Эффективность комбинированной химиоиммунотерапии и поиск персонифицированного подхода к лечению распространенного немелкоклеточного рака легкого

Рак легкого — одно из самых распространенных злокачественных новообразований (ЗНО) в мире. По данным международного проекта GLOBACAN, в 2022 г. в мире раком легкого заболели 2 480 675 человек (что составило 12,4% от заболевших ЗНО), а умерли 1 817 469 (18,7%) человек. В структуре как заболеваемости, так и смертности населения обоих полов в мире он занимает 1-е место [1]. В структуре онкологической заболеваемости в России рак легкого стоит на 3-м месте (11,1%), а по смертности — на 1-м (16,6%) [1]. Показатели заболеваемости и смертности на 100 000 населения от ЗНО легких в Челябинской области за 2023 г. составили 50,68 и 37,25 соответственно, что значительно выше среднероссийских (40,26 и 31,41 соответственно) [2].

Рак легкого относится к новообразованиям с высоким уровнем летальности. По данным популяционного ракового регистра, за последние 3 года отмечается стойкое снижение одногодичной летальности от рака легкого. Во многом это произошло благодаря значительному прогрессу в лекарственной терапии за этот период (рис.1).

Рис. 1. Динамика (в %) одногодичной летальности от ЗНО легкого в Челябинской области и в РФ 2012—2023 гг.

Появление иммунотерапии позволило изменить результаты лечения многих онкологических заболеваний, в том числе рака легкого. Комбинированная химиоиммунотерапия при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) рекомендуется в качестве первой линии лечения с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 [3], что дает быстрый и длительный ответ, благодаря иммунному компоненту. Уникальность 4-компонентной комбинации препаратов атезолизумаб+бевацизумаб+карбоплатин+паклитаксел (АБКП) обеспечивается сочетанием различных противоопухолевых эффектов входящих в нее компонентов. Бевацизумаб — моноклональное антитело, которое специфически воздействует на фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A), ингибирует ангиогенез и тем самым препятствует росту опухоли и ее выживанию [4]. В дополнение к известным ангиогенным эффектам бевацизумаба было продемонстрировано, что ингибирование VEGF оказывает множественное иммуномодулирующее действие при ряде солидных видов рака [4, 6—10]. Атезолизумаб — антитело к PD-L1, которое восстанавливает опухолеспецифический иммунитет, предотвращая связывание PD-L1 экспрессируемого на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках, с PD-1- и B7.1-рецепторами, экспрессируемыми на Т-клетках [5]. Таким образом, эффективность атезолизумаба синергически повышается за счет бевацизумаба, который устраняет иммуносупрессию, опосредованную VEGF-A, способствуя созреванию антигенпрезентирующих клеток, таких как дендритные, а также подавляя иммуноингибирующие свойства стволовых клеток миелоидного происхождения [7, 8, 11—21]. Ниже приведены результаты регистрационного исследования IMpower 150, которое позволило включить в клиническую практику эту опцию терапии распространенного рака легкого.

IMpower 150 — многоцентровое, открытое, рандомизированное, контролируемое исследование III фазы, в котором оценивалась эффективность и безопасность атезолизумаба в комбинации с химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел) с бевацизумабом или без него у пациентов с IV стадией неплоскоклеточного НМРЛ, которые ранее не получали химиотерапию. В 240 центрах из 26 стран мира было включено 1202 пациента [22].

По критериям включения разрешалось набирать пациентов с имеющимися метастазами в головном мозге в стабильном состоянии после проведения локальной терапии. Также допустимо было включать пациентов с подтвержденными мутациями EGFR или транслокацией ALK после прогрессирования на первой линии терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) [22].

Комбинированная первичная конечная точка включала выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя с использованием RECIST v1.1 (критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию, версия 1.1) и общую выживаемость (ОВ). Показатель ОВ в составе комбинированной конечной точки в исследовании IMpower150 оценивался у всех рандомизированных участников исследования без мутации ALK или EGFR (популяция ITT, дикий тип, ITT-WT). Ключевые дополнительные конечные точки включали ВБП и ОВ по оценке исследователя, безопасность в популяции ITT и в подгруппах с мутациями EGFR и ALK [22].

Результаты исследования продемонстрировали, что мВБП была увеличена с 6,8 мес в группе химиотерапии и бевацизумаба до 8,4 мес в группе АБКП, что соответствует снижению относительного риска (ОР) прогрессирования на 43%. Одногодичная ВБП составила 20 и 38% соответственно [22].

Добавление атезолизумаба стало причиной улучшения результатов лечения во всех группах независимо от уровня PD-L1. Снижение ОР прогрессирования или смерти составило около 30% у пациентов с отсутствием экспрессии, около 50% в группе с положительной экспрессией и около 60% в группе с высокой экспрессией независимо от клона антитела, которым проводилось тестирование [22].

