Еще в 1980 г. было показано, что в 90% случаев рецидивы глиом высокой степени злокачественности обнаруживаются на расстоянии до 2 см от первичного очага [1]. Многочисленные исследования подтвердили эти данные, продолженный рост при глиобластоме (GBM) чаще возникает на границе 2—3 см от области первичного поражения [2, 3]. После химиолучевой терапии с темозоломидом (TMZ) при медиане выживаемости без прогрессирования 7 мес из 55 случаев рецидивных GBM в 44 (80%) диагностирован местный рост, в 11 (20%) он имел дистантный характер [4]. В исследовании J.L. Chan и соавт. [5] большинство из 23 рецидивов определены в пределах 95% изодозы (n=18; 78%) и 80—95% изодозы (n=3; 13%).

Мультифокальные рецидивы с локализацией в других областях возникают только в 5% случаев [6]. Около 10% рецидивов GBM протекает в виде внутрижелудочкового поражения или распространяется по любой анатомически определяемой подкорковой зоне белого вещества [7].

В исследовании, включившем 97 пациентов с GBM, леченных в период с 2007 по 2014 г. по протоколу EORTC, местные и дистантные рецидивы диагностированы у 77 (79,3%) и 10 (10,3%) пациентов соответственно, у остальных они имели сочетанный характер (10,3%). Медиана выживаемости без прогрессирования составила только 8 мес. Не отмечено корреляций для статуса MGMT и прогрессирования заболевания [8].

В 2020 г. H. Jiang и соавт. [9] проанализировали характер прогрессирования при GBM у 247 пациентов. Локальный рецидив отмечен у 186 (75,3%) больных, у остальных рост распространялся за пределы радиологической мишени (дистантное, лептоменингеальное прогрессирование).

Опубликован ряд обзоров, в которых излагается перспективность использования гипофракционных курсов при глиомах высокой степени злокачественности [10]. Дальнейшие исследования в радиологическом плане основаны на определении оптимального режима фракционирования [11].

В крупном исследовании EORTC обозначена роль лучевой терапии на фоне ежедневного приема TMZ в суточной дозе 75 мг/м² и с последующей 150—200 мг/м² до 6 курсов. Использовался фракционный вариант облучения с дозой 2 Гр, подведенной за 30 фракций. У 286 пациентов была использована только лучевая терапия (RT), у 287 — TMZ+RT с последующим приемом TMZ. В группе TMZ+RT выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 11,2% через 2 года, 6% через 3 года, 5,6% через 4 года и 4,1% через 5 лет. В группе лучевой терапии показатели были ниже: 3,8, 3, 1,3 и 1,3% соответственно (p<0,0001). При этом показатели безрецидивной выживаемости были выше у больных с метилированным MGMT (p<0,00001) [12].

В 2015 г. M. Azoulay и соавт. [13] сравнили различные режимы фракционирования при GBM: 147 пациентов в группе 60 Гр за 30 фракций и 86 пациентов в группе 60 Гр за 20 фракций. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,23 и 9,1 мес соответственно.

В 2017 г. опубликованы данные исследования 2-й фазы с применением неоадъювантного TMZ и гипофракционной лучевой терапии у пациентов с GBM. Больным через 2—3 нед после операции назначался TMZ в суточной дозе 75 мг/м² в течение 2 нед до лучевой терапии (60 Гр за 20 фракций) с последующим одновременным и адъювантным приемом TMZ. В исследование включено 50 пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 13,7 мес (95% ДИ, 8,0—33,3 мес), у больных с метилированным MGMT — 19,6 мес, неметилированным MGMT — 8,5 мес (p=0,01) [14].

Стратегия попарного моделирования в отличие от рандомизации (случайно отобранные группы) предполагает, что известен параметр, который может оказать значимое влияние на результат эксперимента. В нашем исследовании таким предиктором стал вариант фракционирования. Первичной конечной точкой исследования стала общая выживаемость, вторичными конечными точками — выживаемость без прогрессирования, осложнения и качество жизни. В данной работе мы продолжаем анализ показателей безрецидивной выживаемости исследования двух режимов фракционирования при глиобластоме. К первичному прогрессированию относили впервые зафиксированный рост после проведения лучевой терапии, которое встречается в пределах радиационной мишени (GTV-CTV) или вне ее (дистантное прогрессирование).

