К наиболее прогностически неблагоприятным типам рака молочной железы (РМЖ) относятся опухоли, характеризующиеся высокой пролиферативной активностью, ранним метастазированием, низкой чувствительностью к гормональной терапии и неблагоприятным клиническим прогнозом. В их число входят прежде всего тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), люминальный B Her2/neu-позитивный и Her2/neu-позитивный типы [1, 2]. ТНРМЖ встречается в среднем у 10—15% пациенток в европейских и североамериканских популяциях, достигая 27–30% в странах Африки и Южной Азии. Метаанализ более 60 тыс. случаев показал, что у женщин африканского происхождения доля ТНРМЖ может составлять до 45% [1]. Her2/neu-позитивный тип, характеризующийся гиперэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста второго типа, встречается у 10—15% пациенток, но в отдельных когортах его частота может достигать 20—25% [2, 3]. Современные таргетные препараты значительно улучшают прогноз, доводя 5-летнюю безрецидивную выживаемость до 82—95% [4]. Отечественные данные об агрессивных типах РМЖ преимущественно базируются на сведениях региональных центров и онкологических регистров, однако они в целом коррелируют с мировыми тенденциями. Частота ТНРМЖ в России, по данным разных источников, составляет 12—18% [5]. Так, в исследовании НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (n=499) доля ТНРМЖ от всех типов РМЖ составила 18,5%, а 5-летняя общая выживаемость — 73,6% [5]. Her2/neu-позитивный тип в отечественных публикациях регистрируются с частотой 15—20% [6]. Вариабельность данных объясняется различиями в стандартах иммуногистохимической диагностики и доступности подтверждающего тестирования FISH-методом [6]. Эволюция представлений о типах РМЖ началась с морфологических видов, а затем получила развитие благодаря молекулярным и иммуногистохимическим методам.

Ключевым аспектом в истории классификации РМЖ стала работа C.M. Perou и соавт. [7], в которой с помощью анализа экспрессии 5000 генов с использованием микрочипов было впервые выделено 4 молекулярных подтипа: Luminal-like, Her2-enriched, Basal-like и Normal-like (люминальный, Her2-сверхэкспрессирующий, базальноподобный, нормальноподобный). Эти данные легли в основу дальнейших исследований, направленных на клиническое применение молекулярных профилей. С 2009 г. стала применяться более стандартизованная панель из 50 генов PAM50 (Prediction Analysis of Microarray 50), позволившая надежно классифицировать опухоли на 5 типов: Luminal A, Luminal B, Her2-enriched, Basal-like и Normal-like (люминальный A, люминальный B, Her2-сверхэкспрессирующий, базальноподобный, нормальноподобный) [8]. PAM50-классификация стала основой персонализированного подхода, позволив более точно прогнозировать течение заболевания и выбирать тактику лечения. В связи с высокой стоимостью и технической сложностью геномного профилирования в клиническую практику была широко внедрена иммуногистохимическая классификация, которая условно отражает молекулярные типы: люминальный А, люминальный B Her2/neu-негативный, люминальный B Her2/neu-позитивный, Her2-позитивный типы и тройной негативный тип [9, 10]. Несмотря на то что ТНРМЖ традиционно рассматривался как единая группа, уже в 2011 г. B.D. Lehmann и соавт. [12] показали, что этот подтип включает несколько биологически различных категорий. На основе транскрипторного анализа были выделены 6 подтипов ТНРМЖ, каждый из которых обладает уникальными биологическими характеристиками и потенциальными терапевтическими мишенями: Basal-like 1 (BL1), Basal-like 2 (BL2), Immunomodulatory (IM), Mesenchymal (M), Mesenchymal stem-like (MSL), Luminal androgen receptor (LAR) (базальноподобный подтип 1 (BL1), базальноподобный подтип 2 (BL2), иммуномодуляторный подтип (IM), мезенхимальный подтип (M), мезенхимально-стволовой подтип (MSL), люминальный андрогенрецепторный подтип (LAR)) [11]. Позднее, в 2016 г., классификация тройного негативного рака молочной железы была пересмотрена. На основании повторного анализа данных исследователи сократили количество молекулярных подтипов с 6 до 4: BL1, BL2, M и LAR. Подтипы IM и MSL были исключены, так как их генные профили, как было установлено, в значительной степени отражали присутствие в опухоли не опухолевых, а иммунных и мезенхимальных клеток из микроокружения [12].