В группе комбинированной терапии добавление атезолизумаба также улучшило и ОВ независимо от уровня PD-L1. Снижение ОР смерти составило около 10—20% у пациентов с отсутствием экспрессии, около 30% в группе с положительной экспрессией и около 30—40% в группе с высокой экспрессией независимо от клона антитела, которым проводилось тестирование [22]. В общей группе пациентов, включая лиц с наличием мутаций, добавление атезолизумаба привело к увеличению мОВ с 15 до 19,8 мес, что соответствует снижению ОР смерти на 20% (HR=0,80) [22].

В случае большого объема опухолевого поражения (2 очага и более либо сумма наибольших диаметров опухолевых очагов 108 мм и более) и/или при наличии симптомов, связанных с распространенностью опухолевого процесса, частота объективного ответа сохраняется практически на столь же высоком уровне — около 60%, а время до достижения ответа в среднем составляет 1,5 мес [22].

В подгрупповом анализе пациентов с метастазами в печени было продемонстрировано, что комбинация АБКП увеличила частоту объективного ответа (ЧОО) с 40 до 60% [23].

Нежелательные явления (НЯ) 3—5-й степени отмечались у 70% пациентов, а частота отмены терапии по причине НЯ наблюдалась у 35% получавших комбинацию АБКП. Схожие данные по безопасности наблюдались в группе трехкомпонентной химиоиммунотерапии [22].

Наиболее выдающиеся показатели эффективности наблюдались в группе пациентов с сенсибилизирующими мутациями EGFR (делеции в 19-м экзоне и мутация L858R): более 40% пациентов продолжают жить более 3 лет. При этом подавляющее большинство пациентов (около 60%) получили предшествующую терапию ИТК. В группе больных с наличием активирующих мутаций добавление атезолизумаба привело к достоверному улучшению медианы времени до прогрессирования с 6,1 до 9,7 мес, что соответствует снижению ОР прогрессирования на 41% (HR=0,59) [23].

Таким образом, комбинация АБКП была зарегистрирована в качестве терапии первой линии у пациентов с аденокарциномой легкого независимо от экспрессии PD-L1, а также в качестве второй и последующих линий при наличии мутаций EGFR и ALK после применения ИТК.

Цель исследования — оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты лечения распространенного рака легкого комбинацией АБКП в условиях реальной клинической практики в Челябинской области, проанализировать динамику изменения одногодичной летальности от рака легкого в Челябинской области в связи с внедрением инновационных схем терапии.

Ретроспективно проанализированы медицинские записи 58 пациентов с IV стадией рака легкого за период с января 2020 по ноябрь 2023 г., получавших лечение в ЛПУ Челябинской области. Все больные лечились по схеме: атезолизумаб (1200 мг ) в 1-й день+бевацизумаб (15 мг/кг) в 1-й день+паклитаксел (175—200 мг/м²) в 1-й день+карбоплатин AUC 5—6 в 1-й день, цикл 21 день, 4 цикла с дальнейшей поддерживающей терапией: атезолизумаб (1200 мг) в 1-й день+бевацизумаб (15 мг/кг) в 1-й день, цикл 21 день до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Данные пациентов: возраст, пол, ECOG, статус курения, гистологический тип опухоли, стадия опухоли, результаты оценки PD-L1, установленная мутация EGFR или транслокации ALK, предшествующая терапия, включая ИТК, извлекались из медицинских записей. Клиническая стадия у всех пациентов классифицировалась по TNM 8. Ответ опухоли на терапию оценивался по критериям RECIST v.1.1. Нежелательные явления были оценены в соответствии с общими терминологическими критериями для обозначения нежелательных явлений (CTCAE v.5.0). Конечная дата сбора данных 01 августа 2024 г. ВБП оценивалась как время между началом терапии АБКП и датой прогрессирования или смерти пациента. ОВ определялась как время между началом терапии АБКП и датой смерти. Поскольку исследование было ретроспективное, не требовалось собирать информированное согласие у пациентов.

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась в программном продукте StatPlus:macPro для Microsoft Excel. В качестве исходных данных использована описательная статистика в виде чисел, процентов и медианы с диапазонами. Медианы ВБП и ОВ рассчитывались по методу Каплана–Мейера. Логранговые тесты использовались при сравнительном подгрупповом анализе. Относительные риски были выражены как ОР с 95% ДИ. Достоверность результатов определяли при уровне значимости p< 0,05.

