В 2023 г. в Российской Федерации рак легкого был диагностирован более чем у 56 тыс. человек и привел к смерти более 46 тыс. пациентов, занимая лидирующее место в структуре смертности населения от злокачественных новообразований как в России, так и во всем мире [1, 2].

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) представлен в 85% случаев рака легких, большинство из которых имеют неплоскоклеточный гистологический подтип [3, 4].

Несмотря на доступные современные методы лекарственного лечения рака легкого, отдаленные результаты остаются недостаточно оптимальными в значительной мере в связи с преобладанием метастатических форм заболевания на момент выявления, когда возможные лечебные опции ограничены самостоятельной противоопухолевой терапией [5].

Появление иммунотерапии ингибиторами контрольных точек изменило подход к лечению и клиническое течение многих видов рака, в том числе НМРЛ. В настоящее время стандартные варианты лечения распространенного неплоскоклеточного НМРЛ без онкогенных драйверных мутаций в 1-й линии включают двухкомпонентную химиотерапию (ХТ) на основе препаратов платины с бевацизумабом или без него в сочетании с иммунной терапией (ИТ), или монотерапию ингибиторами контрольных точек у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 [6—9].

Сочетание противоопухолевых агентов, воздействующих на различные патогенетические звенья опухолевого процесса, представляется перспективным направлением, способным увеличить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения.

Изученный в исследовании IMpower150 квадриплет химиоиммунотаргетной терапии (атезолизумаб+паклитаксел+карбоплатин+бевацизумаб) продемонстрировал синергический эффект [10].

Атезолизумаб — это антитело к PD-L1, которое восстанавливает специфический для опухоли иммунитет путем предотвращения дезактивации T-клеток.

Бевацизумаб — ингибитор фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) обеспечивает не только антиангиогенный эффект, но и оказывает самостоятельное влияние на иммунную систему: подавляет иммуносупрессивное микроокружение опухоли.

Авторы данного исследования показали, что применение комбинации химиотерапии с бевацизумабом и атезолизумабом в 1-й линии диссеминированных больных аденокарциномой легкого достоверно улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости независимо от экспрессии PD-L1 и наличия активирующих мутаций EGFR и ALK.

Цель исследования — оценить эффективность применения химиоиммунотаргетной терапии (ХИТТ) по схеме: атезолизумаб (1200 мг) внутривенно (в/в)+паклитаксел (200 мг/м²) в/в+карбоплатин AUC6 (в/в)+бевацизумаб (15 мг/кг) у пациентов с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ в реальной клинической практике.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включено 25 пациентов, которые проходили обследование и лечение в Онкологическом центре № 1 Городской клинической больницы имени С.С. Юдина Департамента здравоохранения города Москвы в 2021—2024 гг.

Анализ результатов эффективности и безопасности ХИТТ проводился среди пациентов, которые соответствовали следующим критериям:

— возраст старше 18 лет;

— гистологически верифицированный диагноз НМРЛ;

— оценка ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0—2;

— наличие таргетных очагов (как минимум 1), поддающихся оценке по системе iRECIST 1.1 (immune Response Evaluation Criteria In Solid Tumors);

— ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 нед;

— отсутствие заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, легких, печени и почек в стадии декомпенсации;

— согласие на обработку и использование персональных данных.

До начала ХИТТ всем включенным в исследование пациентам проводилось комплексное обследование с внутривенным контрастированием, включающее компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, КТ/магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости (или ультразвуковое исследование органов брюшной полости), МРТ органов малого таза (при необходимости), МРТ головного мозга (при необходимости до начала лечения, а далее каждые 6 мес. или при наличии признаков вторичного поражения головного мозга).

Стадирование заболевания и оценка эффекта в процессе лечения проводились в соответствии с клиническими рекомендациями с использованием КТ и (или) МРТ.

Перед каждым введением противоопухолевой терапии врачом-онкологом проводилось измерение основных показателей жизненных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений и дыхательных движений), анализировались данные общего (с подсчетом количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы) и биохимического (общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, амилаза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин общий, прямой билирубин, креатинин, глюкоза, мочевина, мочевая кислота, калий, натрий, кальций, C-реактивный белок, лактатдегидрогеназа) анализа крови, общего анализа мочи. Один раз в месяц анализировались результаты электрокардиограммы, один раз в 3 мес. — эхокардиографии и функции щитовидной железы (свободный тироксин, свободный трийодтиронин, тиреотропный гормон).