Материал и методы

В отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена проведено исследование двух режимов фракционирования при первичной глиобластоме. У пациентов в возрасте моложе 50 лет поочередно использовалось фракционирование с предписанной дозой 2 и 3 Гр: первому пациенту назначался режим с дозой 3 Гр, следующему — с дозой 2 Гр (исследование с привлечением стратегии попарного отбора). Тот же подход использован и для старшей возрастной группы (50 лет и более). Всего 141 пациент имел морфологически подтвержденную глиобластому (grade 4).

Предписанную дозу 2 Гр использовали у 71 пациента (23 моложе 50 лет и 48 старше 50 лет), дозу 3 Гр — у 70 (23 моложе 50 лет и 47 старше 50 лет).

Не выявлено различий в группах с двумя вариантами фракционирования по возрасту (p=0,58) и первичному функциональному статусу (p=0,88). Группы были практически однородны по степени резекции после микрохирургического вмешательства (p=0,15), применению TMZ на фоне лучевой терапии (p=0,45), адъювантному TMZ (p=0,026), терапии 2-й линии с бевацизумабом (p=0,24), IDH1- (исследован у 96,5%; p=0,86) и MGMT-статусу (исследован у 95,7%; p=0,65).

До лучевой терапии 54 (38,3%) пациентам проведено от 1 до 6 курсов приема TMZ с целью улучшения функционального состояния. На фоне лучевой терапии препарат использован у 91(64,5%) больного.

В программу лекарственного лечения 1-й линии TMZ включен у 130 (92,3%) пациентов, у 8 (5,6%) в связи с продолженным ростом на фоне его приема, ранее в качестве терапии использовали бевацизумаб, 3 (2,1%) больных умерли в процессе лучевой терапии. После окончания лучевой терапии в дозе 200 мг/м² проведено от 0 до 13 курсов химиотерапии с TMZ, полностью запланированную программу (10—12 курсов) удалось осуществить 31 (22%) пациенту.

В качестве терапии 2-й линии после констатации прогрессирования использовался бевацизумаб (авастин) у 103 (73%) из 141 пациента без или в сочетании с иринотеканом/ломустином, у 38 (27%) терапия 2-й линии с бевацизумабом не осуществлена по различным причинам (в том числе и из-за отсутствия рецидива).

Лучевой этап осуществлялся только на линейных ускорителях. В исследование включались пациенты с уровнем индекса Карновского до начала лучевой терапии не менее 70%.

Средняя доза была максимально приближена к предписанной.

D90 (1,8 Гр для режима 2 Гр и 2,7 Гр для режима 3 Гр) покрывала более 95% CTV (95% ДИ: 99,5—99,9).

Суммарная очаговая доза. В группе с предписанной дозой 2 Гр (n=71) у 50 (70,4%) пациентов подведено 30 фракций с СОД 60 Гр, у 13 (18,3%) — на 1—2 фракции больше в связи с вынужденными перерывами, у остальных 11,2% больных курс лучевой терапии не завершен по разным причинам (смерть, нагноение лоскута).

В группе с предписанной дозой 3 Гр (n=70) у 42 (60%) пациентов подведено 18 фракций с СОД 54 Гр, у 26 (37,1%) — 19 фракций с СОД 57 Гр, у 2,8% больных курс лучевой терапии не завершен из-за летального исхода. Вне зависимости от уровня суммарной дозы в исследовании рассматривались только две группы с предписанными дозами 2 и 3 Гр.

Для анализа результатов лечения использовались регрессионная модель выживаемости Кокса и метод Каплана—Мейера, корреляционный анализ. Изучение результатов выполнялось с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics (версия 26). Различия между кривыми Каплана—Мейера определялись с использованием лог-рангового критерия (одномерный анализ), прогностические факторы считались значимыми при p<0,05. Многофакторный анализ проводился с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса), в него были включены предикторы, которые оказались значимыми при монофакторном анализе (p<0,05), и прочие параметрические и непараметрические переменные. В модели пропорциональных рисков Exp(B) отражает изменение отношения шансов (odds ratio, OR) при изменении предиктора на единицу измерения, значимость определяется при уровне p<0,05.

Результаты

В целом первичное дистантное прогрессирование отмечено у 18 (12,8%) пациентов, рост в области радиационной мишени — у 106 (75,2%). Не удалось выделить предикторы, достоверно коррелирующие с первичным дистантным прогрессированием. Однако появление опухолевых очагов вне зоны радиологической мишени в последующем реже встречалось в группе лучевой терапии на фоне TMZ (r= –0,173; p=0,041) и чаще — у более долгоживущих пациентов при терапии 2-й линии бевацизумабом (r=0,237; p=0,005). Статус IDH1 (p=0,939) и MGMT (p=0,569) не является фактором дистантного прогрессирования при GBM.