Характеристики пациентов. Медиана возраста у 58 пациентов составила 62 (диапазон 38—84) года, в том числе 39 (67,2%) мужчин, 19 (32,8%) женщин. Все исходные характеристики пациентов представлены в табл.1.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, включенных в исследование

Среди пациентов с выявленными генетическими аберрациями установленная мутация гена EGFR была определена у 6, а транслокация ALK– у 2 (табл. 2).

Таблица 2. Терапия пациентов с драйверными мутациями

Примечание. Звездочка — длительность терапии указана на 01.08.24, конечная точка не была достигнута.

Эффективность. К моменту прекращения сбора данных (01 августа 2024 г.) медиана длительности терапии составила 11,3 мес. Контроль над заболеванием (частичный ответ или стабилизация) достигнут в 84,2% (48) случаев. Медиана ВБП составила 15,1 мес (95% ДИ: 11,17—20,03) (рис. 2). Медиана ОВ не достигнута. Медиана ВБП у пациентов с метастазами в головном мозге составила 24,8 мес (рис. 3). Контроль над заболеванием достигнут в 100% случаев. У 8 (13,8%) пациентов с выявленными генетическими аберрациями в 100% случаев достигнут контроль над заболеванием. Медиана ВБП для подгруппы некурящих пациентов составила 11,17 мес, для курящих — 20,13 мес, для ранее куривших, в настоящее время не курят — 8,3 мес (рис. 4). Медиана ВБП в подгруппе пациентов с высоким уровнем PD-L1 (TPS≥50%) была 18,5 мес, с промежуточным уровнем PD-L1 (1%≤TPS≤49%) — 8,7 мес, отрицательный PD-L1 (TPS<1%) — 18,4 мес (рис. 5).

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования по всей исследуемой группе.

Здесь и на рис. 3—5: мВБП — медиана выживаемости без прогрессирования.

Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования (мВБП) в зависимости от наличия метастазов в головном мозге.

Рис. 4. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от статуса курения.

Рис. 5. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от уровня экспрессии PD-L1.

Частота достижения объективного ответа в зависимости от массивности опухолевого поражения:

— сумма наибольших диаметров опухолевых очагов 108 мм и более была зафиксирован у 35,8% (n=19) пациентов, у 78,9% (n=15) достигнут контроль над заболеванием, среднее время до достижения ответа 2,1 мес;

— метастатическое поражение: 2 очага и более в паренхиматозных органах у 25,9% (n=24) пациентов, из них у 37,5% (n=9) достигнут контроль над заболеванием, среднее время до достижения ответа — 2,0 мес.

Из всех пациентов анализируемой группы 15,5% (n=9) умерли от прогрессирования заболевания на момент проведения анализа.

Безопасность. Развитие иммуноопосредованных НЯ на терапии АБКП наблюдалось у 8,6% (n=5) пациентов: 2 случая гипотиреоза 2-й степени (компенсированы заместительной терапией), 1 случай пневмонита 1-й степени (компенсирован коротким курсом глюкокортикостероидов), 1 случай полиартрита 3-й степени (потребовалась отмена атезолизумаба), 1 случай кожной токсичности 3-й степени (отмена атезолизумаба). Другие нежелательные явления, наблюдаемые на данной схеме терапии, — развитие нефротоксичности 3-й степени –1 случай, тромбоцитопения 4-й степени — 1 случай, анемия 3-й степени — 1 случай, нейтропения 3-й степени — 1 случай, дыхательная недостаточность 3-й степени — 2 случая.

В исследовании мы продемонстрировали, что терапия АБКП показывает высокую противоопухолевую эффективность в реальных клинических условиях у пациентов с распространенным НМРЛ, у которых ЧОО и ВБП/ОВ были эквивалентны или превосходили те, которые наблюдались в исследовании IMpower150 [22]. Проведенный анализ подгрупп также показал, что пациенты с метастазами в головном мозге могут получить клиническое преимущество от комбинированной терапии, что также подтверждается и другими исследователями [24]. Показатели эффективности, наблюдаемые у бевацизумаба и атезолизумаба, могут быть обусловлены синергическим действием анти-VEGF-антитела и анти-PD-L1-индуцированным противоопухолевым иммунным ответом. Действительно, многие фундаментальные экспериментальные исследования показали разные иммуномодулирующие эффекты антител к VEGF: а) повышение способности к праймингу Т-клеток за счет созревания дендритных клеток; б) усиление проникновения Т-клеток в опухоль за счет нормализации сосудистого русла опухоли; в) подавление миелоидных супрессорных клеток и регуляторных Т-клеток, снижающих иммунную устойчивость опухоли [25]. Ингибиторы контрольных точек обеспечивают долгосрочную выживаемость в зависимости от степени уменьшения объема опухоли, более глубокий ответ опухоли связан с более длительными ВБП и ОВ у пациентов, получающих антитела к PD-1 [26]. Такая же тенденция наблюдалась и при химиотерапии дублетами платины (карбоплатин в комбинации с наб-паклитакселом или со стандартной формой паклитаксела) [27]. В совокупности эти наблюдения подтверждают, что устойчивый противоопухолевый эффект при комбинированной химиотерапии с применением ингибиторов контрольных точек и антител к VEGF-A может обеспечить превосходный результат для пациентов. Проведенный анализ подгрупп по уровням экспрессии PD-L1 не выявил существенной связи между уровнями экспрессии PD-L1 и клиническими исходами. При этом одной из возможных причин может быть то, что проанализировано ограниченное число пациентов (n=40), среди 7 пациентов с высокой экспрессией PD-L1 у 1 были метастазы в костях, у 1 — в головном мозге, у 2 — в печени и у 4 метастазы выявлены в двух органах или более как неблагоприятный прогностический фактор.