Оценка эффективности проводилась каждые 3 мес. лечения или ранее при появлении клинических признаков прогрессирования заболевания с помощью вышеуказанных инструментальных методов диагностики. ХИТТ выполнялась до прогрессирования заболевания или иммуноопосредованной токсичности 3—5-й степени. Объективный ответ опухоли на лечение регистрировался при наличии ее частичной или полной регрессии. Ответ опухоли на лечение определялся в соответствии с критериями iRECIST.

Оценка иммуноопосредованных нежелательных явлений проводилась с использованием шкалы токсичности CTCAE v.5 (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Учитывая ретроспективный характер сбора данных и поисковый характер работы, статистическая гипотеза не предполагалась. Для статистической обработки результатов применяли программу IBM SPSS Statistics 23. Межгрупповые различия считали значимыми при p<0,05.

Клинико-эпидемиологическая характеристика изученной когорты представлена в табл. 1. Средний возраст пациентов составил 66 (42—80) лет.

Таблица 1. Характеристика пациентов

Среди включенных в исследование у 19 (76%) пациентов был распространенный процесс на момент постановки диагноза, у 6 (24%) пациентов изначально выявлялся локализованный процесс, 1-я линия терапии им назначалась после выявления прогрессирования.

У 14 (56%) пациентов на момент начала ХИТТ отмечалось метастатическое поражение двух зон и более, при чем у 9 (36%) выявлялось поражение головного мозга.

Морфологический тип опухоли определялся по данным гистологического исследования опухолевого материала.

У всех включенных в исследование пациентов определялась аденокарцинома легкого. При исследовании молекулярно-генетического статуса у 10 (40%) выявлена мутация EGFR, у 1 (4%) — транслокация ALK.

У 11 (44%) пациентов лечение проводилось в рамках 1-й линии терапии, у этих пациентов активирующих мутаций выявлено не было. ХИТТ назначалась во 2-й и последующих линиях лечения у 14 (56%) пациентов, среди них 11 получали предшествующую таргетную терапию в связи с выявленными активирующими мутациями. 7 (28%) пациентов никогда не курили.

ХИТТ проводилась по схеме атезолизумаб (1200 мг) в/в+паклитаксел (200 мг/м²) в/в+карбоплатин AUC6 в/в+бевацизумаб (15 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели, 4 цикла, в дальнейшем осуществлялась поддерживающая терапия атезолизумабом и бевацизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Результаты

Медиана наблюдения составила 11,7 (1,1—47,1) мес. Мы проанализировали длительность ответа, которая определяется как период времени от первого ответа, зарегистрированного у пациента на терапии, до подтвержденного прогрессирования заболевания, летального исхода или последней оценки статуса опухоли. Медиана длительности ответа составила 7,3 (2,6 — 44,5) мес., медиана времени до наступления ответа — 2,5 (1,0—3,1) мес.

Оценка эффективности терапии проведена всем пациентам, включенным в исследование. Объективный ответ (полная+частичная регрессия) был достигнут у 10 (40%) пациентов, контроль над заболеванием (объективный ответ+стабилизация) зарегистрирован у 23 (92%) пациентов.

Был проведен сравнительный анализ эффективности комбинированной терапии в зависимости от линии применения (рис. 1). Среди больных, получивших квадриплет в 1-й линии, объективный ответ зарегистрирован у 7 (63,6%) пациентов, во 2-й линии — у 3 (21,4%) пациентов. Контроль над заболеванием оказался высоким как при 1-й линии применения, так и при 2-й.

Рис. 1. Эффективность комбинации препаратов атезолизумаб+паклитаксел+карбоплатин+бевацизумаб в зависимости от линии терапии.

Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) среди больных, получивших квадриплет в 1-й линии, не была достигнута, во 2-й линии составила 8 мес. (95% ДИ 1—19), в 3-й — 8 мес. (95% ДИ 4 — НД) (НД — не достигнуто).