При исследовании установлено, что различий в общей выживаемости в зависимости от характера первичного прогрессирования не выявлено. Кривые дожития по Каплану—Мейеру представлены на рис. 1.

Рис. 1. Общая выживаемость в зависимости от характера первичного прогрессирования.

Медиана общей выживаемости при дистантном и локальном первичном прогрессировании составила 18,6 и 21,2 мес соответственно (p=0,978).

Первичное прогрессирование при различных вариантах фракционирования

Медиана по критерию первичного прогрессирования в группе с режимом лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр составила 8,4 мес (95% ДИ: 4,3—12,4), рецидив зарегистрирован у 59 (84,3%) из 70 пациентов, при лучевой терапии с разовой дозой 2 Гр — 4,5 мес у 65 (91,5%) из 71 (p=0,117). Кривые дожития по Каплану—Мейеру представлены на рис. 2.

Рис. 2. Первичное прогрессирование в зависимости от режима фракционирования.

У пациентов моложе 50 лет медиана первичного прогрессирования в группах с дозами 2 и 3 Гр была 3,8 и 11,5 мес (p=0,53), в старшей возрастной группе — 4,8 и 8,4 мес соответственно (p=0,134).

Первичное прогрессирование в зависимости от применения темозоломида на фоне лучевой терапии

Медиана первичного прогрессирования в группе с TMZ составила 7,3 мес (95% ДИ: 3,6—11,1), рецидив зарегистрирован у 78 (85,7%) из 91 пациента, при только лучевой терапии — 4,5 мес (p=0,035). Рецидив в группе лучевой терапии отмечен в 92% (46 из 50 пациентов). Кривые дожития по Каплану—Мейеру представлены на рис. 3.

Рис. 3. Первичное прогрессирование в зависимости от приема TMZ на фоне лучевой терапии.

Любопытно, что использование TMZ на фоне лучевой терапии достоверно не влияет на локальный контроль в области радиационной мишени (p=0,121). Приведенные данные о достоверном преимуществе лечебной программы TMZ+RT по критерию первичного прогрессирования и его отсутствие при локальном контроле, возможно, свидетельствуют об умеренном противоопухолевом эффекте низких дох TMZ в течение длительного курса лучевой терапии.

Первичное прогрессирование в зависимости от метилирования промотера MGMT

Медиана первичного прогрессирования в группе с режимом лучевой терапии и предписанной дозой 3 Гр при отсутствии и наличии метилирования промотерной области гена MGMT составила 7,6 и 11,1 мес (32/36 и 25/32 рецидивов соответственно; p=0,038); в группе с режимом лучевой терапии и предписанной дозой 2 Гр — 3,8 и 6 мес соответственно (35/39 и 27/28; p=0,649). Статистические различия отмечены только для режима фракционирования с предписанной дозой 3 Гр. Кривые дожития по Каплану—Мейеру представлены на рис. 4.

Рис. 4. Первичный контроль в зависимости от статуса MGMT при режиме фракционирования 3 Гр (а) и 2 Гр (б).

В целом при наличии метилирования промотерной области гена MGMT наблюдается лишь тенденция к улучшению результатов по критерию первичного прогрессирования (p=0,083).

Предикторы первичного и локального прогрессирования по данным многофакторного анализа

Набор предикторов, влияющих на развитие первичного и локального прогрессирования практически одинаков, поскольку у 85,4% пациентов первичное прогрессирование встречается в пределах радиационной мишени. Однако для первичного прогрессирования большую значимость имеет статус IDH1, а для локального — режим фракционирования. Сводные данные представлены в табл. 1.

Таблица 1. Сравнение значимости предикторов первичного и локального прогрессирования

Медиана первичного прогрессирования составила 5,42 мес (95% ДИ: 4,2—7,3) со средним значением 10,2 мес, медиана локального роста несколько выше — 6,27 мес (95% ДИ: 4,6—7,9) со средним значением 11,6 мес.

В нашей предыдущей работе показана высокая значимость индекса гомогенности как предиктора локального контроля [15]. Без учета радиотерапевтических факторов (гомогенность, фракционирование) модель первичного прогрессирования выглядит следующим образом. Сводные данные представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сравнение значимости предикторов первичного и локального прогрессирования без учета индекса гомогенности

Основными предикторами первичного роста являются агрессивное течение GBM (рост после операции), отсутствие мутации в гене IDH1 и лучевая терапия без применения TMZ.