В нашем исследовании 7,2% (n=10) пациентов имели метастазы в головном мозге на начало терапии, 3 из них проводилась лучевая терапия и мВБП для этой подгруппы значимо отличалась от подгруппы без метастазов, что позволяет предположить, что комбинация АБКП полезна для пациентов с НМРЛ с метастазами в головном мозге. И действительно, в нескольких публикациях рассматривалась эффективность бевацизумаба у этой подгруппы пациентов с НМРЛ. По данным исследования BRAIN, комбинация химиотерапии и бевацизумаба показала обнадеживающую эффективность и безопасность у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ и бессимптомными метастазами в головном мозге [28]. Хотя в исследовании IMpower 150 не проводился анализ подгрупп пациентов с метастазами в головном мозге, соотношение рисков возникновения новых метастазов в головном мозге составило 0,68 в группе АБКП и 1,55 в группе АКП по сравнению с группой БКП, что свидетельствует о профилактическом эффекте атезолизумаба и бевацизумаба в отношении риска развития метастазов в головном мозге [23]. Таким образом, комбинированное применение бевацизумаба и атезолизумаба может способствовать созданию синергичного противоопухолевого эффекта метастазов в головном мозге.

Примечательно, что комбинация АБКП продемонстрировала приемлемый профиль безопасности при очень низкой частоте иммуноопосредованных НЯ. Был отмечен только 1 случай развития пневмонита, его тяжесть соответствовала 1-й степени. В исследовании IMpower 150 частота возникновения пневмонита индуцированного ингибитором контрольных точек, в группе получавших АБКП составила 2,8% всех степеней тяжести [22], что аналогично результатам нашего исследования. Кроме того, частота возникновения пневмонита, вызванного ингибиторами контрольных точек, была независимо связана с более короткими ВБП и ОВ [29]. Низкая частота иммуноопосредованного пневмонита на терапии АБКП может быть результатом использования бевацизумаба, который может снизить частоту возникновения медикаментозного пневмонита в клинических условиях [30]. Можно предположить, что добавление бевацизумаба к терапии, основанной на ингибиторах контрольный точек, может снизить риск иммуноопосредованного пневмонита у онкологических больных с легкой интерстициальной пневмонией без признаков «пчелиных сот». Недавнее экспериментальное исследование на мышах подтвердило, что анти-VEGF-антитело подавляет обострение воспаления легких, вызванное ингибиторами контрольных точек [30].

К ограничениям нашего исследования относятся небольшая популяция пациентов, ретроспективный характер исследования и короткое время наблюдения. Несмотря на эти ограничения, неоднородность реальной когорты пациентов и результаты, сопоставимые с существующими данными, повышают важность рассмотрения терапии комбинацией АБКП как эффективной стратегии, особенно у пациентов с метастазами в головном мозге, однако необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной популяции пациентов для этой терапии.

Иммунотерапия — высокоэффективный метод лечения многих солидных опухолей, в том числе и рака легкого. Использование комбинации иммунотерапии с химиотерапией прочно входит в ежедневную клиническую практику и показывает ранее невозможные положительные результаты ОВ и ВБП. В настоящем исследовании превосходная противоопухолевая эффективность терапии АБКП с длительными показателями ВБП/ОВ была подтверждена в реальной клинической практике. Благодаря широкой доступности иммуноонкологических препаратов в терапии данных пациентов в течение последних 3 лет отмечается стойкое снижение одногодичной летальности от рака легкого в Челябинской области.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования —Исаева Г.К.

Сбор и обработка материала — Исаева Г.К., Андриевских М.И., Берсенёва О.В., Шубина К.А., Таскина Д.К., Ерыгина А.А., Мальцева В.А., Бахарева Я.В., Меньщиков Д.В.

Статистическая обработка —Исаева Г.К.

Написание текста — Исаева Г.К.

Редактирование — Исаева Г.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.