Материал и методы

Поиск публикаций осуществлялся в международных библиографических базах PubMed, Scopus и Web of Science, а также в отечественных научных ресурсах eLIBRARY и РИНЦ. В качестве поисковых терминов использовались комбинации ключевых слов: breast cancer, triple-negative breast cancer, Her2-positive, luminal B, neoadjuvant chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy, pathological complete response, а также их русскоязычные аналоги. В результате первичного поиска было выявлено около 250 источников, из которых 190 в международных базах и 60 в отечественных. После исключения дублирующихся и не соответствующих тематике публикаций для анализа было отобрано 35 статей. Приоритет отдавался публикациям последних 10 лет, а также исследованиям с высоким уровнем доказательности (это метаанализы, рандомизированные клинические исследования, крупные когортные работы). Отобранные источники легли в основу написания данной обзорной статьи.

Her2/neu-позитивный тип характеризуется высокой пролиферацией, экспрессией Her2-ассоциированных сигнальных путей и частыми мутациями в генах PIK3CA и TP53 [13]. Несмотря на высокую чувствительность к анти-Her2-терапии, развитие первичной или приобретенной резистентности остается существенной проблемой, затрудняющей достижение оптимальных клинических результатов. ТНРМЖ характеризуются высокой частотой мутаций в гене TP53, нарушениями механизмов репарации ДНК, особенно на фоне мутаций BRCA1, BRCA2, а также повышенной митотической активностью и выраженной иммуноинфильтрацией. Эти биологические особенности создают предпосылки для эффективного применения ингибиторов PARP и иммунотерапии, направленной на блокирование контрольных точек иммунного ответа PD-1/PD-L1 [14, 15].

Наследственные мутации в генах, отвечающих за репарацию ДНК и подавление опухолевого роста, часто обусловливают агрессивный фенотип РМЖ. В таком случае опухолевые клетки теряют способность к гомологичной рекомбинации, что приводит к повышенной геномной нестабильности. Пациенты с BRCA1, BRCA2-ассоциированным РМЖ имеют более неблагоприятный прогноз [16]. Аналогично PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) — ключевой участник гомологичной рекомбинации. Носительство патогенных вариантов гена PALB2 ассоциируется с развитием агрессивных фенотипов РМЖ, преимущественно тройного негативного подтипа, и сопровождается повышенным риском летального исхода, независимо от стадии заболевания [17]. К числу ключевых опухолевых супрессоров, часто вовлеченных в патогенез РМЖ, относятся гены TP53 и PTEN. Мутации в TP53 выявляются приблизительно у 30% пациенток и ассоциируются с агрессивным клиническим течением заболевания, устойчивостью к терапии и неблагоприятным прогнозом [18]. Ген PTEN, играющий центральную роль в подавлении сигнального каскада PI3K/AKT, в норме способствует поддержанию клеточного гомеостаза. Его экспрессия коррелирует с благоприятными клинико-морфологическими характеристиками опухоли — меньшими размерами, низкой степенью злокачественности и гормональной позитивностью по рецепторам эстрогенов и прогестерона [19]. Неоадъювантное лекарственное лечение агрессивных форм РМЖ направлено на достижение полного патоморфологического ответа (RCB-0), который служит надежным суррогатным маркером улучшенной безрецидивной и общей выживаемости [20, 21]. У пациенток с ТНРМЖ стандартными считаются режимы, включающие антрациклины (доксорубицин, эпирубицин) и таксаны (паклитаксел, доцетаксел). Добавление производных платины, чаще всего карбоплатина, демонстрирует значительное увеличение частоты RCB-0, особенно у пациенток с мутациями BRCA1, BRCA2 [22]. Так, в исследовании GeparSixto включение карбоплатина в схему паклитакселом и неоадъювантной терапией увеличило RCB-0 с 36,9% до 53,2% [35]. В последние годы активно изучают роль иммунотерапии: добавление пембролизумаба, ингибитора PD-1, к стандартной химиотерапии в исследовании KEYNOTE-522 увеличило частоту RCB-0 до 64,8% по сравнению с 51,2% в контрольной группе [24]. В отношении Her2/neu-позитивного РМЖ стандартом считается неоадъювантное лекарственное лечение в сочетании с двойной анти-Her2-блокадой трастузумабом и пертузумабом. Такая стратегия обеспечивает высокий уровень RCB-0, превышающий 60%, как показано в исследованиях NeoSphere и TRYPHAENA [25, 26]. Кроме того, схемы, исключающие антрациклины, например DCHP (доцетаксел, карбоплатин, трастузумаб, пертузумаб), показывают сопоставимую эффективность при меньшей кардиотоксичности, что особенно важно для пациенток с факторами риска [23]. Результаты неоадъювантного лечения позволяют индивидуализировать последующую терапию: у пациенток с достижением RCB-0 возможно сокращение объема лечения, тогда как при наличии остаточной опухоли рекомендовано назначение трастузумаб-эмтанзина (T-DM1) [23]. Клиническая оценка ответа на неоадъювантное лекарственное лечение при РМЖ осуществляется преимущественно на основе критериев RECIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), являющихся актуальными в настоящее время, они позволяют стандартизировать интерпретацию изменений в опухоли [27]. Для визуального мониторинга динамики ответа применяют различные методы визуализации, среди которых наиболее частыми являются маммография, ультразвуковое исследование, а также магнитно-резонансная томография [28].