На рис. 2 представлены кривые ВБП в зависимости от линии терапии.

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от линии терапии.

Дополнительно оценена эффективность в подгруппах больных с наличием активирующих мутаций EGFR и статусом курения. Статистически значимых различий получено не было из-за малого размера выборки, однако отмечена тенденция в сторону большей эффективности в группе больных без мутаций и среди курящих больных (табл. 2).

Таблица 2. Эффективность комбинации препаратов атезолизумаб+паклитаксел+карбоплатин+бевацизумаб в зависимости от статуса EGFR и курения

Примечание. WT — дикий вариант гена EGFR, Mut — мутантный вариант.

Медиана ВБП среди пациентов с наличием активирующих мутаций EGFR составила 8 мес. (95% ДИ 1 — НД).

Медиана общей выживаемости (ОВ) для общей когорты пациентов составила 19,8 мес., что согласуется с данными, полученными другими авторами. При подгрупповом анализе выявлено, что для пациентов, получавших квадриплет в 1-й линии, медиана ОВ не была достигнута, во 2-й и последующих линиях она составила 12,9 мес. (95% ДИ 6,7 — НД).

На рис. 3 представлены кривые ОВ в подгруппах пациентов, получавших квадриплет в разных линиях терапии.

Рис. 3. Общая выживаемость в зависимости от линии терапии.

В ходе работы отмечен контролируемый профиль безопасности. Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, наблюдались у 13 (52%) пациентов, большинство из которых были 1—2-й степени тяжести.

Наиболее распространенными НЯ 1-й и 2-й степени тяжести были лабораторные отклонения (анемия, нейтропения, тромбоцитопения), периферическая полинейропатия, артралгия, миалгия, диарея, астения. НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были представлены фебрильной нейтропенией у 1 (4%) пациента и периферической полинейропатией 3 степени у 1 (4%) пациента. Иммуноопосредованные НЯ 2—3-й степени тяжести наблюдались лишь у 5 (20%) пациентов: у 2 НЯ (аутоиммунный тиреодит) были скомпенсированы медикаментозной терапией, у 3 потребовали отмены ХИТТ, в последующем терапия у них была продолжена бевацизумабом в монорежиме (табл. 3).

Таблица 3. Частота и степень иммуноопосредованных нежелательных явлений на фоне ХИТТ у включенных в исследование пациентов

Обсуждение

В течение последних двух десятилетий было изучено и опубликовано внушительное количество исследований, целью которых явился поиск новых способов повышения эффективности противоопухолевых режимов, в том числе за счет их комбинации с уже существующими препаратами. Появление новых иммунотерапевтических агентов в практике врача-химиотерапевта предоставило ранее некурабельным пациентам с распространенным НМРЛ различные варианты 1-й и последующих линий терапии.

Основываясь на результатах рандомизированных исследований, сегодня выбор 1-й линии лечения варьирует от моноиммунотерапии до различных комбинированных режимов, включая двойную иммунологическую блокаду и иммунохимиотаргетную терапию.

Потенциал совместного использования нескольких противоопухолевых агентов был продемонстрирован в рандомизированных исследованиях III фазы.

Комбинация пембролизумаба и ХТ в исследованиях KEYNOTE-189 у больных распространенной аденокарциномой легкого и KEYNOTE-407 у больных плоскоклеточным раком легкого продемонстрировала лучшие отдаленные результаты по сравнению только с ХТ, достоверно уменьшив относительный риск прогрессирования и смерти во всех подгруппах пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1.

В исследовании KEYNOTE-189 медиана ОВ составила 22,0 (19,5—25,2) мес. в группе комбинированной химиоиммунотерапии по сравнению с 10,7 (8,7—13,6) мес. в группе ХТ (ОР=0,56; 95% ДИ 0,45—0,70), медиана ВБП составила 9,0 (8,1—9,9) мес. и 4,9 (4,7—5,5) мес. соответственно (ОР=0,48; 95% ДИ 0,40—0,58) [11].

Аналогичные результаты получены в исследовании KEYNOTE-407: добавление пембролизумаба привело к достоверному улучшению показателей ОВ и ВБП (ОР=0,71; 95% ДИ 0,59—0,85 и 0,62; 95% ДИ 0,52—0,74), при этом показатели пятилетней ОВ составили 18,4 против 9,7% соответственно [12].

