаев выявлена нефротоксичность I степени. Также отмечались гастроинтестинальные осложнения: в 20±5% случаев наблюдалась тошнота и рвота I–II степени. Алопеция регистрировалась в 12%. Все осложнения в ходе проведения ХТ носили кратковременный и обратимый характер.

У всех пациентов изучена степень лекарственного патоморфоза (ЛП): I степень зафиксирована у 16 (50 %) пациентов, II степень — у 13 (40,6 %) больных, III степень — у 3 (9,4%) больных. ЛП IV степени не зафиксирован. Наиболее часто встречался плоскоклеточный гистотип опухоли II–III степени патоморфоза. При сопоставлении степени ЛП и частоты клинического объективного ответа опухоли на проведенную терапию выявлено, что ЛП I степени соответствует стабилизации процесса и частичной регрессии (10 и 6 случаев соответственно), II степень ЛП (стабилизация) зафиксирована в 9 случаях и частичная регрессия — в 4. При ЛП III степени у 3 пациентов наблюдалась ЧР. В группе с эмпирическим назначением НАХТ: ЛП I степени отмечена у 9 (29%) пациентов, II степени — у 16 (51,6 %), III степени — у 3 (9,7%) и IV степени — у 3 (9,7%). Статистически значимой разницы в обеих группах не получено (p=0,162).

При исследовании экспрессии генов ABC и монорезистентности выявлено, что показатели безрецидивной выживаемости коррелировали с экспрессией в опухоли после НАХТ ABCC1 менее 0,276 (Log-rank test χ²=7,172, p=0,007), TOP2a менее 0,08 (Log-rank test χ²=5,134, p=0,023) и GSTP1 менее 0,09 (Log-rank test χ²=4,569, p=0,033). Экспрессия гена RRM1 коррелировала с общей выживаемостью, при этом по НАХТ при уровне менее 0,57 наблюдалось улучшение выживаемости (Log-rank test χ²=4,850, p=0,028), а после НАХТ снижение уровня менее 0,13 также было связано с выживаемостью (Log-rank test χ²=4,212, p=0,040). Показатели общей выживаемости также коррелировали с экспрессией в опухоли после НАХТ гена ABCC1 менее 0,276 (Log-rank test χ2=8,760, p=0,003) и ABCC5 менее 0,24 (Log-rank test χ2=5,046, p=0,025).

Общая двухлетняя выживаемость в комбинированном лечении больных с распространенным НМРЛ в группе с персонализированной НАХТ составила 71,9% (умерли 9/32 пациента), а в группе с эмпирическим назначением НАХТ — 54,8% (умерли 15/31 пациент). Различия статистически незначимы: Log-rank test χ2=0,7939; OR=1,61 (0,56 до 4,64); F=0,430223; p>0,05. Прогрессирование заболевания в группе с персонализированной НАХТ выявлено у 11(34,4%) из 32 пациентов, а в группе с эмпирическим назначением НАХТ — у 15 (48,4%) из 31 пациента. В ходе исследования не выявлено статистически значимых различий: Log-rank test χ2=1,2755; OR=0,56 (0,2 до 1,54); F=0,311392; p>0,05. На данном этапе сравнения статистическая значимость параметров не достигнута в связи с малым временным интервалом наблюдения, но даже сейчас визуализируется тенденция к увеличению общей и безрецидивной выживаемости.

Таким образом, на данный момент можно сделать вывод об отсутствии тяжелых осложнений при проведении персонализированной НАХТ, так как все осложнения в ходе проведения исследования носили кратковременный и обратимый характер и не отличались от осложнений, проводимых при помощи эмпирической схемы ХТ. Персонализированный подбор лекарственных противоопухолевых препаратов на основе оценки уровня экспрессии генов монорезистентности в опухолевой ткани является перспективным направлением в сторону улучшения отдаленных результатов лечения, так как позволяет выбрать наиболее эффективный препарат для воздействия на опухоль.

Обсуждение

Имеется достаточная теоретическая база использования НАХТ, которая позволяет выделить ее преимущества. Проведение системной НАХТ обусловлено в первую очередь стремлением снизить биологическую активность опухоли и уменьшить ее объем, а также предупредить лимфо- и гематогенное метастазирование путем санации лимфатических путей легкого и средостения, что может способствовать улучшению отдаленных результатов [11]. Также необходимо учитывать, что НАХТ может быть проведена практически всем больным в отличие от АХТ, так как ее назначение лимитировано течением послеоперационного периода [12, 13].

В мировой литературе отсутствуют данные о персонализированном назначении НАХТ, поскольку в настоящее время единственным показанием к назначению неоадъюванта является IIIA-стадия заболевания с морфологически подтвержденным поражением медиастинальных лимфатических узлов. Учитывая отсутствие возможности стадирования этих групп лимфатических узлов на дооперационном этапе во многих клиниках, предпочтение на сегодняшний день отдается АХТ.

Учеными из Великобритании [14] было проанализировано 32 рандомизированных исследования, собравших более 10 тыс. больных НМРЛ, для сравнения эффективности неоадъювантной и адъювантной терапии. По их данным, как АХТ (p=0,001), так и НАХТ (p=0,024) имеют преимущества по влиянию на выживаемость в сравнении только с хирургическим лечением. Однако сравнительный анализ не выявил различий в общей (p=0,91) и безрецидивной выживаемости (p=0,70) между результатами АХТ или НАХТ. Увеличение безрецидивной выживаемости при применении лекарственной противоопухолевой терапии в комбинированном лечении НМРЛ в сравнении только с хирургическим лечением было подтверждено в исследовании E. Felip и соавт.) [15], в которое было включено 624 пациента с IA–IIB стадией. Запланированная НАХТ проведена 97% больным, АХТ — 66,2%. У пациентов, получивших лекарственное лечение, отмечена тенденция к увеличению 5-летней безрецидивной выживаемости до 38,3% по сравнению с группой только хирургического лечения — 34,1% (p=0,176).