Сроки возникновения первого рецидива в месяцах (OR=0,888; p<0,0001) и локального прогрессирования остаются значимыми факторами (OR=0,912; p<0,0001), влияющими на показатели общей выживаемости, по данным монофакторного анализа. Однако при многомерном анализе значимость первичного прогрессирования значительно выше (OR=0,914; p=0,001) по сравнению с локальным контролем (OR=0,971; p=0,099).

Обсуждение

Из 50 пациентов с GBM медиана выживаемости при локальном росте (58%) составила 8,7 мес, при дистантном прогрессировании (42%) — только 4,3 мес (p=0,04) [16].

Наиболее благоприятная выживаемость отмечена у больных с локальным прогрессированием GBM. Лекарственная терапия снижала риск нелокального роста, а вовлечение субвентрикулярной зоны (SVZ) и метилирование MGMT являлись предикторами дистантного прогрессирования (p<0,05) [9].

Пациенты с мутацией IDH1, получавшие только лучевую терапию, в 66,7% случаев не имели рецидивов в течение 12 мес, с мутацией IDH1, получавшие химиолучевую терапию, — в 82%. При отсутствии мутации IDH1 рецидив не зафиксирован в 35,3 и 57,6% случаев. При наличии метилирования промотерной области гена MGMT в группе химиолучевого лечения через 1, 2 и 3 года не обнаружено прогрессирования в 90, 70 и 40% случаев, против 78,9; 31,6 и 15,8% при отсутствии метилирования MGMT [17].

Мы зафиксировали положительную роль метилирования промотерной области гена MGMT по критерию первичного прогрессирования только для режима фракционирования с предписанной дозой 3 Гр.

Наши результаты показали, что около 12,8% пациентов имеют дистантный характер роста при первом рецидиве GBM. С этим связаны различия в значимости предикторов для первичного и локального прогрессирования и их влияние на общую выживаемость.

Основными предикторами первичного роста являются агрессивное течение GBM (рост после операции), отсутствие мутации в гене IDH1 и лучевая терапия без применения TMZ. Радиотерапевтические параметры (фракционирование, гомогенность), наверное, в большей степени являются предикторами локального роста, и соответственно, их значимость распространяется и на первичное прогрессирование.

Большая значимость первичного прогрессирования перед локальным контролем на последующую выживаемость заставляет задуматься о целесообразности чрезмерной эскалации программ лучевой терапии при GBM.

Диффузный или инфильтративный рост опухоли преобладает при анапластических глиомах (особенно при GBM). По данным аутопсий, в 45% случаев GBM распространялись за пределы одной доли, в 25% — на все полушарие, а в 25% — и на другое полушарие. При продолженном росте опухоли тенденция к инфильтративному росту проявляется более ярко. Чем лучше контроль над локальным продолженным ростом опухоли, тем чаще возникают очаги отдаленного продолженного роста опухоли и ее мультифокальные очаги [18].

Косвенным подтверждением этого является отсутствие улучшения результатов в ряде крупных исследований при эскалации дозы [5], бусте с имплантатом ¹²⁵I и BCNU [19], ускоренном гиперфракционировании [20], дополнительном радиохирургическом пособии на визуализируемые остатки опухоли (15—24 Гр) [21]. Медиана общей выживаемости в данных исследованиях находилась в диапазоне от 11,7 до 14 мес.

Только в двух работах 3-й фазы [23, 24] зафиксированы одинаковые показатели общей выживаемости при гипофракционной и традиционной лучевой терапии [22], на них и построены рекомендации NCCN для лиц старше 70 лет либо с ECOG 2-3 по использованию гипофракционных режимов лучевой терапии при глиобластоме.

Заключение

Более высокая значимость первичного прогрессирования заставляет задуматься о целесообразности чрезмерной эскалации программ лучевой терапии при глиобластоме, поскольку начальный рост нередко возникает вне облученной ранее области. По критерию первичного прогрессирования (безрецидивная выживаемость) режим лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр не уступает стандартной программе с дозой 2 Гр. Хочется подчеркнуть, что конечной точкой данного исследования является общая выживаемость.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — П.В. Даценко, А.С. Чугуев

Сбор и обработка материала — П.В. Даценко, А.С. Чугуев, Т.М. Кобылецкая, А.А. Белиеова, В.А. Герасимова

Статистическая обработка — П.В. Даценко, А.С. Чугуев

Написание текста — П.В. Даценко, А.С. Чугуев

Редактирование — А.Д. Каприн

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.