Наиболее часто используемой комбинацией двойной ИТ в настоящее время является сочетание ниволумаба с ипилимумабом. Их эффективность изучалась в исследованиях CheckMate 227 и CheckMate 9LA. Среди 1739 пациентов с НМРЛ, ранее не проходивших ХТ, включенных в исследование CheckMate 227, медиана ОВ составила 17,1 мес. в группе ниволумаба+ипилимумаба по сравнению с 13,9 мес. в группе ХТ (ОР=0,73, 95% ДИ 0,64—0,84) независимо от уровня экспрессии PD-L1 [13].

В дизайн вышеописанного исследования авторы CheckMate 9LA внесли небольшие изменения: они добавили к комбинации ниволумаба+ипилимумаба 2 курса ХТ, сравнив их с четырьмя циклами ХТ платиновым дублетом без ИТ. У пациентов, получавших ниволумаб+ипилимумаб+ХТ, наблюдалось улучшение медианы ОВ (15,6 мес. против 10,9 мес.; ОР=0,66; 95% ДИ 0,55—0,80), ВБП (6,8 мес. против 5,0 мес.; ОР=0,70; 95% ДИ 0,57—0,86) и частота объективного ответа (38 против 25%) по сравнению с теми, кто получал только ХТ [14].

Добавление атезолизумаба к доцетакселу у пациентов, ранее получавших лечение по поводу НМРЛ, не продемонстрировало преимущества в отношении ВБП в предшествующих исследования II и III фазы [15, 16].

Поэтому исследователями была предпринята попытка усилить иммуномодулирующий эффект противоопухолевой терапии за счет добавления атезолизумаба к бевацизумабу и ХТ [17, 18].

Ранние исследования, оценивающие эффективность ИТ во 2-й линии терапии по сравнению с доцетакселом, продемонстрировали улучшение ОВ в общей популяции пациентов, находящихся на ИТ, но это преимущество не отразилось на подгруппе пациентов с мутацией EGFR [15, 19, 20]. Метаанализ этих исследований подтвердил полученные выводы, показав отсутствие улучшения ОВ в подгруппе с мутацией EGFR (ОР=1,05; p<0,81) [21].

В исследованиях IMpower130 и IMpower150 изучалась эффективность атезолизумаба и бевацизумаба в лечении неплоскоклеточного НМРЛ [10, 22]. Примечательно, что эти исследования были среди тех немногочисленных, которые включали пациентов с активирующими мутациями EGFR и ALK.

Результаты исследования IMpower150 продемонстрировали, что добавление атезолизумаба к бевацизумабу в сочетании с ХТ значительно улучшало показатели ОВ и ВБП среди пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ независимо от экспрессии PD-L1.

Медиана ВБП была выше в группе атезолизумаб+бевацизумаб+ХТ в сравнении с группой бевацизумаб+ХТ (8,3 мес. по сравнению с 6,8 мес.; ОР=0,62; 95% ДИ 0,52—0,74; p<0,001); соответствующие значения для медианы ОВ регистрировались в группе без активирующих мутаций (19,5 мес. в сравнении с 14,7 мес.; ОР=0,80; 95% ДИ: 0,67—0,95) [10, 23].

Интересен подгрупповой анализ пациентов с наличием активирующих мутаций EGFR и ALK. Выборка в IMpower130 была небольшой, всего 44 таких пациента, но их данные не анализировались, а вот в IMpower150 было включено 124 пациента с мутациями EGFR.

Преимущество от применения квадриплета у больных с наличием драйверных мутаций стало особо примечательным в IMpower150, учитывая отсутствие данных об эффективности монотерапии ингибиторами PD-L1 или PD-1 в сравнении со стандартной ХТ в предшествующих исследованиях [15, 19—20]. И, что особо важно для клиницистов, — отсутствуют данные исследований III фазы, изучающих эффективность схем на основе платины в комбинации с ингибиторами PD-L1 или PD-1 у данной когорты больных [24].