Стоит отметить, что достижение объективного ответа опухоли также способствует улучшению отдаленных результатов, что подтверждено многочисленными исследованиями. Так, А.А. Полежаев и соавт. проанализировали применение НАХТ при НМРЛ у 24 пациентов с III стадией. В основном были использованы производные платины и антрациклины. После двух курсов НАХТ частичный ответ зарегистрирован у 12 (50%) больных, стабилизация заболевания — у 10 (41,7%) и прогрессирование — у 2 (8,3%) пациентов. Полных ответов после проведения НАХТ достигнуто не было. Сроки наблюдения за этими пациентами составили 4 года. Умерли 2 (8%) больных в течение полугода от причин, не связанных с основным заболеванием (ТЭЛА и инсульт). У 3 (12%) пациентов в течение 1 года выявлен локальный рецидив, у 1 (4%) пациента зафиксировано прогрессирование заболевания в виде отдаленных метастазов. Через 48 месяцев у 18 (75%) пациентов не выявлено рецидива и метастазов [16].

Были проанализированы результаты комбинированного лечения 36 больных НМРЛ III стадии с применением НАХТ в НИИ онкологии Томского НИМЦ. Основными препаратами в неоадъювантном режиме были винорелбин и карбоплатин. Частота объективного ответа составила 25%, в том числе полная регрессия зафиксирована у 1 (2,8%) пациента, частичная регрессия — у 8 (22,2%). Стабилизация процесса выявлена в 75% случаях (у 27 из 36 пациентов). При этом прогрессирования заболевания выявлено не было. У этих пациентов проанализированы показатели 3- и 5-летней общей выживаемости, которые составили 61,7 и 47,1%. В контрольной группе НАХТ не проводилась, пациентам сразу выполнялось хирургическое лечение, показатели в контрольной группе составили 43,9 и 31,7% соответственно. Различия статистически достоверны (p<0,05) [17].

Обобщая представленные данные, следует отметить непосредственную эффективность проводимого предоперационного лечения, которое не отягощает течение послеоперационного периода и не сказывается на частоте развития осложнений и летальности.

На базе НИИ онкологии Томского НИМЦ ранее уже был изучен способ назначения персонализированной АХТ при комбинированном лечении НМРЛ, показывающий статистически значимое увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости больных до 80,7 % по сравнению с группой контроля — 51,6 % (OR=2,562; 95% ДИ 1,089 — 6,027; Logrank test χ2=4,196; p=0,041). Данные по использованию персонализированной НАХТ при НМРЛ как в российских, так и в зарубежных источниках отсутствуют.

В нашем исследовании об эффективности персонализированного подхода к НАХТ, проводившейся в условиях НИИ онкологии Томского НИМЦ в основной группе у больных с распространенным НМРЛ однолетняя выживаемость достигнута у 26 (81%), двухлетняя — у 22 (69%) пациентов. В группе контроля при проведении НАХТ стандартными схемами лечения без персонализированного подхода однолетняя выживаемость достигнута у 23 (74%), двухлетняя — у 18 (58%) пациентов. Показано, что показатели безрецидивной и общей выживаемости коррелируют с экспрессией в опухоли генов ABCC1, ABCC5, TOP2a, GSTP1, RRM1.

Таким образом, применение персонализированной НАХТ у больных с распространенным НМРЛ может улучшить эффективность лечения и повлиять в последующем на результаты общей выживаемости.

Заключение

Проведенный анализ данных литературы и результатов исследования НИИ онкологии Томского НИМЦ позволяет сделать вывод, что проведение комбинированного лечения НМРЛ в объеме радикального хирургического лечения в комбинации с использованием персонализированного подхода к неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии на основе оценки уровней экспрессии генов монорезистентности может улучшить показатели выживаемости больных за счет увеличения безрецидивной выживаемости по сравнению с группой контроля. Существенную роль в чувствительности опухоли к химиотерапевтическому воздействию при НМРЛ занимают гены ABC и монорезистентности. Персонализированная химиотерапия, основанная на определении молекулярных биомаркеров химиочувствительности представляет собой способ улучшить результаты лечения больных НМРЛ.

Дальнейшие исследования в этом направлении являются перспективными и будут направлены на разработку новых программ комбинированного лечения путем использования неоадъювантных режимов химиотерапии платиносодержащими схемами с персонализированным подходом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Подолько Д.В., Родионов Е.О., Миллер С.В., Маркович В.А., Попова Н.О., Цыганов М.М., Литвяков Н.В., Полищук Т.В. Черемисина О.В., Панкова О.В., Лоос Д.М., Добнер С.Ю.

Сбор и обработка материала — Подолько Д.В., Родионов Е.О., Миллер С.В., Цыганов М.М., Литвяков Н.В., Черемисина О.В., Лоос Д.М., Добнер С.Ю.

Статистическая обработка данных — Подолько Д.В., Родионов Е.О

Написание текста –Подолько Д.В.

Редактирование — Подолько Д.В., Родионов Е.О.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.