Патоморфологическая оценка ответа на неоадъювантное лекарственное лечение является важнейшим показателем ее эффективности и прогноза для пациенток с диагнозом РМЖ. Традиционно оценку патоморфологического ответа осуществляли по классификациям Лавниковой (1972) и Miller-Payne (1999), учитывающим степень фиброзирования опухоли и элиминации опухолевых клеток. Современным, более точным методом является система Residual Cancer Burden (RCB), которая количественно характеризует остаточную опухолевую нагрузку: RCB-0 соответствует отсутствию остаточного объема, RCB-I — минимальному остаточному объему, RCB-II — умеренному, а RCB-III — значительному объему опухолевых клеток [29, 30]. В крупном метаанализе, включающем более 27 000 пациенток, было показано, что у женщин с RCB-0 риск прогрессирования заболевания снижался почти в 3 раза по сравнению с пациентками без полного ответа [20]. В то же время наличие остаточной опухоли после НАПХТ ассоциируется с более высоким риском рецидива и ухудшением прогноза, в частности при Her2/neu-позитивном типе. Поэтому для данной категории адъювантная терапия была модифицирована в виде применения трастузумаб-эмтанзина. В исследовании KATHERINE у пациенток с Her2/neu-позитивным РМЖ, получавших после НАПХТ адъювантный трастузумаб-эмтанзин (T-DM1) при наличии остаточной опухоли, 3-летняя безрецидивная выживаемость была значительно выше (88,3%) по сравнению со стандартной терапией (77%) [23]. Таким образом, патоморфологический ответ после неоадъювантного лечения является одним из самых значимых прогностических факторов. Чем меньше остаточной опухолевой ткани (ниже категория RCB), тем выше вероятность благоприятного клинического прогноза у пациентки. В клинической практике отсутствие RCB-0 служит основанием для назначения дополнительных адъювантных методов лечения, таких как T-DM1 при Her2/neu-позитивном РМЖ или капецитабин у пациенток с тройным негативным типом [23, 31].

При рассмотрении подхода к хирургическому лечению агрессивных форм РМЖ ранее традиционно хирургическая тактика была основана на подходе, предполагающем максимальный объем хирургического вмешательства для радикального удаления опухоли. Из-за неблагоприятного прогноза и высокой частоты рецидивов пациенткам с этими типами преимущественно выполняли мастэктомию. Однако с развитием неоадъювантной химио- и таргетной терапии, а также вследствие внедрения методов точной (прецизионной) оценки терапевтического ответа хирургический подход стал смещаться в сторону деэскалации [20, 32].

Her2/neu-позитивный РМЖ при двойной Her2-блокаде и ТНРМЖ при включении платиносодержащих режимов достигают полного патоморфологического ответа (RCB-0) в 50—70% случаев, что создает условия для безопасного выполнения органосохраняющих операций [23, 25]. Результаты крупных рандомизированных исследований (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18, NSABP B-27, CALGB 40603) показали, что при достижении RCB-0 выживаемость и локальный контроль не зависят от объема хирургического вмешательства [33, 34]. В современных рекомендациях NCCN и ESMO указана возможность органосохраняющего лечения при агрессивных биологических типах, если достигнут клинико-рентгенологический ответ и возможно выполнение R0-резекции.

Заключение

Прогностически неблагоприятные типы рака молочной железы — тройной негативный, Her2/neu-позитивный и люминальный B, Her2/neu-позитивный — характеризуются высокой агрессивностью и неблагоприятным прогнозом. Неоадъювантные режимы с включением платиносодержащих препаратов, таргетной и иммунотерапии позволяют достичь высокого уровня полного патоморфологического ответа, особенно при наличии мутаций BRCA1/2 или Her2/neu-экспрессии. Это открывает возможности для деэскалации хирургического вмешательства, в том числе для органосохраняющего лечения. Персонализированный подход, основанный на молекулярных подтипах, генетическом профиле и клиническом ответе, должен стать основой стратегии лечения агрессивных форм рака молочной железы. Ключевые перспективы связаны с расширением возможностей таргетной и иммунотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.