Среди EGFR-позитивных пациентов, получавших атезолизумаб+бевацизумаб+ХТ, в сравнении с группой бевацизумаб+ХТ, подгрупповой анализ продемонстрировал преимущество от использования квадриплета по достигнутой медиане ВБП, сопоставимой с таковой у группы больных без мутаций (10,3 мес. против 6,1 мес.; ОР=0,41; 95% ДИ 0,23—0,75), и ОВ (29,4 мес. против 18,1 мес.; ОР=0,60; 95% ДИ 0,31—1,14) [25].

Среди пациентов с исходным наличием метастазов в печени медиана ОВ в группе, получивших атезолизумаб+бевацизумаб+ХТ, составила 13,3 мес. (11,5—НД) по сравнению с 9,4 мес. (7,9—11,7) в группе бевацизумаб+ХТ; HR 0,52 [0,33—0,82] [25].

Однако при подгрупповом анализе среди пациентов, ранее получавших тирозинкиназные ингибиторы, применение квадриплета привело к статистически незначительной тенденции к улучшению ОВ по сравнению с пациентами группы бевацизумаб+ХТ; (ОР=0,74; 95% ДИ 0,38—1,46) [26].

Корейские коллеги изучали эффективность квадриплета в исследовании ATTLAS, включив 228 пациентов с распространенным НМРЛ с активирующей мутацией EGFR (n=215) или транслокацией ALK (n=13), ранее получавших таргетное лечение. Авторы продемонстрировали улучшение медианы ВБП в группах квадриплета в сравнении с ХТ, которая составила 8,48 и 5,62 мес. соответственно (ОР=0,62 95% ДИ 0,45—0,86; p=0,004), хотя ОВ между группами статистически достоверно не различалась (20,63 и 20,27 мес; p=0,975). При подгрупповом анализе ATTLAS было выявлено, что квадриплет демонстрировал эффективность только среди пациентов, ранее получавших тирозинкиназные ингибитры 1—2-го поколения, но не после осимертиниба (3-е поколение). Кроме того, были выявлены предикторы более высокой эффективности квадриплета, а именно приобретенная мутация T790M и статус PD-L1 >1% [27].

В нашей работе медиана ВБП среди пациентов с наличием активирующих мутаций EGFR составила 8 мес., что подтверждает эффективность квадриплета в реальной клинической практике у ранее леченных тирозинкиназными ингибиторами пациентов. Достигнутые в нашей работе высокие показатели объективного ответа (63,6%) при применении квадриплета полностью повторяют результаты исследования IMpower150.

Представленные выше комбинации демонстрируют клинически значимые результаты, основанные на синергическом эффекте противоопухолевых агентов.

К сожалению, в настоящее время у клиницистов отсутствуют данные прямых сравнений в рандомизированных исследованиях эффективности описанных выше комбинаций. Поэтому при выборе лечебного режима врач должен руководствоваться не только потенциальной пользой, но и опираться на данные по ожидаемой токсичности и качеству жизни пациента.

Заключение

Применение квадриплета в реальной клинической практике соответствует данным клинических исследований.

Комбинированная терапия препаратами атезолизумаб+карбоплатин+паклитаксел+бевацизумаб в 1-й линии лечения мНМРЛ позволяет достичь высоких показателей объективного ответа и контроля над заболеванием — 63,6 и 90,9% соответственно.

Медиана ВБП и ОВ для 1-й линии не достигнута при медиане наблюдения 11,7 мес.

Медиана ВБП и ОВ для 2-й линии составила 8 и 12,9 мес. соответственно.

Таким образом, схема атезолизумаб+паклитаксел+карбоплатин+бевацизумаб представляет собой потенциальный режим 1-й линии лечения распространенного НМРЛ, в том числе с мутациями EGFR после прогрессирования на терапии тирозинкиназными ингибиторами независимо от статуса PD-L1.

Участие авторов:

Авторы: Денисова Е.А., Лядова М.А., Кузьмина Е.С., Антонова Т.Г.

Концепция и дизайн исследования —Денисова Е.А., Лядова М.А.

Сбор и обработка материала — Денисова Е.А., Лядова М.А., Кузьмина Е.С., Антонова Т.Г.

Статистическая обработка — Денисова Е.А.

Написание текста — Денисова Е.А.

Редактирование — Лядова М.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.